Imunologia - Hipersensibilidade

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TUTORIA 3 – UC 6 
 
1. Classificar os tipos de 
hipersensibilidade e 
descreve-los 
 
Doenças de hipersensibilidade: 
 
As respostas imunes a agentes 
patológicos também são capazes 
de causar lesão tecidual e doença. 
Os distúrbios causados pelas 
respostas imunes são chamados 
doenças de hipersensibilidade. Esse 
termo surgiu da definição clínica de 
imunidade como uma sensibilidade, 
baseada na observação de que 
um indivíduo exposto a um 
antígeno exibe uma reação 
detectável (ou torna-se sensível) a 
encontros subsequentes com esse 
antígeno. 
Ou seja, doenças de 
hipersensibilidade são decorrentes 
de uma super ativação do sistema 
imune (hiperimunidade) 
 
Causas das Doenças de 
Hipersensibilidade: 
 
Podem ser específicas para 
antígenos de diferentes fontes: 
1. Autoimunidade: reações contra 
autoantígenos. A falha dos 
mecanismos normais de 
autotolerância resulta em reações 
de células T e células B contra as 
próprias células e tecidos do 
indíviduo, chamadas 
autoimunidade. 
2. Reações contra microrganismos: 
As respostas imunes contra 
antígenos microbianos podem 
causar doença se as reações forem 
excessivas ou se os microrganismos 
forem anormalmente persistentes. 
As respostas das células T contra 
microrganismos persistentes podem 
dar origem a uma inflamação 
grave, algumas vezes com a 
formação de granulomas; essa é a 
causa da lesão tecidual observada 
na tuberculose e outras infecções 
crônicas. Se forem produzidos 
contra antígenos microbianos, os 
anticorpos podem se ligar aos 
antígenos para produzir 
imunocomplexos que se depositam 
nos tecidos e desencadeiam 
inflamação. 
3. Reações contra antígenos 
ambientais não microbianos: A 
maioria dos indivíduos saudáveis 
não reage contra substâncias 
ambientais comuns, geralmente 
inócuas, mas quase 20% da 
população é anormalmente 
responsiva a uma ou mais dessas 
substâncias. Esses indivíduos 
produzem anticorpos 
imunoglobulina E (IgE) que causam 
doenças alérgicas. Alguns 
indivíduos tornam-se sensibilizados a 
antígenos ambientais e substâncias 
químicas que, em contato com a 
pele, desenvolvem reações de 
células T que levam à inflamação 
mediada por citocinas, resultando 
em sensibilidade de contato. 
Mecanismos e Classificação das 
Reações de Hipersensibilidade: o 
que importa de fato! 
 
• Hipersensibilidade imediata (tipo 
I). 
A famosa alergia e também a 
atopia. É causada por anticorpos 
IgE específicos para antígenos 
ambientais e é o tipo mais 
prevalente de doença de 
hipersensibilidade. 
As doenças de hipersensibilidade 
imediata, agrupadas como alergia 
ou atopia, são normalmente 
causadas pela ativação de células 
Th2 produtoras de interleucina-4 (IL-
4), IL-5 e IL-13, e pela produção de 
anticorpos IgE que ativam 
mastócitos e eosinófilos e induzem 
inflamação. 
• Hipersensibilidade mediada por 
anticorpos (tipo II). 
Anticorpos IgG e IgM específicos 
para antígenos da superfície celular 
ou da matriz extracelular podem 
causar lesão tecidual ativando o 
sistema complemento, recrutando 
células inflamatórias e interferindo 
nas funções celulares normais. 
• Hipersensibilidade mediada por 
imunocomplexos (tipo III). 
Anticorpos IgM e IgG específicos 
para antígenos solúveis no sangue 
formam complexos com antígenos, 
e esses imunocomplexos podem se 
depositar nas paredes dos vasos 
sanguíneos em vários tecidos, 
causando inflamação, trombose e 
lesão tecidual. 
• Hipersensibilidade mediada por 
células T (tipo IV). 
Nesses distúrbios, a lesão tecidual 
pode ser causada por linfócitos T 
que induzem inflamação ou matam 
diretamente as células-alvo. Em 
muitas dessas doenças, o principal 
mecanismo envolve a ativação de 
células T auxiliares CD4+, as quais 
secretam citocinas que promovem 
inflamação e ativam leucócitos, 
principalmente 
neutrófilos e macrófagos. Os 
linfócitos T citotóxicos contribuem 
para a lesão tecidual em algumas 
doenças. 
 
Doenças Causadas por Anticorpos: 
 
Doenças mediadas por anticorpos 
são decorrentes da ligação de 
anticorpos a antígenos em 
determinadas células ou tecidos 
extracelulares ou, ainda, em 
consequência da formação de 
complexos antígeno-anticorpo na 
circulação com subsequente 
deposição nas paredes dos vasos. 
Os anticorpos produzidos contra 
antígenos celulares ou teciduais 
causam doenças que afetam 
especificamente as células ou 
tecidos onde esses antígenos estão 
presentes e, desse modo, estas 
doenças são frequentemente 
órgão-específicas e não sistêmicas. 
 
 
 
Descrição da imagem: 
Anticorpos antitecido/anticélula: os 
anticorpos podem se ligar 
especificamente a antígenos 
teciduais, e os leucócitos 
recrutados causam lesão tecidual 
ou os anticorpos podem se ligar às 
células (nesse exemplo, hemácias 
circulantes) e promover sua 
depleção. Imunocomplexos: 
complexos de anticorpos e 
antígenos podem ser formados na 
circulação e se depositar nas 
paredes dos vasos sanguíneos, 
onde induzem inflamação. 
 
Como saber se a doença é 
causada por anticorpos? 
- É possível observar uma 
situação dessa natureza em 
crianças cujas mães sofrem de 
doenças mediadas por 
anticorpos. Essas crianças podem 
nascer com 
manifestações transitórias de tais 
doenças em decorrência da 
passagem transplacentária de 
anticorpos (IgG atravessa a 
placenta e IgA tem no leite 
materno). 
 
Mecanismo das doenças Causadas 
por Anticorpos contra Células Fixas 
e Antígenos Teciduais: 
 
• Opsonização e fagocitose. 
Os anticorpos que se ligam a 
antígenos da superfície celular 
podem opsonizar diretamente as 
células ou ativar o sistema 
complemento, resultando na 
produção de proteínas do 
complemento que opsonizam as 
células. Essas células opsonizadas 
são fagocitadas e destruídas pelos 
fagócitos que expressam 
receptores para a porção Fc dos 
anticorpos IgG e receptores para 
proteínas do complemento. Esse é 
o principal mecanismo de 
destruição celular na anemia 
hemolítica autoimune e na 
trombocitopenia autoimune, nas 
quais anticorpos específicos para 
hemácias ou plaquetas, 
respectivamente, levam à 
opsonização e remoção dessas 
células da circulação. 
Os anticorpos opsonizam as células 
e podem ativar o complemento, 
cujos produtos também opsonizam 
células, levando à sua fagocitose 
por meio dos receptores Fc ou dos 
receptores para C3b nos fagócitos. 
• Inflamação. 
Os anticorpos depositados nos 
tecidos ativam o complemento, 
levando à liberação de produtos 
de clivagem, como o C5a e o C3a, 
que recrutam neutrófilos e 
macrófagos. Os leucócitos são 
ativados pela sinalização dos 
receptores (particularmente 
receptores Fc), enquanto produtos 
de leucócitos (incluindo enzimas 
lisossomais e espécies reativas de 
oxigênio) são liberados e produzem 
lesão tecidual. 
Os anticorpos recrutam os 
leucócitos pela ligação aos 
receptores Fc ou pela ativação do 
complemento e, desse modo, 
liberam subprodutos que são 
quimiotáticos para leucócitos. 
 
 
• Funções celulares anormais. Os 
anticorpos que se ligam a 
receptores celulares normais ou 
outras proteínas podem interferir 
com as funções desses receptores 
ou proteínas e causar doença sem 
inflamação ou dano tecidual. Ele 
vai se ligar ao receptor e impedir a 
função. 
 
Os anticorpos específicos para 
receptores de hormônios ou de 
neurotransmissores da superfície 
celular interferem com a fisiologia 
normal. Por exemplo, na doença de 
Graves (painel esquerdo), 
autoanticorpos específicos para o 
receptor do hormônio estimulador 
da tireoide na glândula tireoide 
estimula a atividade dos receptores 
mesmo na ausência de TSH, 
causando liberação excessiva dos 
hormônios da tireoide 
(hipertireoidismo). Na miastenia 
grave (painel direito), 
autoanticorpos específicos para o 
receptor da acetilcolina em células 
musculares bloqueiama ação da 
acetilcolina, levando à paralisia. 
 
Os anticorpos que causam 
doenças específicas de células ou 
de tecidos são geralmente 
autoanticorpos produzidos como 
parte de uma reação autoimune, 
mas, algumas vezes, são anticorpos 
específicos para microrganismos. 
 
Doenças Mediadas por 
Imunocomplexos 
 
Os imunocomplexos que causam 
doença podem ser compostos por 
anticorpos ligados a 
autoantígenos ou a antígenos 
estranhos 
 
Modelos Experimentais de 
Doenças mediadas por 
Imunocomplexos 
 
Doença do Soro 
 
A imunização de um animal (p. ex.: 
um coelho) com uma alta dose de 
um antígeno proteico estranho leva 
à formação de anticorpos contra o 
antígeno. Esses anticorpos ligam-se 
e formam complexos com o 
antígeno circulante, e os complexos 
são inicialmente removidos por 
macrófagos no fígado e no baço. À 
medida que mais e mais complexos 
antígeno-anticorpo são formados, 
alguns deles depositam-se em leitos 
vasculares. Nesses tecidos, os 
complexos induzem inflamação rica 
em neutrófilos pela ativação da via 
clássica do complemento e pelo 
acoplamento a receptores Fc em 
leucócitos. Como os complexos são 
frequentemente depositados em 
pequenas artérias, glomérulos renais 
e sinóvia das articulações, as 
manifestações clínicas e 
patológicas mais comuns são 
vasculite, nefrite e artrite. 
 
Reação de Arthus 
 
Uma forma localizada de vasculite 
experimental mediada por 
imunocomplexo é chamada 
reação de Arthus. Essa reação é 
induzida pela injeção subcutânea 
de um antígeno em um animal 
previamente imunizado ou em um 
animal que tenha recebido uma 
injeção intravenosa de anticorpos 
específicos para o antígeno. 
 
Os anticorpos circulantes ligam-se 
rapidamente ao antígeno injetado 
e formam imunocomplexos que são 
depositados nas paredes de 
pequenos vasos no local da 
injeção. Essa deposição dá origem 
a uma vasculite cutânea local, com 
trombose dos vasos afetados, 
levando à necrose tecidual. 
 
Patogênese das Doenças 
Mediadas por 
Imunocomplexos 
 
A quantidade de imunocomplexos 
depositados nos tecidos é 
determinada pela natureza dos 
complexos e pelas características 
dos vasos sanguíneos. Os 
complexos antígeno-anticorpo são 
gerados durante as respostas 
imunes normais, mas somente 
causam doença quando são 
produzidos em quantidades 
excessivas, não são eficientemente 
removidos e se depositam nos 
tecidos. 
Pequenos complexos não são 
normalmente fagocitados e 
tendem a se depositar nos vasos 
em maior proporção do que os 
grandes complexos, geralmente 
removidos pelos fagócitos. Os 
complexos contendo antígenos 
catiônicos ligam-se avidamente a 
componentes negativamente 
carregados das membranas basais 
dos vasos sanguíneos e dos 
glomérulos renais. Tais complexos 
geralmente produzem lesão 
tecidual grave e de longa duração. 
 
Os imunocomplexos depositados 
nas paredes dos vasos e nos tecidos 
ativam os leucócitos e mastócitos 
que secretam citocinas e 
mediadores vasoativos. Esses 
mediadores podem ampliar a 
deposição dos imunocomplexos 
nas paredes dos vasos pelo 
aumento da permeabilidade 
vascular e do fluxo sanguíneo. 
 
O principal mecanismo de lesão 
tecidual nas doenças causadas por 
imunocomplexos é a inflamação no 
interior das paredes dos vasos 
sanguíneos, resultando em 
ativação do complemento e 
ligação de receptores Fc presentes 
nos leucócitos aos anticorpos dos 
complexos depositados. Esse é o 
mesmo mecanismo que causa 
lesão na doença do soro, descrita 
anteriormente. Muitas doenças 
imunológicas sistêmicas em seres 
humanos são causadas pela 
deposição de imunocomplexos nos 
vasos sanguíneos 
Doenças Causadas por 
Linfócitos T 
 
Os linfócitos T provocam lesão 
tecidual pela produção de 
citocinas que induzem inflamação 
ou pela destruição direta das 
células-alvo. 
 
Via 1 = as reações inflamatórias são 
desencadeadas principalmente por 
células T CD4+ das subpopulações 
Th1 e Th17. 
 
Via 2 = em algumas doenças 
mediadas por células T, o principal 
mecanismo de lesão tecidual é o 
killing de células pelos CTLs CD8+. 
 
As células T que causam lesão 
tecidual podem ser autorreativas ou 
específicas para os antígenos 
proteicos estranhos que estão 
presentes ou ligados às células ou 
tecidos. A lesão tecidual mediada 
por linfócitos T também pode ser 
acompanhada de fortes respostas 
imunes protetoras contra 
microrganismos persistentes, 
especialmente os intracelulares, 
que resistem à erradicação pelos 
fagócitos e anticorpos. 
 
Doenças Causadas pela 
Inflamação Mediada por 
Citocinas 
 
Na inflamação imunomediada, as 
células Th1 e Th17 secretam 
citocinas que recrutam e ativam 
leucócitos (linfócitos, monócitos, 
eosinófilos, basófilos e neutrófilos). 
 
A lesão tecidual resulta de produtos 
dos neutrófilos e macrófagos 
recrutados e ativados, tais como 
enzimas lisossomais e as espécies 
reativas de oxigênio. 
 
As citocinas produzidas por 
linfócitos e macrófagos ativados 
estimulam o recrutamento de mais 
leucócitos e a inflamação, assim 
propagando a lesão. Ou seja, as 
células imunes que estão sendo 
ativadas pelas citocinas da th1 e 
th17 também possuem citocinas, 
então torna-se um efeito em 
cadeia 
 
Muitas doenças autoimunes órgão-
específicas são causadas pela 
ativação de células T autorreativas 
por autoantígenos, levando à 
liberação de citocinas e 
inflamação. Acredita-se que esse 
seja o principal mecanismo 
subjacente do diabetes tipo 1 e de 
outras doenças autoimunes. 
 
As reações de células T específicas 
para microrganismos e outros 
antígenos estranhos também 
podem levar à inflamação e à 
lesão tecidual. Bactérias 
intracelulares, tais como 
Mycobacterium tuberculosis, 
induzem fortes respostas de células 
T e de macrófagos que resultam em 
inflamação granulomatosa e 
fibrose; a inflamação e a fibrose 
podem causar destruição extensa 
do tecido e prejuízo funcional, 
tipicamente nos pulmões. A 
tuberculose é um bom exemplo de 
uma doença infecciosa na qual a 
lesão tecidual se deve, 
principalmente, à resposta imune 
do hospedeiro 
 
Uma variedade de doenças 
cutâneas, chamadas sensibilidade 
de contato, resultam da exposição 
tópica a produtos químicos e 
antígenos ambientais. 
 
Essas doenças são causadas por 
reações inflamatórias 
provavelmente desencadeadas 
por neoantígenos formados pela 
ligação de produtos químicos a 
proteínas próprias, incluindo 
moléculas do MHC. 
 
Ambas as células T, CD4+ e CD8+, 
podem ser a fonte de citocinas nas 
reações de sensibilidade de 
contato. Exemplos de 
hipersensibilidade de contato 
incluem erupções cutâneas 
induzidas por hera venenosa e 
carvalho venenoso (nas quais as 
células T reagem contra proteínas 
próprias que foram modificadas por 
substâncias químicas produzidas 
pelas plantas, denominadas 
uruxióis) e erupções cutâneas 
induzidas pelo contato com metais 
(níquel e berílio), além de uma 
variedade de produtos químicos, 
tais como tiourama, que é utilizado 
na fabricação de luvas de látex. 
Algumas dessas reações tornam-se 
crônicas e são chamadas 
clinicamente de eczema. 
 
 
 
 Hipersensibilidade do Tipo 
Tardio (DTH) 
 
A DTH é uma reação inflamatória 
prejudicial mediada por citocinas 
resultante da ativação de células T, 
particularmente das células T CD4+. 
A reação é chamada tardia 
porque se desenvolve tipicamente 
24 a 48 horas após o desafio 
antigênico em indivíduos 
previamente imunizados 
(sensibilizados), em contraste com 
as reações de hipersensibilidade 
imediata (alérgicas), que se 
desenvolvem em minutos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A infecção ou imunização 
(vacinação) sensibiliza um 
indivíduo, e o desafio subsequente 
com um antígeno do agente 
infeccioso elicita uma reação de 
DTH. A reação se manifesta peloendurecimento com eritema e 
inchaço no local do desafio, com 
pico em aproximadamente 48 
horas 
 
As reações crônicas de DTH podem 
se desenvolver se uma resposta Th1 
a uma infecção ativar os 
macrófagos, mas falhar em eliminar 
os microrganismos fagocitados. 
 
A DTH crônica, como exemplificada 
pela inflamação granulomatosa, é 
causada por sinais prolongados de 
citocinas. Nessas reações, as células 
T e os macrófagos ativados 
continuam a produzir citocinas e 
fatores de crescimento que 
amplificam as reações de ambos os 
tipos celulares e modificam 
progressivamente o ambiente local 
do tecido. O resultado é um ciclo 
de lesão tecidual e inflamação 
crônica, seguido por substituição 
por tecido conectivo (fibrose). 
 
Correlacionando com a clínica: 
 
Na prática clínica, a perda de 
respostas de DTH para antígenos 
universalmente encontrados (p. ex.: 
antígenos de Candida) é uma 
indicação de deficiência da 
função das células T, uma 
condição conhecida como anergia 
 
Doenças Causadas por 
Linfócitos T Citotóxicos 
 
As respostas de CTLs à infecção viral 
podem levar à lesão tecidual em 
decorrência do killing de células 
infectadas, mesmo se o vírus por si 
só não induzir efeitos citopáticos. 
 
A principal função fisiológica dos 
CTLs é eliminar os microrganismos 
intracelulares, principalmente vírus, 
matando as células infectadas. 
 
Alguns vírus lesionam diretamente 
as células infectadas e são 
considerados citopáticos, ao passo 
que outros não o são. Como 
podem não ser capazes de 
distinguir entre os vírus citopáticos e 
não citopáticos, os CTLs matam 
células infectadas por vírus, 
independentemente se a infecção 
é em si prejudicial para o 
hospedeiro. 
 
PLUS = caso diabetes tipo 1 
 
Vários mecanismos podem 
contribuir para destruição das 
células β, incluindo a inflamação 
mediada por células CD4+ Th1 
reativas aos antígenos das ilhotas 
(incluindo a insulina), lise de células 
das ilhotas mediada por CTL, 
produção local de citocinas (TNF e 
IL-1) que danificam as células das 
ilhotas e autoanticorpos contra as 
células das ilhotas. 
As ilhotas exibiram necrose celular e 
infiltração linfocitária consistindo em 
células T CD4+ e CD8+. Essa lesão é 
denominada insulite. 
 
 
 
2. Explicar o mecanismo de 
agressão da patogênese 
fungica 
 
Os fungos frequentemente crescem 
no solo e em material vegetal em 
decomposição. Muitos fungos, 
incluindo bolores de pão e 
cogumelos, podem ser vistos a olho 
nu. 
 
Os fungos têm seu próprio reino, 
eles não são plantas nem animais. 
Os fungos se reproduzem ao 
espalhar esporos microscópicos. 
Esses esporos estão muitas vezes 
presentes no ar e no solo, onde 
podem ser inalados ou entrar em 
contato com a superfície corporal 
de uma pessoa, principalmente a 
pele. Assim, as infecções fúngicas 
iniciam-se geralmente nos pulmões 
ou na pele. 
 
Da ampla variedade de esporos 
que se depositam na pele ou que 
são inalados pelos pulmões, a 
maioria dos tipos não causa 
infecção. Alguns tipos causam 
infecção somente em pessoas com: 
 
Sistema imunológico deficiente 
Material estranho, incluindo 
dispositivos médicos (como uma 
articulação artificial ou válvula 
cardíaca), em seu corpo 
O sistema imunológico pode ficar 
debilitado quando as pessoas 
tomam medicamentos que 
suprimem o sistema imunológico 
(imunossupressores), tais como 
medicamentos de quimioterapia ou 
aqueles usados para prevenir a 
rejeição de um órgão depois do 
transplante, ou quando têm um 
distúrbio que causa 
imunodeficiência, como a AIDS. 
 
As infecções fúngicas são 
frequentemente descritas como 
 
 Oportunistas 
 Primária 
 
As infecções fúngicas oportunistas 
se aproveitam de um sistema 
imunológico debilitado. Assim, elas 
geralmente ocorrem em pessoas 
com o sistema imunológico 
enfraquecido, como as que têm 
AIDS, ou que tomam 
medicamentos para suprimir o 
sistema imunológico. 
As infecções fúngicas oportunistas 
ocorrem no mundo todo. 
 
As infecções fúngicas oportunistas 
podem ser muito agressivas, 
disseminando-se rapidamente para 
outros órgãos e, muitas vezes, 
levando à morte. 
 
As infecções fúngicas primárias 
podem ocorrer em pessoas com 
sistema imunológico normal, às 
vezes com consequências sérias. 
 
 
 Quais os padrões de resposta 
celular para o mecanismo 
patológico? 
 
 
 
 
 
 
3. Compreender os tipos de 
transplante (fatores Rh, HLA, 
etc.) 
 
HLA  O sistema de antígenos 
leucocitários humanos (HLA), o 
principal complexo de 
histocompatibilidade (MHC) em 
seres humanos, é uma parte 
importante do sistema imunológico 
e é controlado por genes 
localizados no cromossomo 6. 
 
Fator Rh  O fator Rh é 
determinado por dois alelos que 
apresentam dominância completa 
(R e r). Indivíduos que apresentam 
um alelo dominante possuem o 
fator Rh em suas hemácias. Já 
aqueles que possuem dois alelos 
recessivos não possuem fator Rh. 
(rr = Rh negativo/ Rr = Rh positivo) 
 
É importante reconhecer o fator Rh 
no momento de transfusões 
sanguíneas. Por exemplo, uma 
pessoa com Rh- não deve entrar 
em contato com o sangue Rh+. 
 
Isso ocorre porque o organismo 
tentará destruir as substâncias não 
conhecidas presente no sangue 
recebido. 
 
Existe também risco de problemas 
de incompatibilidade sanguínea 
durante a gravidez. Considere uma 
mulher com Rh- grávida de uma 
bebê com Rh+, nesse caso, as 
hemácias do bebê, vistas como um 
agente estranho, poderão ser 
destruídas pelo sistema de defesa 
do organismo da mãe. 
 
Essa condição é conhecida por 
eritroblastose fetal e pode causar a 
morte do bebê durante a gestação 
ou depois do nascimento. 
No conjunto de Rh não haverá 
anticorpos anti-Rh já prontos no 
plasma. Esses anticorpos só são 
produzidos se uma pessoa Rh- 
acabar recebendo sangue de uma 
pessoa Rh+. 
 
Enxerto autólogo = enxerto 
transplantado de um indivíduo para 
o mesmo indivíduo. 
 
Enxerto singênico = enxerto 
transplantado entre dois indivíduos 
geneticamente idênticos. 
 
Enxerto alogênico/aloenxerto = 
enxerto transplantado entre dois 
indivíduos geneticamente 
diferentes da mesma espécie. 
 
Enxerto xenogênico/xenoenxerto = 
Um enxerto transplantado entre 
indivíduos de espécies diferentes. 
 
Aloantígenos = moléculas 
reconhecidas como estranhas em 
enxertos. 
 
Xenoantigos = aquelas presentes 
nos xenoenxertos. 
 
Os linfócitos e anticorpos que 
reagem com os aloantígenos ou 
xenoantígenos são descritos como 
alorreativos ou xenorreativos, 
respectivamente. 
 
A interrupção do suprimento 
sanguíneo para o tecido e órgãos 
durante o período entre a remoção 
de um doador e a transferência 
para um receptor normalmente 
causa algum dano isquêmico. Isso 
pode resultar na expressão de 
padrões moleculares associados ao 
dano estimulando respostas inatas 
mediadas tanto por células inatas 
do hospedeiro no interior do 
enxerto quanto pelo sistema imune 
inato do doador. Adicionalmente, 
as células natural killer (NK) do 
hospedeiro podem responder à 
ausência de moléculas de 
histocompatibilidade singênicas nas 
células do enxerto doado e, 
portanto, contribuir para a rejeição 
do enxerto. Essas respostas inatas 
podem diretamente causar lesão 
ao enxerto, mas também acredita-
se que amplifiquem respostas 
adaptativas pela ativação de 
células apresentadoras de 
antígenos 
 
Tais resultados sugerem que as 
moléculas nos enxertos responsáveis 
por elicitar a rejeição devem ser 
polimórficas, e sua expressão é 
codominante. Polimórfico refere-se 
ao fato de esses antígenos do 
enxerto diferirem entre os indivíduos 
de uma espécie (quando não são 
gêmeos idênticos) ou entre 
diferentes linhagens consanguíneas 
de animais. A expressão 
codominante significa que cada 
indivíduo herda genes que 
codificam as moléculas de ambosos pais, e ambos alelos parentais 
são expressos. Dessa maneira, 
animais F1 (A × B) expressam os 
alelos A e B, e “enxergam” tanto os 
p g tecidos de A quanto os tecidos 
de B como próprios, ao passo que 
os animais consanguíneos A ou B 
expressam somente o respectivo 
alelo e “enxergam” os tecidos de F1 
(A × B) como parcialmente 
estranhos. 
 
As moléculas do complexo principal 
de histocompatibilidade (MHC, do 
inglês, major histocompatibility 
complex) ligam peptídeos e os 
apresentam às células T, e são 
responsáveis por reações de 
rejeição fortes e rápidas. 
 
Os transplantes da maioria dos 
tecidos entre qualquer par de 
indivíduos, exceto os gêmeos 
idênticos, serão rejeitados porque 
as moléculas do MHC são tão 
polimórficas que dois indivíduos 
nunca herdam as mesmas 
moléculas. O papel das moléculas 
do MHC como antígenos que 
causam a rejeição do enxerto é 
uma consequência da natureza do 
reconhecimento antigênico pelas 
células T, como discutiremos mais 
tarde. Lembre-se de que as 
moléculas do MHC humano são 
chamadas antígenos leucocitários 
humanos (HLAs, do inglês, human 
leukocyte antigens) e no contexto 
do transplante em seres humanos, 
os termos de MHC e HLA são 
utilizados indistintamente um do 
outro. 
 
No cenário de qualquer transplante 
entre doador e receptor 
geneticamente não idênticos, 
haverá antígenos polimórficos 
diferentes das moléculas do MHC 
contra as quais o receptor pode 
montar uma resposta imunológica. 
Esses antígenos normalmente 
induzem reações de rejeição fracas 
ou mais lentas (mais graduais) do 
que as moléculas do MHC e, por 
isso, são chamados antígenos de 
histocompatibilidade secundários. 
 
Reconhecimento de 
Aloantígenos pelas Células T 
 
As moléculas alogênicas do MHC 
de um enxerto podem ser 
apresentadas para o 
reconhecimento pelas células T do 
receptor de duas maneiras 
diferentes, chamadas de vias direta 
e indireta 
 
Via direta = 
 
O reconhecimento direto do 
aloantígeno ocorre quando as 
células T alorreativas se ligam 
diretamente a uma molécula de 
MHC alogênica intacta com um 
peptídeo ligado presente em uma 
célula dendrítica ou outra APC do 
enxerto (doador), no interior dos 
linfonodos. As células T CD4+ ou 
CD8+ podem reconhecer 
diretamente as moléculas do MHC 
de classe II ou de classe I do 
doador, respectivamente, e se 
diferenciarão em células T auxiliares 
ou CTL. Os CTL (linfócitos T 
citotóxicos) reconhecerão 
diretamente o mesmo complexo 
MHC-peptídeo do doador exibido 
nas células teciduais do enxerto e 
destruirão essas células 
 
 
No caso do reconhecimento direto, 
as moléculas intactas de MHC 
exibidas pelas células do enxerto 
são reconhecidas pelas células T do 
receptor sem a necessidade de 
processamento pelas APCs do 
hospedeiro 
 
Uma provável explicação é que os 
receptores de células T (TCRs, do 
inglês, T cell receptor) têm alguma 
especificidade intrínseca por 
moléculas do MHC, 
independentemente do fato de 
serem próprias ou estranhas. 
 
As moléculas de MHC vão possuir 
peptídeos específicos em sua 
superfície, de modo que MHCs 
alogenicos serão diferentes, 
ativando assim, a resposta imune. 
 
As respostas das células T para as 
moléculas do MHC alogênico 
diretamente apresentadas são 
muito fortes, porque há uma alta 
frequência de células T que podem 
reconhecer diretamente qualquer 
proteína do MHC alogênico. 
 
O alorreconhecimento direto pode 
gerar tanto células T CD4+ quanto 
células T CD8+ que reconhecem 
antígenos dos enxertos e contribuem 
para a rejeição. 
 
 
Via indireta: 
 
O reconhecimento indireto do 
aloantígeno ocorre quando as 
moléculas de MHC alogênicas 
originárias da células do enxerto 
são capturadas e processadas 
pelas APCs do receptor e os 
fragmentos peptídicos das 
moléculas de MHC alogênicas 
contendo resíduos de aminoácidos 
polimórficos são ligados e 
apresentados pelas moléculas de 
MHC do receptor (próprias). As 
células T auxiliares MHC-específicas 
do doador geradas dessa maneira 
podem auxiliar as células B a 
produzir anticorpos específicos para 
o MHC do doador que podem lesar 
as células do enxerto. 
 
Pelo que eu entendi, as células 
APCs do doador vão possuir um 
MHC diferente do habitual (devido 
ao polimorfismo – peptídeos 
diferentes) e isso vai ativar os 
linfócitos que, por sua vez, atacarão 
as células. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Reconhecimento Indireto 
de Aloantígenos 
 
Na via indireta, as moléculas de MHC 
do doador (alogênicas) são 
capturadas e processadas pelas 
APCs do receptor, e os peptídeos 
derivados dessas moléculas são 
apresentados em associação a 
moléculas de MHC próprias. 
 
A apresentação indireta pode 
resultar no alorreconhecimento por 
células T CD4+, porque os 
aloantígenos são adquiridos pelas 
APCs do hospedeiro principalmente 
através da via vesicular endossomal 
(i.e., como uma consequência da 
fagocitose) e, por isso, apresentados 
por moléculas do MHC de classe II. 
Alguns antígenos de células 
fagocitadas do enxerto entram na 
via do MHC de classe I de 
apresentação antigênica e são 
indiretamente reconhecidos por 
células T CD8+. Esse fenômeno é um 
exemplo de apresentação cruzada 
ou cross-priming, na qual as células 
dendríticas ingerem proteínas de 
outra célula (p. ex.: do enxerto) 
liberadas para o citosol, onde são 
processadas em peptídeos pelos 
proteassomos. 
 
A ativação dos linfócitos T alorreativos 
se dá dessa forma: 
 
Além do reconhecimento do 
aloantígeno, a coestimulação de 
células T, primariamente por 
moléculas B7 nas APCs, é importante 
para a ativação de células T 
alorreativas. 
 
A coestimulação é provavelmente 
mais importante para ativar células T 
alorreativas naive, entretanto, mesmo 
respostas de células T de memória 
podem ser amplificadas pela 
coestimulação. A rejeição dos 
aloenxertos e a estimulação de 
células T alorreativas em uma MLR 
podem ser, ambas, inibidas por 
agentes que bloqueiam as moléculas 
B7. 
 
Somente os CTLs gerados pelo 
alorreconhecimento direto podem 
matar as células do enxerto, 
enquanto os CTLs e as células T 
auxiliares geradas tanto pelo 
reconhecimento direto quanto 
indireto do aloantígeno podem 
causar dano mediado por citocinas 
aos enxertos. 
 
A ativação dos linfócitos B e a 
produção de anticorpos 
 
Os anticorpos contra os antígenos do 
enxerto, chamados anticorpos 
doador-específicos, também 
contribuem para a rejeição. Esses 
aloanticorpos de alta afinidade são 
produzidos principalmente pela 
ativação de células B alorreativas 
dependentes de células T auxiliares, 
muito semelhantes aos anticorpos 
contra outros antígenos proteicos 
(Capítulo 12). Os antígenos mais 
frequentemente reconhecidos por 
aloanticorpos são as moléculas de 
HLA do doador, incluindo as proteínas 
de classe I e de classe II do MHC. 
 
Rejeição ao transplante, 
padrões 
 
Rejeição Hiperaguda 
 
A rejeição hiperaguda é 
caracterizada pela oclusão 
trombótica da vasculatura do 
enxerto que se inicia dentro de 
minutos a horas após os vasos 
sanguíneos do hospedeiro serem 
anastomosados aos vasos do enxerto, 
e é mediada por anticorpos 
preexistentes na circulação do 
hospedeiro que se ligam aos 
antígenos endoteliais do doador 
 
A ligação do anticorpo ao endotélio 
 
Ativa o complemento e, juntos, os 
produtos do anticorpo e do 
complemento 
 
Lesão das células endoteliais e 
exposição das proteínas da 
membrana basal subendotelial que 
ativam as plaquetas. 
 
As células endoteliais são estimuladas 
a secretar formas de alto peso 
molecular que promovem a adesão 
e a agregação plaquetária. 
 
Tanto as células endoteliais quanto as 
plaquetas sofrem vesiculação da 
membrana 
 
Levando à descamação de 
partículas lipídicas que promovem 
coagulação. 
 
Rejeição Aguda 
 
A rejeiçãoaguda é um processo de 
lesão do parênquima e dos vasos 
sanguíneos do enxerto mediada por 
células T alorreativas e anticorpos. 
 
Os principais mecanismos de rejeição 
celular aguda são a morte das 
células do parênquima e das células 
endoteliais do enxerto mediada por 
CTL, e a inflamação causada pelas 
citocinas produzidas por células T 
auxiliares 
 
Rejeição Aguda Mediada 
por Anticorpos 
 
Os aloanticorpos causam rejeição 
aguda por ligação aos aloantígenos, 
principalmente as moléculas de HLA, 
em células endoteliais vasculares, 
causando lesão endotelial e 
trombose intravascular que resultam 
na destruição do enxerto 
 
Rejeição Crônica e 
Vasculopatia do Enxerto 
 
À medida que a terapia para a 
rejeição aguda foi aperfeiçoada, a 
maior causa da falha de aloenxertos 
de órgãos vascularizados tornou-se a 
rejeição crônica. 
A lesão dominante da rejeição 
crônica em enxertos vascularizados é 
a oclusão arterial, como resultado da 
proliferação de células musculares 
lisas da íntima, e os enxertos 
eventualmente falham 
principalmente por causa do dano 
isquêmico resultante. As alterações 
arteriais são chamadas de 
vasculopatias do enxerto ou 
arteriosclerose acelerada do enxerto 
 
Transplante xenogênico 
 
Uma barreira imunológica essencial 
ao transplante xenogênico é a 
presença de anticorpos naturais nos 
receptores humanos que causam a 
rejeição hiperaguda. 
Os anticorpos naturais contra 
xenoenxertos induzem rejeição 
hiperaguda pelos mesmos 
mecanismos observados na rejeição 
hiperaguda de aloenxertos. 
 
O que diferencia a compatibilidade 
da transfusão sanguínea dos tecidos? 
Pq a possibilidade de reação é muito 
maior no tecido do que no 
sangue??? 
 
 
4. Conhecer o mecanismo de 
ação dos fármacos 
Transplante é a transferência de 
células, tecidos ou órgãos vivos de 
um doador a um receptor com a 
intenção de manter a integridade 
funcional do material transplantado 
no receptor. Seu grande limitador é 
a rejeição, a qual pode ser 
mediada por reação celular e/ou 
humoral. O uso de drogas 
imunossupressoras tem por objetivo 
o controle deste fator!!! 
 
Pulsoterapia com 
metilprednisolona1 
 
- É a administração intravenosa de 
doses supra-farmacológicas do 
corticoide metilprednisolona 
(em ciclos diários de 3, 5 ou 7 dias). 
 
- Metilprednisolona1 = Inibe a 
formação de ácido araquidônico 
resultando em inibição da 
cicatrização, inflamação, resposta 
imune, vasodilatação, etc. 
 
As ações anti-inflamatórias dos 
corticoides envolvem as proteínas 
inibidoras fosfolipase A2 e 
lipocortinas que controlam a 
biossíntese de potentes mediadores 
da inflamação como as 
prostaglandinas e leucotrienos. 
 
O objetivo dessa pulsoterapia é 
tratar doenças auto-imunes em 
atividade e impedir a rejeição de 
órgãos transplantados. 
 
Tacrolimus 
 
Ele se liga a receptores na célula 
chamados proteínas conectoras FK. 
O complexo fármaco-proteico 
resultante inibe a calcineurina 
(transmissor de fosfatase 
dependente de cálcio) que por sua 
vez, reduz a atividade 
dos linfócitos T do sistema 
imunológico. 
 
Como consequência disso, as 
células T não liberam suas citosinas 
(que ocasionam a inflamação, 
vermelhidão e o prurido). 
Adicionalmente, o Tacrolimus possui 
efeito direto nas células da 
pele (queratinócitos). 
Aparentemente, ele reduz o 
número de receptores IL-8 de 
citosina no queratinócito, 
reduzindo assim, a inflamação. O 
tratamento tópico proporcionou 
boa repigmentação no vitiligo 
sendo aplicado. 
 
Prednisona 
 
A prednisona é um esteróide 
adrenocortical sintético com 
propriedades predominantemente 
glicocorticoides. Os glicocorticoides, 
tais como a prednisona, produzem 
intensos e diversos efeitos 
metabólicos e modificam a resposta 
imunológica do organismo a 
diferentes estímulos. 
Pelo que eu entendi, a prednisona 
tem o mesmo/ou similar efeito do 
cortisol como imunossupressor (já que 
ambos são corticoides). Pelo seu 
caráter lipossolúvel, vão entrar na 
célula e ocupar determinado 
receptor celular e isso vai impedir que 
a célula imune tenha resposta 
imunológica. 
 
O uso de prednisona ou similares por 
muito tempo, inibe a produção 
natural de cortisol pela glândula 
suprarrenal. 
 
Micofenolato de mofetil 
 
É o éster 2-morfolinoetil do AMF. 
 
O AMF é um inibidor poderoso, 
seletivo, não competitivo e 
reversível da inosina-monofosfato 
desidrogenase e, portanto, inibe a 
via de novo da síntese do 
nucleótido da guanosina sem 
incorporação no ADN. 
 
O AMF tem efeitos citostáticos mais 
potentes sobre os linfócitos do que 
sobre outras células dado que os 
linfócitos T e B dependem 
criticamente da síntese de novo 
das purinas para proliferarem, 
enquanto que outros tipos de 
células podem utilizar vias de 
recurso. 
 
 
 
 
Cetoconazol 
 
- Inibe a biossíntese do ergosterol, 
inibe a atividade enzimática 
oxidativa e peroxidativa, resultando 
na formação intracelular de 
concentrações tóxicas de peróxido 
de hidrogênio, deteriorando as 
organelas subcelulares e necrose 
celular dos fungos. É como se fosse 
uma morte por envenenamento!!!