SEDATIVOS E HIPNÓTICOS-FARMACOLOGIA- RESUMO

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SEDATIVOS E HIPNÓTICOS 
FARMACOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Noradrenalina, Serotonina, glicocorticoide, glutamato em excesso e endocanabinóides, 
gaba e serotonina em falta. A serotonina tem um papel dual e esse é um grande problema 
de fármacos que atuam por mecanismos serotoninérgicos, pois atuam tanto na via inibitória, 
quanto na excitatória, podendo ter um efeito comportamental. aumenta muito ela pode ter o 
efeito contrário. Frente à situações de stress, podemos usar fármacos que conseguem 
balancear à via inibitória, exacerbando efeito Gabaérgico. 
 
 
 
Canal Gaba- Os receptores GABA-A são também receptores ionotrópicos, ou seja, são 
canais iônicos regulados por ligantes. É um pentâmero com duas subunidades Alfa, duas 
beta e uma gama compondo esses canais. Frente a ligação do gaba e abertura do canal, a 
gente tem a entrada de cloreto, pois no equilíbrio iônico a gente tem mais cloreto no meio 
extra-celular do que no intracelular. O cloreto entrando transforma o meio intracelular mais 
negativo, tendo a hiperpolarização, consequentemente uma inibição neuronal maior. O 
canal GABA A tem vários sítios de ligação, como sítios de ligação de benzodiazepínicos, e 
barbitúricos entre a faceta dos monômeros alfa e beta. Além disso existem locais para 
ligação do etanol, o que explica o efeito do álcool sobre a sobre a transmissão gabaérgica e 
também de esteróides inclusive esteróides sexuais, o que explica também a modulação da 
atividade gaba por variações hormonais. 
 
 
BEATRIZ GURGEL- MEDICINA - UFMS CPTL 
SEDATIVOS E HIPNÓTICOS-FARMACOLOGIA 
 
 
Usos terapêuticos 
 -Sedação emergencial; 
 -Adjuvante anestésico (amnésia); 
 -Insônia e transtornos do sono; 
 -Anticonvulsivantes; 
 -Relaxante muscular; 
 -Transtornos de ansiedade (agudo/crônico); 
 -Transtornos de humor (agudo); 
 -Esquizofrenia (agudo/crônico); 
 -Controle de abstinência (depressores). 
 
 
OBS: Tiopental é mais lipofílico que os demais, por possuir um enxofre no lugar do 
oxigênio, sendo muito utilizado como anestésico e manutenção da sedação. 
 
1. BARBITÚRICOS 
 
Mecanismo de ação: facilitação da abertura do canal GABA​. 
Os barbitúricos se ligam nesses pontos do canal de cloreto, podendo fazer uma série de 
coisas. Eles podem aumentar a afinidade do canal pelo gaba, então percebam, só de se 
ligar eles podem atuar como moduladores alostéricos, fazendo com que seja capaz de abrir 
o canal mesmo em concentrações menores que as usuais, Ou seja, no final das contas ele 
leva um aumento da potência do gaba. I​sso por si só leva um aumento no tempo de 
abertura do canal, permitindo a entrada de cloreto em maior quantidade e uma 
hiperpolarização mais duradoura. Além disso, os barbitúricos também aumentam a 
afinidade do sítio benzodiazepínico, então se a pessoa usa benzodiazepínico e barbitúrico 
ela vai ter uma chance maior dos benzodiazepínicos também atuarem no canal e 
potencializar em um efeito. ​Os barbitúricos têm efeitos também outros receptores outros 
canais que não GABA, ele reduz ativação ampa que é excitatória, então perceberam que a 
gente tem um mecanismo Dual tá tanto em potencializar a inibição, quanto inibe a 
excitação. 
Além disso, os barbitúricos mesmo que atuem como moduladores alostéricos, podem atuar 
como agonistas plenos por si só, ou seja, frente à doses maiores eles se ligam ao canal 
GABA A e abrem o canal por si só, mesmo na ausência de gaba, atuando então como 
agonista GABA A. 
 
 
Efeitos farmacológicos e potencial indesejável 
● Anticonvulsivante (córtex); 
● Anestésico geral (sistema reticular ativador); 
● Sedativo/hipnótico (depressão da atividade do hipotálamo)- ciclo de sono e vigília. 
● Indutores enzimáticos (interações)- leva ao aumento do metabolismo de outros 
fármacos, podendo ser fonte de interação. 
 
 
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● Tolerância e dependência- paciente precisa aumentar dose com uso cronico. 
Desmame lento. 
● Tolerância cruzada (outros depressores)- comum que indivíduo tenha tolerância à 
mecanismos de ação gabaérgica como álcool. 
● Hiperalgesia? (anestésico único?)- não são mais utilizados sozinhos. Pois podem 
inibir a via inibitória da dor. 
● Depressão geral do SNC (morte). 
● Janela terapêutica estreita; 
● Depressão cardiorrespiratória; 
● Perda de consciência e cianose- inicialmente até uma parada. 
● Interação com depressores SNC. 
 
 
Farmacocinética: ​são muito lipofílicos, muito mesmo, por isso eles tem uma absorção 
muito boa e uma biodisponibilidade bastante adequada. Quando administrados tem uma 
saída muito rápida deles do sangue, porque eles preferem um tecido mais gorduroso a 
primeiro encontro como o cérebro e as vísceras são o primeiro local de acúmulo dos 
barbitúricos. Por isso até o efeito desses faz bastante rápido, se acumula muito 
rapidamente ou no cérebro por exemplo mas assim que você tem uma estabilização na 
absorção de uma chegada um pico de biodisponibilidade você começa a ter uma 
redistribuição no organismo. 
Pacientes que usam barbitúricos a longo prazo tem uma reserva de barbitúricos no seu 
organismo, o que pode abrir brecha ou aumentar chance de uma intoxicação. 
 
 
Relação ‘duração de efeitos x aplicação clínica’ 
⌐ Em intoxicações: hidratação e ↑pH urinário. 
 
 
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Intoxicação:​ usar alguma estratégia para alcalinizar o PH urinário a tendência que você 
aumente a capacidade de eliminação. Por exemplo de bicarbonato de sódio ou outro agente 
alcalinizante é endovenoso ou pior aula a tentativa de alcalinizar a urina e 
consequentemente aumentar a eliminação do barbitúrico. 
 
 
2. BENZODIAZEPÍNICOS 
 
Mecanismo de ação: agonistas alostéricos do canal Gaba A. Não tem capacidade de 
ativar e abrir o canal sem a presença do Gaba, apenas facilitando. 
⌐ Ligação entre αγ; 
⌐ ↑ afinidade GABA ao canal. 
⌐ ↑ frequência abertura​ e não o tempo.​ Ele abre com uma frequência maior, mas tem 
um impacto de Hiperpolarização, muito menor que os barbitúricos, causando uma 
depressão muito menor e um perfil de segurança maior. 
 
OBS: clonazepam (bloqueio adicional de canais T) e alprazolam. 
 
Efeitos farmacológicos e potencial indesejável 
 Ansiolíticos;- Estruturas límbicas, Córtex, Amígdala 
Hipocampo Hipotálamo PAG... 
 Sedativo/hipnótico; 
 
 
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 Anticonvulsivante (age no córtex); 
⌐ Relaxante muscular que pode ou não ser vantajoso. Uma pessoa tenha mais riscos 
ao dirigir, sendo um problema. (medula espinal); 
⌐ Perda de memória, que pode ser vantajoso em adjuvante anestésico. Amnésico 
(córtex e hipocampo); 
⌐ Bloqueio de canais de cálcio T (clonazepam)- é uma excessao. 
⌐ Antidepressivo (alprazolam?)- ainda está em estudos e nem seja verdade. 
 
Principais usos e limitações terapêuticas 
● Alívio agudo de ansiedade (não é primeira escolha!)- pode ser usado para controle 
agudo, sendo interessante utilizar BZD no início do tratamento. 
● Pânico (clonazepam e alprazolam); 
● Epilepsia (clonazepam, lorazepam e diazepam); 
● Adjuvante anestésico (midazolam)- principal agente utilizado 
● TOC e PTSD- não podem e não tem vantagem terapêutica. 
● Incoordenação motora- perigoso dirigir e algumas tarefas que precisam de 
coordenacao. 
● Descontinuação gradual; 
● Uso crônico e abuso- pelo uso indiscriminado, seja com ou sem prescrição.Farmacocinética 
 
⌐ Alta biodisponibilidade (lipofílico)- bons via oral. 
⌐ “Reservas” plasmáticas e adiposa (↑t1/2 aparente)- pode sair do sangue e ir para os 
tecidos, tornando um tecido reservatorio do farmaco, garantindo uma concentracao 
constante no organismo. 
⌐ Oral, injetável (i.v. ou i.m.) e retal 
 
Diferenças cinéticas entre os BZD. ​A maioria tem pico de ação à partir de uma hora até 6 
horas. Diazepam e clonazepam com mais de 80 horas de duração possíveis faz com que 
esses fármacos têm uma possibilidade de duração defeito muito grande e outros como 
Alprazolam e triazolam com poucas horas de duração, Então você já deve fazer vocês 
pensarem e provavelmente assim como acontecia com os barbitúricos os 
benzodiazepínicos podem ser escolhidos Com base no seu perfil farmacocinético é claro 
também que a gente consegue modular esse tipo de ação por exemplo com uma via de 
administração mais rápida como é o caso do Pânico que eu falei com vocês e o que o 
paciente pode usar solução oral ou em comprimido sublingual para aumentar a velocidade 
de ação. 
 
 
 
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Um dos fatores é o fato de existir metabólitos ativos. Os metabólitos não garantem maior 
duração, mas contribuem. Se vocês prestarem atenção em todos os agentes que eu trouxe 
a gente tem fármacos de ação Ultra curta curta média Ultra curta midazolam é usado como 
adjuvante anestésico hipnótico ele tem um tempo total de efeito menor que 6 horas por isso 
claro ele é usado como adjuvante anestésico e se você precisa tratar alguém agudamente 
por insônia Alguém tem insônia você pode usar o midazolam porque ele tem uma duração 
de efeito pequena e a pessoa não vai tomar o fármaco à noite e acordar amanhã se sente 
grogue e pode acontecer se ela usar por exemplo um clonazepam e tem uma duração de 
efeito que pode ser maior que 48 h. Os de curta como Lorazepam que é hipnótico. Ok então 
de novo o mais interessante é olhar os extremos porque tem ação muito curta você pensa 
em frente transitórios controle do Sono efeito em anestesia ação longa efeito 
anticonvulsivante mesmo assim Vocês já viram alguém usando Rivotril para insônia com 
certeza isso é o ideal Tá longe do seu ideal. 
-A quantidade de tecido adiposo altera o perfil cinético. 
⌐ Insuficiência renal; 
⌐ Alterações hepáticas; 
⌐ Massa adiposa; 
⌐ Requer ajuste de dose e monitoração! 
 
 
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Pouco risco de letalidade. 
 
Efeitos indesejados (será?) 
⌐ Efeito paradoxal- ao invés de ficar sedada, fica muito falante. 
⌐ Sedação/confusão e hipnose. 
⌐ Induz amnésia anterógrada; 
⌐ Relaxamento muscular; 
⌐ Tolerância e dependência; 
⌐ Síndrome de retirada (↑Pot, ↓t1/2 )- pode acontecer sindrome de abstinencia, mesmo 
fazendo desmame gradual. 
⌐ Toxicidade e depressão SNC (↓). 
⌐ Sinergismo supra-aditivo; 
 Risco real de intoxicação; 
 Ex. +valproato = psicose. 
 
 
Outros ligantes do sítio BZD em GABAA. Não são BZD, mas se ligam no sítio. 
⌐ Antagonistas​ (flumazenil);- antídoto contra a intoxicação. 
⌐ Agonista inverso (abecarnil)- tem efeito inverso. logo se o BZD aumenta à atividade gaba, 
o agonista inverso reduz. Pode ter importância toxicológica. 
 
Composição pentamérica heterogênea de GABAA 
⌐ GABA e barbitúricos entre αβ 
⌐ BZDs entre αγ; 
⌐ Subunidades α1-6- será que podem ter afinidades diferentes para alguma subunidade? 
⌐ Afinidade...? 
 
 
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Distribuição heterogênea de populações GABAA no SNC 
⌐ Anestésicos gerais e etanol com afinidade a α4 e α6- sao os de inibicao tonica, causando 
depressao global, tendo utilidade como anestesico. 
 
Anticonvulsivante Sedação/hipnose. Dependência Amnésia (α5) 
 
Ansiolítico e Relaxante muscular (α3/α5) 
 
 
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Compostos Z nao sao BZD, mas atuam no mesmo sitio, com a diferença de que vao atuar 
em canais com subunidade que contem alfa1. Zolpidem é o mais famoso. Tem efeito 
ultracurto de 4-6h. Podem ser usados na insonia e nao causam ressaca no dia seguinte. 
 
Zolpidem, zopiclone, eszopiclone, zaleplom..​. 
⌐ Não são benzodiazepínicos; 
⌐ Afinidade pelo sítio BZD; 
 Seletivo para GABAA com α1; 
 Efeito ultracurto (4-6 h); 
 Hipnóticos de nova geração; 
Perfil indesejado mais sutil; 
 Pouco efeito ansiolítico (nulo)- nao atua em alfa2, justamente relacionada com a 
ansiedade. 
⌐ ↓tolerância/dependência (?). 
 
Você aumenta a dose plasmática desses agentes, tem efeito e vão escalonando. Quando 
você começa consumir álcool é normal você ter uma redução de ansiedade conforme o 
consumo vai aumentando é normal você passar tem um perfil de sedação com perda de 
coordenação motora com problema na articulação da fala até chegar num ponto de indução 
de sono tá Além disso Claro tem um ponto além desse aqui que seria coma e morte e 
também podem acontecer tá isso pode acontecer com qualquer um do depressores que eu 
 
 
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comentei aqui hein embora a chance de acontecer possa ser diferente de acordo com a 
gente em questão. 
 
Zolpidem e seletivos GABAA subunidade α1; 
Agonistas melatonina - Ramelteon (MT1/2); 
Alguns antidepressivos (sedação > hipnose); 
Anti-histamínicos de 1a geração (difenildramina e prometazina). 
 
 
 
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