Anti-inflamatórios Não Esteroidais

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AINES
Eicosanoides: são moléculas derivadas das cadeias carbônicas com 20 carbonos. São alguns ácidos graxos que origem os eicosanoides, sendo o principal deles o ácido araquidônico. Ele é o esqueleto principal dos eicosanoides e das prostaglandinas. Os AINES e o AAS podem inibir a síntese dessas prostaglandinas.
Ácido araquidônico: é derivado do ácido linoloeico da dieta, e está relacionado com compostos com 3 e 5 insturações (EPA – óleos de peixes gordurosos).
· Presente nos fosfolipídeos de membrana (fosfatidilcolina e fosfatidil etanolamina)
· Precisam ser clivados para serem utilizados por enzimas, como a fosfolipase A2 (principal)
· Se não for utilizado, ele retorna à membrana, o que faz com que não haja um excesso
· Pode ser metabolizado por diversas vias diferentes: ciclo-oxigenase (COX), lipo-oxigenase (LOX) e isoformas do complexo citocromo P450 (CYPs)
· Pode sofrer oxidação não-enzimática por radicais livres ou transformação em endocanabinoides
A fosfolipase A2 é estimulada pela inflamação, que vai fazer com que tenha mais AA livre, que dependendo de qual enzima vai o quebrar, vai gerar produtos diferentes.
Os corticoesteroides podem inibir a fosfolipase A2 para reduzir a inflamação.
A LOX pode ser inibida por fármacos, assim como os leucotrienos (produtos da LOX), para o tratamento da asma.
CICLO-OXIGENASES (COX)
Existem 3 subtipos identificados da COX:
· COX 1 – é a principal, é constitutiva, é expressa continuamente em todas as células que ela faz parte. Está sempre presente esperando a molécula de AA, e é expressa na maioria dos tecidos (homeostasia tecidual – regulçao de fluxo sanguíneo e outros processos celulares)
· COX 2 – é induzida a partir de um estímulo, geralmente o inflamatório, o qual ativa a célula a produzir mais COX 2 (fatores: IL-1 e TNF alfa)
· COX 3 – não se sabe se existe em humanos, foi descoberta em cachorros
PROSTANOIDES
· Agem nos receptores na superfície celular acoplados à proteína G
· Modulam a atividade da adenililciclase
· Tem meia-vida muito curta, então possuem ação local – parácrina 
· Ação definida pelo local de produção e de ação e tipo de receptor
· Plaquetas – ação principalmente do tromboxano A2 (cuidado com os efeitos adversos → promova agregação plaquetária, é inibida pela prostaciclina
· Vasos sanguíneos – no endotélio modula o tônus vascular pela indução de COX-2. É estimulada pelo estresse de cisalhamento e outros autacoides, como a angiotensina. Reduz o tônus arterial sistêmico e pulmonoar
· Nos vasos sanguíneos no geral – a prostaglandina E2 estimula o fluxo sanguíneo renal e a excreção de sal, em conjunto com a prostaglandina I2, podem auxiliar uma queda de pressão no choque séptico. Mantém o canal arterial patente até o nascimento do bebê
· Na inflamação e aterogênese – o tromboxano A2 promove formação de trombos, inflamação do sistema cardiovascular e desenvolvimento de aneurismas. A prostaglandina I2 tem ação antagônica ao tromboxano A2
· No coração – a PGE2 e PGI2 protegem o coração e os vasos contra danos oxidativos, formação de trombos e são produzidas por indução da COX-2. O tromboxano faz o contrário
· Nos pulmões – a PGE2 e PGI2 tem ação broncodilatadora, PGF2alfa, tromboxano e PGD2 fazem broncoconstrição
· Nos rins – a manutenção do fluxo sanguíneo renal depende da PGE2 e PGI2 (derivadas da COX 2)
· No sistema imune – participa da inflamação, a PGE2 e PGI2 promovem a inflamação (menos PGE2 nos mastócitos) junto com vários outros mediadores inflamatórios
· No útero – a PGF2alfa e PGE2 causam aumento do tônus uterino e aumento da frequência e intensidade das contrações
· No TGI – a PGE2 e PGF2 causam contração do músculo liso, aumenta o trânsito intestinal, estimulam a transferência de eletrólitos para luz intestinal. A PGI2 possui um efeito antagônico. Ambas aumentam a secreção de muco, reduzem a secreção ácida e a concentração de pepsina (protegem a parede do estômago). Em condições fisiológicas, são produzidas pela COX-1
· Nos olhos – PGF2alfa reduz a pressão intraocular (pode ser usada como colírio)
· No SNC – a PGE2 é o principal mediador da febre (eleva a temperatura). A PGE2, PGD2, PGI2 e PGF2alfa podem potencializar a transmissão de impulsos dolorosos
· Câncer – a PGE2 é pró-oncogênica. O tromboxano A2 também
Indicações terapêuticas: 
· Interrupção da gestação ou indução do parto (abortivo). São preparações sintéticas da PGE2. Antes de ter esse uso como medicamente abortivo, era usado para citoproteção gástrica (gastrite, úlcera)
· Impotência – usado em aplicação intracavernosa ou suporsitório uretral. São preparações sintéticas da PGE2
· Manutenção do canal arterial patente 
· Hipertensão pulmonar – preparações sintéticas de PGI2
· Glaucoma de ângulo aberto – preparações sintéticas PGF2alfa
MECANISMOS DA INFLAMAÇÃO, DOR E FEBRE
Os sintomas são: dor, calor, rubor e tumor (edema).
A presença de fatores que induzem a inflamação é identificada pelos sensores. Depois, tem-se a ação dos mediadores rápidos, como as citocinas. Por último, chega nos efetores, que vão promover ações no endotélio, por exemplo.
Ferimento → bactérias penetram → as células percebem e sinalizam com citocinas → as citocinas produzem prostaglandinas → os neutrófilos fazem diapedese para conter o dano
Dor
· Modulada pela PGE2 e PGI2, que reduzem o limiar para estimulação dos nociceptores → sensibilização periférica
· Alodinia – estímulos que não são dolorosos são sentidos como dor por conta das fibras nervosas estarem hipersensíveis 
· Também pode ocorrer sensibilização central, os neurônios centrais ficam mais propensos a se despolarizarem
Febre
· Alteração da temperatura corporal regulada pelo hipotálamo
· Numa inflamação, pode haver alterações no hipotálamo, que vão causar aumento da temperatura corporal
· Os mediadores iniciais são as interleucinas e a resposta tardia se dá pela PGE2
AINEs
São um grupo muito variado de fármacos, que são subdivididos de acordo com as suas características químicas. Eles inibem reversivelmente (inibição competitivamente) as COX (menos o AAS, paracetamol e dipirona). Eles podem ser seletivos para COX-2 ou não.
Divisão:
· Salicilatos
· Derivados do ácido propiônico
· Derivados do ácido acético
· Derivados do ácido fenólico
· Fenamatos
· Alcanonas
· Compostos diaril-heterocíclicos
Propriedades farmacológicas gerais:
· A maioria são ácidos fracos – numa intoxicação por AAS, faz-se uma alcalinização da urina por injeção de bicarbonato, que aumenta o gradiente eletroquímico entre o plasma e o filtrado, o que vai puxar o ácido consigo
· Em geral, são bem absorvidos por via oral 
· O pico nas concentrações plasmáticas é em geral em 2 a 3 horas
· A ingestão com alimentos pode atrasar a absorção, mas também pode dar uma proteção para o estômago – para quem tem gastrite e precisa tomar AINES, é melhor ingerir com alimentos
· Ligam-se bastante à albumina e podem deslocar outros fármacos (interações farmacocinéticas)
· Alcançam o líquido sinovial – uso para traumas articulares
· Podem sofrer biotransformação hepática e são excretados por filtração glomerular e secreção tubular
· A meia-vida varia muito entre os fármacos – meia vida plasmática curta, mas podem ficar muito tempo nos tecidos, até 11 horas nas articulações
· São hidrofóbicos
Mecanismo de ação:
· Inibição da produção de prostaglandinas pela inibição da COX. A COX 1 está no corpo todo e é constitutiva e a COX2 é induzida por citocinas (importante na inflamação e possivelmente no desenvolvimento de tumores
· Não possuem ação nas LOX, somente nas COX
· Alguns podem ter ação ceratolítica – quebra da camada córnea da pele (ácido salicílico)
· Para um fármaco ser específico da COX 2, ele precisa ser grandão
Usos terapêuticos:
· Inflamação – alívio sintomático da inflamação, não atuam na causa, muito úteis no tratamento de osteoartrite, artrite reumatoide gota
· Dor – dores de baixa e moderada intensidade (muito úteis), controlam a dor com um perfil de efeitos adversos aceitável, podem ser adjuvantes em dores de grande intensidade, mas não são eficazes na dor neuropática
· Febre– só deve ser tratada quando ela está prejudicando a pessoa e para aquelas que apresentam alívio considerável quando a febre é reduzida. Não deve ser usado na hipertermia exógena
· Fechamento do canal arterial patente no bebê
· Cardioproteção – AAS 
· Mastocitose sistêmica
· Torelabilidade à niacina
· Sintrome de Bartter
· Prevenção do câncer – polipose adenomatosa familiar
· Doença de Alzheimer – não se tem comprovação ainda
Efeitos adversos:
· O risco aumenta com a idade – cuidado na prescrição para idosos
· Os mais comuns são os gastrointestinais
· Ver o quadro ao lado
· TGI – anorexia, náuseas, dispepsia, dor abdominal e diarreia, podem causar úlceras (menos frequentes nos inibidores de COX 2). Os riscos aumentam com a infecção por H. pilory e uso de álcool → causados pela diminuição da barreira de muco
· Cardiovascular – os seletivos para COX 2 têm alta incidência para IAM, AVE e trombose, causam retenção de água e sal (hipervolemia, muito ruim para paciente hipertenso), causam poucos efeitos em jovens saudáveis e podem estar relacionados à descompensação de ICC, cirrose e doença renal crônica
· Respiratórios – agrava doenças respiratórias (principalmente AAS). Congestão nasal crônica e intratável, rinorreia, anosmia, testes cutâneos negativos (teste alérgico), polipose nasal, pansinusite (de todos os seios) e asma grave
· Rins – pode causar nefropatia por analgésicos. Tem-se uma insuficiência renal lentamente progressiva, porque o rim perde a sua capacidade de concentrar urina, além de ter uma migração de leucócitos para os rins (piúria estéril – micção de leucócitos não causada por infecção bacteriana). Tem risco grande em uso crônico de altas doses, mas pode ser reversível se for detectada a tempo
· Gravidez – atrasa o parto e promove fechamento prematuro do canal arterial
· Hipersensibilidade – qualquer fármaco pode causar, mas é comum nos AINES, por isso é necessário perguntar antes de receitar
Interações medicamentosas:
· Reduzem a eficácia dos inibidores da ECA – hipercalemia, bradicardia e síncope cardiogênica
· Corticoesteroides, inibidores seletivos da serotonina – muitos efeitos adversos no TGI
· Varfarina – aumenta a incidência de sangramentos
· Lítio – podem aumentar ou diminuir os níveis séricos dos outros fármacos
· Sulfonilureias e metotrxato – deslocados das proteínas plasmáticas, com risco de toxicidade
DERIVADOS DOS SALICILATOS
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)
· Inibe irreversivelmente a COX – as plaquetas têm baixo turnover (não ficam quebrando e desconstruindo a COX), então ela fica inibida até o final pelo AAS
· Potenciais ações em processos celulares e imunológicos – inibe a produção de anticorpos, são ações muito pequenas que não fazem diferença clinicamente
· Tem efeito rápido (30min) e o pico em 1 hora
· Metabolizado pelo fígado
· Excretado pela urina como vários tipos de ácidos diferentes
· A alcalinização da urina aumenta a excreção desse fármaco – tratar intoxicação
· Removida pela hemodiálise – intoxicação
Usos:
· anti-inflamatório (precisa de altas doses, divididas em 4 a 6 doses)
· Cardioproteção (dose bem baixa, efeitos adversos bem mais suaves)
· Tratamento do IAM
· Outros: mesalazina (doença inflamatória intestinal) e ácido salícico (dermato)
Efeitos indesejados:
· Aumenta a ventilação, estimulam diretamente o centro respiratório – cuidado em pacientes com problemas respiratórios
· Retenção de água e sal – reduz o hematócrito, causando uma sobrecarga de volume no coração
· Podem causar lesão hepática até meses depois do tratamento e até com tratamentos curtos
· Contraindicados para quem tem doença no fígado
· Resistência ao AAS – insucesso terapêutico, mecanismo desconhecido
· Em doses baixas, pode promover a deposição de cristais de urato – aumenta a capacidade do urato de se cristalizar nas articulações. Em níveis altos causa efeitos inversos, causando uricosúrica
· Sangramentos – descontinuar ao menos 1 semana antes de procedimentos cirúrgicos e não deve ser usado em casos suspeitos de dengue
· Podem ser ototóxicos em altas doses – audição e equilíbrio
Intoxicação aguda:
· Pode ser falta na dose 10-30g
· SNC – hiperestimulação (até convulsões) seguida de depressão (coma)
· Outros sintomas: erupções cutâneas, hipertermia, náuseas, vômitos, hiperventilação inicial, sudorese, desidratação secundária, desequilíbrio ácido-básico (acidose metabólica, muito comum), hemorragias, edema pulmonar, choque circulatório, insuficiência respiratória, asfixia e óbito
· Sempre suspeitar em qualquer criança pequena em coma, com convulsões ou colapso carviovascular
Conduta:
· Emergência/UTI
· Reduzir a absorção – induzir o vômito, lavagem gástrica, uso de carvão ativado → intervenções muito iniciais, dependem do paciente
· Controlar os efeitos – reduz a hipertermia (compressão fria), hidratação venosa rigorosa, correção de acidose se necessário, corrigir alterações eletrolíticas e hipoglicemia 
· Suporte vital – ventilatório (intubação OTR), tratamento do choque, hemotransfusão
· Promover a eliminação – alcalinização da urina ou hemodiálise
Intoxicação crônica leve:
· Cefaleia, tonturas, tinido, dificuldade auditiva, obscurecimento da visão, confusão mental, lassidão (pessoa sem vontade de fazer nada), sonolência, sudorese, sede, hiperventilação, náuseas, vômitos e, ocasionalmente, diarreia
· Síndrome de Reye – rara, mas fatal. Encefalopatia, disfunção hepática e infiltração gordurosa em outras vísceras. Causada por tratamento de doenças virais por AAS em crianças e jovens adultos
DIPIRONA
· Também conhecido como metamizol
· Analgésico e antipirético, com pouco efeito anti-inflamatório
· Mecanismo de ação desconhecido
· Menos efeitos no TGI
· Possibilidade de agranulocitose irreversível (rara) – retirada do mercado americano e europeu
· Não deve ser usada durante a gestação – é teratogênica
PARACETAMOL
· Também chamado de acetaminofeno
· Analgésico e antipirético, com pouco efeito anti-inflamatório
· Mecanismo de ação desconhecido
· Menos efeitos no TGI
· Excelente biodisponibilidade
· Conjugado com ácido glicurônico (60%), ácido sulfúrico (35%) e cistepina (3%)
· Parte é transformado num metabólito muito tóxico para o fígado, o NAPQI – ele se conjuga com a glutationa, que o inativa e é eliminado
· Dose usual diária – 325-650 mg a cada 4 a 6 horas. As doses totais não devem exceder 4000mg (em alcoólatras crônicos: 2000mg por dia)
· Excelente alternativa de analgésicos/antitérmicos para pessoas com contraindicações aos AINES (quem tem úlcera, crianças, gestantes, etc)
Intoxicação:
· Uso agudo de mais de 7,5g ou crônico de doses supraterapêuticas
· Vai depletar a glutationa
· Pode cursar com necrose hepática
· Sintomas: náuseas, dor abdominal, anorexia, seguidas por dor subcostal direita, hepatomegalia dolorosa, icterícia, coagulopatia e encefalopatia
· Pode evoluvir com insuficiência hepática fulminante
Conduta:
· Emergência/UTI
· Reduzir a absorção com carvão ativado (atpe 4h depois da ingestão)
· Reposição da glutationa – n-acetilcisteína oral ou venosa (xarope para tosse, percussor da glutationa)
· Cuidados de suporte
DERIVADOS DO ÁCIDO ACÉTICO
INDOMETACINA
· Potente anti-inflamatório
· Alta taxa de intolerância 
· Usada na gota e outros processos inflamatórios articulares, fechamento do canal arterial patente e pericardite
· Comum – cefaleia frontal grave 
· Cuidado com pacientes idosos e com epilepsia
· Pode causar distúrbios hematológicos, mas são raros e reversíveis
· Outros: sulindaco, etodolaco, tolmetina, cetorolaco, nabumetona e diclofenaco
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO
IBUPROFENO
· Outros: naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno 
· Não afetam hipoglicemiantes orais ou varfarina
· Geralmente mais bem tolerado que outros AINES
· Pode ser utilizado até o 3º trimestre da gestação
· Naproxeno: meia-vida longa, reduz o risco cardiovascular pela inibição plaquetária (tipo o AAS)
FENAMATOS
ÁCIDO MEFANÂMICO
· Sem vantagens adicionais
· Usado na dismenorria, artrites
· Não usar em crianças e gestantes
· Efeitos colaterais: diarreia (pode causar estatorreia e inflamaçãointestinal), elevação reversível das transaminases hepáticas 
ÁCIDOS ENÓLICOS
PIROXICAM E MELOXICAM
· Vantagem principal: meia-vida muito longa
· Demoram para iniciar os efeitos
· Menos efeitos adversos no TGI por serem um pouco mais seletivos para COX 2
INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 (COXIBES)
· Anti-inflamatórios muito potentes
· Possuem graus de seletividade variados
· Possuem menores taxas de efeitos adversos no TGI
· Podem aumentar o risco de doenças tromboembólicas e acidentes vasculares encefálicos
· Causam retenção hídrica
· Fármacos: celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe, lumiracoxíbe, rofecoxibe
· Olhar o artigo que o Igor colocou no AVA que fala sobre o aumento do risco cardiovascular no uso dos coxibes
NIMESULIDA
· Seletividade similar à do celecoxibe
· Efeitos adicionais: inibição da ativação dos neutrófilos, diminuição da produção de citocinas, redução da produção de enzimas degradantes e possivelmente a ativação de receptores para os glicocorticoides
· Usados para tratamentos curtos (menores que 15 dias) por conta do risco de hepatotoxicidade
· Dose – 100mg duas vezes ao dia
· Não usar em pessoas com risco cardiovascular