RESUMO PROVA HEMATO

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Hematologia
Aula 1 – 02/08/16
HEMATOPOESE
Oncologia é o tratamento das doenças oncológicas, de tumores sólidos. Quando uma célula sanguínea se maligniza, quem trata é o hematologista. Os hematologistas tratam tanto doenças básicas como anemias como os linfomas, leucemias. O sangue é um tecido líquido que banha todos os órgãos sólidos. 
A finalidade da disciplina é estudar o sangue, órgãos e tecidos encarregados de sua formação, regulação e destruição, das enfermidades próprias a este e das alterações que possam sofrer, como consequência e resultado de enfermidades gerais.
Uma pneumonia crônica, o indivíduo vai ter perda de apetite, vai ter anemia. Você pode chegar na pneumonia pela anemia. 
A especialidade dispões de meios próprios para chegar ao diagnóstico. Há interpretação de hemogramas, mielogramas, e quem faz a especialidade examea a peça do paciente.
EMBRIOLOGIA E EVOLUÇÃO DA HEMATOPOESE
1º período mesoblástico: 
· 19º dia – ilhotas do saco vitelino (3º mês)
· Eritroblastos primitivos multiplicação por mitose precisam de O2 e nutrientes. 
· Uma parte dessas células se diferenciará em células sanguíneas, a parte central. 
· A periférica formará os vasos. Potencialidades hematopoiética e angiogênica, portanto. 
· O sangue vai ficar dentro do vaso e vai banhar os tecidos em desenvolvimento. O mesoderma tem dupla potencialidade (angiogenica e hematogenica). Essas células vão migrar para o fígado e lá já encontramos os megacariócitos.
· Stem cell – tecido linfoide
2º período hepato-esplênico:**** 
· 5º semana (embrião 5 a 7mm). 
· Já tem megacariócitos, timo, baço... é o período mais importante da hematopoiese intra-útero. O fígado é o órgão mais importante na produção de células sanguíneas IU.
· Megacariócitos células que vão produzir as plaquetas
· Timo-baço
· Gânglios (LT e LB)
3º período medular:
· 4º e 5º mês fetal ossificação células migram para dentro do tecido ósseo. As células sanguíneas vão ser formados dentro dos ossos. Quando o bebe nasce, já podemos fazer exame de sangue como se faz num adulto. A diferença é apenas na quantidade de células.
· Eritropoiese normoblástica
· Granulócitos 
Principais Períodos da Hematopoese ao Curso do Desenvolvimento Embrionário
Linha preenchida: saco vitelínico 
Fígado: mais importante
Baço produz um pouco de Linfócitos
No 4º mês é quando começa a eritropoiese medular que vai perdurar por todo o nosso ciclo vital. Ganham os sinusóides e os vasos, num processo dinâmico.
Figura esqueletos***
Quando nascemos, todos os ossos são hematopoeticamente ativos. Uma criança tem todos os ossos produzindo sangue. Com o desenvolvimento, nós ficamos com muitos locais de produção. Nosso organismo então seleciona alguns ossos mais adequados para a hematopoese. Ela sai da periferia e vem para o centro, porque nós temos temperatura maior no centro. As células sanguíneas adoram a temperatura de 37,5 a 38°C.
A diferença axilo-retal é quase 1° de diferença. Quando está muito elevada diz-se que tem inflamação peritoneal.
É feita uma matriz óssea onde é depositado cálcio. As células do sistema hematopoiético não podem ter variação de P. a Patm varia com determinados elementos. Como dentro do osso temos uma P mantida, não vai ter variação. 
Quando a célula sai da MO, sai pronta. Na hora que a hemácia sai do sinusóide e entra no vaso, ela perde o núcleo. O núcleo só ia atrapalhar. A Hb que vai fazer a função de oxigenar. O processo de maturação todo é feito na MO. E ela circula no nosso organismo por volta de 90-120 dias aí ela é captada pelo MO do baço e outra já entrou no lugar dela. Quando há maior degradação dela pelo baço, vou destruir as hemácias e vou ter uma anemia. Por isso o exame clínico é importante. Se o baço é palpável é muito importante. Em crianças de até 10 anos, é normal palpar o baço. No adulto, é sempre patológico. 
Até a puberdade, meninos e meninas tem parâmetros hematológicos muito similares. A testosterona é mieloestimulante. Por isso a menina tem uma Hb em torno de 13 e o menino, 18. Há estimulo hematopoiético nos homens. E o tecido sanguíneo deles é diferente a partir da puberdade. Os estrógenos não tem função definida na hematopoiese. Além disso, a menstruação (200ml/mês) interfere no hemograma). 
A idade também interfere no tecido sanguíneo.
Desenhos reserva medulares adulto x idoso Idosos suportam mal a anemia. O sistema cardiorrespiratório está envolvido com isso também. Automaticamente a Oxigenação do idoso vai ser deficitária. 
Variação da quantidade de MO vermelha nos diversos ossos em função da idade
O fêmur e a tíbia param de produzir células hematopoiéticas por volta de 20 anos. Mielograma em crianças é mais feito na tíbia. No adulto, no esterno ou na crista ilíaca. 
MO – unidade estrutural e funcional
a) Rede vásculo-medular: artérias e veias
b) Sinusóides: barreira medulo-sanguínea
c) Matriz conjuntiva: histiócitos, macrófagos
Dentro do osso não tem inervação mas, no periósteo, sim. Por isso tem que anestesiar para tirar sangue medular. Não tem vasos linfáticos! Isso é bem importante.
d) Células hematopoiéticas: eritroblastos, granulócitos, megacariócitos, linfócitos e plasmócitos
e) Não há vasos linfáticos
Barreira medulo-sanguínea: o que é imaturo fica na MO. O que é maduro sai. 
· A MO é um tecido especializado cuja principal função é a hematopoese.
· Sua originalidade é estar anatomicamente dispersa nas múltiplas peças ósseas (4,6% do peso)***** numa pessoa e 100kg dá quase 5kg. Como fazer para transplantar isso?
Fotos 
Fêmur com MO
Corte sagital de MO com adipócitos e ninhos de eritroblastos
Aplasia de medula
Corte transversal de um sinusóide medular: um polinuclear e um reticulócito atravessando a parede dos orifícios no citoplasma das células endoteliais
A hemácia quando entra no sangue periférica é o reticulócito. A célula tem essa plasticidade e vai chegar no sangue periférico. Leucócito segmentado. 
Fagocitose das hemácias circulantes envelhecidas em um sinusóide medular por projeção intraluminal de uma expansão do macrófago
Assim como temos o nascimento, temos a destruição. O Macrófago, pelos pseudópodes, engloba a hemácia e esta vai ser metabolizada. Os MO destroem a membrana, pegam o ferro e reutilizam-no para fazerem outras hemácias e faz ácido úrico com o restante.
Célula Tronco e Progenitoras Hematopoéticas
 
Sangue centrifugado
· Fase líquida - Plasma proteínas, hormônios, nutrientes
· Fase celular - hematócrito hemácias, leucócitos (linfócitos, basófilos, eosinófilos) e plaquetas.
Todas essas células são provenientes de células tronco, que podem produzir TODOS os tipos de células.
Totipotente não sofre ação periférica dos hormônios. 
Pluripotente sofre.
Eritropoietina é o mediador da produção de hemácias. Na MO vai estimular as células da MO a produzir mais células sanguíneas. Ela vai agir nas células pluripotentes. Não nas toti. Ela nunca morre, ela tem uma longevidade e vai se recompondo ao longo da vida.
· A eritropoietina é produzida predominantemente pelos rins e, em menor grau, no fígado. Ela age nos progenitores eritróides na medula para melhorar sua sobrevivência, proliferação e diferenciação. 
· Os níveis de eritropoietina estão inversamente relacionados com as [ ] de Hb no sangue reflete a tensão renal de O2
· A produção de eritrócitos é absolutamente dependente do hormônio. 
As células periféricas vão responder ainda mais a eritropoietina.
Os leucócitos/células brancas vao responder a ... na inflamação vai ter pus e aí vai responder a granulopoietina. Aí vai ter o desvio para a esquerda. Desvio de bastões no sangue periférico.
Todas as células são mediadas por citocinas.
Linha linfoide e linha mielóide
O monócito é uma célula com a função de observar o que está acontecendo após o processo infecioso. Dentro do sangue ele vai para o tecido. No tecido hepático ele é chamado de célula de kupfer, no pulmão, langerhan. No osso, osteoclasto. 
Cada célula no nosso organismo tem uma função específica. A hemácia tem a função de oxigenar o tecido. Essa célula era uma totipotente. Entreela e um granulócito, o que houve? Os genes da hemoglobina foram desligados e só foram ligados os genes da destruição de bactérias. Embriologicamente, temos a mesma função.
GRANULOPOESE
Célula troco comissionada mieloblasto pró-mielócito mielócito metamielócito bastonete PMN
Célula tronco, que tem poder de auto-renovação e ela produz uma célula que é comprometida. É semelhante ao comprometimento pessoal. A célula comissionada é uma célula comprometida. A célula vai evoluindo até ser uma célula segmentada (não precisa saber toda a sequencia). Há um processo de maturação. Esse comprometimento é celular e genético. A sequência, no pool mitótico, é só mitose. Depois é a maturação. Dentro do organismo esse período de processamento é aproximadamente 14 dias. Por isso que as vezes o diagnóstico demora um pouco. Pode ter só uma febre no primeiro dia e no dia seguinte ter uma leucocitose. 
Normalmente, o segmentado fica 6h no sangue e deois fica 2-4d no tecido e aí é destruído. 
Esse processo é todo mediado por citocinas e necessita de energia. Por isso precisamos manter o paciente bem nutrido. 
Trombopoese
· As plaquetas são formadas pela fragmentação do citoplasma do megacariócito e vivem em média cerca de 10 dias na circulação sanguínea
· O valor normal das plaquetas no sangue periférico varia de 15.000 a 400.000/uL
Foto megacariócito a maior célula do nosso organismo
· Totipotentes ou embrionárias
· são as que conseguem se diferenciar em todos os 216 tecidos (inclusive a placenta e anexos embrionários) que formam o corpo humano.
· Pluripotentes ou multipotentes: 
· São as que conseguem se diferenciar em quase todos os tecidos, menos placenta e anexos embrionários.
· Oligopotentes
· Aquelas que conseguem diferenciar-se em poucos tecidos.
· Unipotentes
· As que conseguem diferenciar-se em um único tecido.
Clonagem humana
	
Como são produzidas as células tronco
Fertilização zigoto mórula blastocisto células tronco
Extraídas da massa celular interior e cultivadas in vitro)
Características das células tronco
· PLURIPOTÊNCIA: a plasticidade dessas células em adquirir características de outras linhagens celulares diferentes das cálulas hematopoéticas foi descrita recentemente e sua potencial utilização terapêutica está sendo amplamente investigada.
· AUTO-REPLICAÇÃO: em um microambiente (estroma) normal, capaz de sintetizar fatores necessários à sobrevivência das células progenitoras (fatores de crescimento), podem se multiplicar indefinidamente.
· IMORTALIDADE: as células-tronco expressam a telomerase, uma enzima que permite a divisão celular e que se perde nas células normais com o tempo, causando a morte destas.
· ESTABILIDADE GENÉTICA: células-tronco têm um conjunto normal de cromossomos, incluindo os sexuais (XX ou XY) e não mudam sua estrutura mesmo após crescimento prolongado.
As 2 características críticas de uma célula tronco hematopoetica são sua capacidade de se diferenciar em todos os tipos de células sanguíneas e sua capacidade de auto-renovação. 
Renovar-se ou diferenciar-se depende de uma série de fatores intrínsecos (fatores de transcrição hematopoéticos) e extrínsecos (fatores de crescimetno e proteínas do estroma medular).
Transplante de MO ou transplante de células progenitoras hematopoéticas
· Alogenico
· Singenico
· Autogenico 
Transplante Alogênicos de Células Progenitoras Hematopoéticas para Doenças Benignas
· Aplasias Medulares
· Imunodeficiências primárias
· Hemoglobinopatias ( talassemia, anemia falciforme )
· Doenças de depósito ( Mucopolissacaridose, Gaucher, …)
Transplante Alogênicos de Células Progenitoras Hematopoéticas para Doenças Hematopoéticas Malignas
· Leucemias agudas (mielóide e linfóide)
· Leucemias crônicas (mielóide e linfocítica)
· Anemia aplástica grave
· Síndrome mieloproliferativa
· Linfoma não-Hodgkin
· Linfoma Hodgkin
· Mieloma múltiplo
Aula 2 – 16/08/2016
Prof. Jovino dos Santos Ferreira
INTERPRETAÇÃO DO HEMOGRAMA
Foto célula: hemácia
· Disco bicôncavo anucleado 
· Hb na periferia
· Halo branco à microscopia
Hemograma
· Mensurações hematológicas básicas: relatório que engloba pelo menos 10 parâmetros medidos diretamente e 8 calculados. Automação melhorou a precisão/qualidade do exame – avalia de 5-10.000 células
· Doenças relevantes: infecções, púrpuras, anemias, neoplasia, tto com QT ou drogas mielotóxicas, etc
· Confiabilidade do exame
· Valores de normalidade variam segundo as características da população focada 
· Sangue periférico x medular
Hemograma: nome dado por hematologista alemão que quantificou os parâmetros clínicos do sangue. É a quantificação de um tanto de sangue. 
Breve Revisão sobre a Hematopoese
As células sanguíneas do sangue periférico são essas colocadas na figura.
Não precisa saber interpretar um mielograma, mas as células da figura precisamos saber as condições em que elas estão presentes.
Regulação da Eritropoese
90% da eritropoietina é produzina no rim. 10% no fígado. Se temos hipoxemia aumenta EPO e vai na MO estimular as células comissionadas preparadas para se tornarem em eritrócitos. Toda vez que temos pouco O2 os órgãos nobres são poupados: cérebro, coração e rim. É o processo de redistribuição sanguínea. Numa anemia há vasoconstricção periférica. Periferia são os MM. Há premiação dos locais que é o cérebro, coração e rim com fluxo adequado
Eritropoese
Processo de desenvolvimento e multiplicação das hemaceas.
· Progenitores eritróides imaturos
· Unidade formadora de crescimento rápido eritróide (BFU-E)
· Unidade formadora de colônia eritróide (CFU-E)
· Proeritroblastos eritroblastos (ainda tem núcleo) reticuócitos hemácias
Foto Eritroblastos
Bem azul na periferia: mais imaturo Núcleo excluído anucleada
Hemograma moderno
· Método: automatizado que se utiliza do princípio da impedância para determinar os elementos sanguíneos. Especificamente para a série vermelha a automação fornece o índice RDW
· 30-100 hemogramas/hora
Parâmetros Hematimétricos
· Nº células vermelhas – RBC
· Nº eritrócitos/unidade de volume sangue total
· Mulheres: 4,2 – 5,4 x 106/uL
· Homens: 4,7 – 6,1 x 106/uL
· Determinação da Hb
· Quantidade de Hb em certo volume de sangue
· Mulheres: 12-16 g/dl (<12 = anemia / >16 = poliglobulia)
· Homens: 14-18 g/dl (<14 = anemia / >18 = poliglobulia)
Determinação do Hematócrito
· Volume do sangue total ocupada pelos eritrócitos (%, L/L, cL/L)
· Métodos: Centrifugação e automatizado.
· Erros: tempo torniquete, excesso EDTA, alterações volume eritrócito, agitação inadequada, tempo e velocidade centrifugação, erros operador. 
· Contadores automatizados - soma dos VC individuais
· Mulheres: 0.37 – 0.47 L/L Homens: 0.42 – 0.52 L/L
· VCM = (Ht/RBC) X 10 fentolitros ou µm3 - 80 - 94 fL.
· Normocitose, microcitose, macrocitose.
· RDW – red cell distribution width – 11,5 – 14,5% - Anisocitose
· HCM = (Hb/ RBC) X 10 pg - 27 – 31pg.
· CHCM = (Hb/Ht) x 100 g/dl ou % - 32 – 36 g/dL
· Normocromia, hipocromia, policromasia
VCM = volume da hemácia. Temos as pequenas e as grandes. Elas não saem numa forma. Quando o VCM é 80-100 (arredondando) isso quer dizer que tenho hemácias numa média de 80 a 100. Se hemácias com menos de 80, hemácias microcíticas (anemia microcítica). Se maiores que 100, macrocítica (anemia megaloblástica).
RDW = largura de distribuição das hemácias. Anisocitose é a diferença do tamanho das hemácias. Aponta diferenças nas hemácias, se há diferença muito grande entre elas. Quando ultrapassa 15%, a anisocitose é importante.
HCM = hemoglobina corpuscular média. 99% da hemácia é Hb. O resto é H20, enzimas. Elas devem ter 7 a 12 micra de tamanho. Se tenho deficiência de Fe, faço hemácias menores, com menos Hb. Quantidade de Hb em pictogramas por hemácia
CHCM = concentração da Hb corpuscular média. Vai depender do tamanho da hemácia.
Morfologia dos Eritrócitos
· Campo de Leitura
· Eritrócitos se tocam sem se deformar
· Avalia-se: tamanho, forma, concentração e distribuição da Hb, propriedades da coloração, distúrbios do filme e inclusões
· Tamanho
· Normocitose· Anisocitose
· Macrocitose
· Microcitose
· Reticulócitos célula recém nascida posso pedir especificamente esse exame (hemograma com contagem de reticulócitos). 1-2% das células sanguíneas são reticulócitos. Ela já é madura porque já perdeu o núcleo. 
· Forma 
· Arredondada, com palidez central
· Poiquilocitose – variabilidade de formas
· Hemoglobina
· Eritrócito - disco c/ anel de Hb e centro claro que ocupa menos de ½ do Ø da célula.
· CHCM – normocromia, hipocromia, hipercromia (esferócitos), policromasia
· Distribuição da Hb - codócitos - disco central variável.
· Propriedades De Coloração
· Eritrócito - Hb cora em rosa a vermelho
· Reticulócitos - tons cinza azulados = Policromatofilia
· Colorações cinza ou verde azuladas = tampão alcalino
· Distribuição
· Normal - distribuição uniforme no filme
· Rouleaux - “pilha de moedas”- artefato, parte espessa esfregaço, paraproteína
· Inclusões
Distribuição na periferia. Isso faz com que a hemácia tenha maleabilidade para atravessar nossos sinusoides.
ROuleaux hemácias empilhadas (pilhas de moeda) paraproteínas
Tabela amarela
Parâmetros hematológicos não precisamos decorar cada sistema tem seu parâmetro
	Células vermelhas
	Homem adulto
	Mulher adulta
	Hemoglobina (g/dl)
	15.7 +- 1.7
	13.8 +-1.5
	Hematócrito (%)
	46 +-4
	40 +-4
	RBC contagem (milhões/uL)
	5.2
	4.6
	Reticulócitos (%)
	1.6
	1.4
	VCM
	88
HEMÁCIAS NUCLEADAS – ERITROBLASTOS
Indicam eritropoese acelerada
· Anemias hemolíticas
· Hemorragia grave
· Eritropoese displástica
· Invasão de MO
Alguns TU tem predileção por invadir MO: próstata, mama, tireoide mais comuns. Se invade MO leucocitose e eritroblastos nucleados no sangue periférico.
Reticulócito: quando em nº aumentado, anemia regenerativa (perda sanguínea ou hemólise)
Causas de Macrocitose
1. Alcoolismo
2. Uso de drogas (anticonvulsivantes)
3. Anemia aplásica
4. Hepatopatias
5. Esplenectomia
6. Anemia megaloblástica
7. Síndromes mielodisplásicas (SMD)
Hemácia com perninhas Acontece muito em queimaduras há uma relação da superfície corporal em queimaduras. As hemácias também queimam e ficam alteradas. 
Esferocitose: hemácia esferocítica. É uma anemia hemolítica.
Hemácia em lágrima/raquete: manifestação de hepatopatia e esplenomegalia.
Anemia falciforme
Acantocitose – pode ser familiar
Piropoliclocitose 
Tabela diferenciação de cada hemácia do organismo
	DENOMINAÇÃO
	OCORRÊNCIA
	Micrócitos hipocromicos
	Anemias ferroprivas, talassemias, sangue em crianças
	Micrócitos hipercromicos (esferócitos)
	Anemias hemolíticas esferocíticas congênitas e imunes
	Macrócitos policromáticos
	Reticulocitose, eritropoese hiperplásica ou displásica
	Macrócitos hipercrômicos
	Anti-retrovirais, hepatopatias, anemia megaloblástica
	Estomatócitos
	Estomatocitose hereditária, álcool, anemias hemolíticas, artefato
	Hemácia em alvo
	Talassemia maior e menor, hemoglobinopatias, pós-esplenectomia, hepatopatias
	Ovalócitos
	Sangue normal, ovalocitose congênita, anemia ferropriva, megaloblástica
	Hemácias falciformes
	Anemia falciforme
	Contendo cristais
	Hemoglobinopatia C
	Hemácias espiculadas, acantócitos
	Pós-esplenectomia, hepatopatia, congênito, insuficiência renal
	Esquistócitos
	CIVD, PTT, mielodisplasias, queimaduras, hemólises microangiopáticas
LEUCOMETRIA
As células figuradas são hemácias, leucócitos e plaquetas.
Metodologia
· Diluição e lise dos eritrócitos
· Contagem manual - variação de 6,5% p/ normal ou elevada e 15% p/ diminuídas.Contagem eletrônica - variação 1 a 3%.
· Erros : crioglobulinas, grumos plaquetários, fibrina, agregados plaquetários, células vermelhas nucleadas ou lisadas.
Contagem diferencial dos leucócitos
· Mielobasto, promielócito, mielócito, metamielócito (de dentro da MO, mas podem estar no sangue periférico em situações de infecções)
· Bastão, segmentado, eosinófilos, basófilo, monócito - linfócito
Tabela - Valores normais do número de células no sangue: variação com a idade
	Células
	1 ano
	Valores normais (células/uL)
10 anos
	Adultos
	Leucócitos
	6.000 – 17.500
	4.500 – 13.500
	4.000 – 12.000
	NTs bastões
	0-1000
	0-1000
	0-700
	NTs segmentados
	1.000-8.500
	1.800-7.000
	1.800-7.000
	Eosinófilos
	50-70
	0-600
	0-450
	Basófilos
	0-200
	0-200
	0-200
	Linfócitos
	4.000 – 10.500
	1.500 – 6.500
	1.000 – 4.800
	Monócitos
	50 – 1100
	0-800
	0-800
	Plaquetas
	150.000 – 400.-000
Na criança o predomínio é linfócito. Elas estão sendo apresentados as doenças/vírus/bactérias. 70% é linfócito e 30% segmentado. No adulto, 70% segmentado e resto linfócito.
Tenho o número de bastão >5%? desvio à esquerda
Acima de 500 bastões/mm³ 
O nº leucócitos normais: 4.000 – 12.000/mm³ (leucopenia leucocitose) 
A cada mm³ de sangue precisa ter isso.
Exemplos: valores absolutos e relativos
· Áudio
Eosinófilos – pode ser sinal de verminose, neoplasia (síndrome paraneoplásica – manifestação clínica/laboratorial que sinaliza uma neoplasia). O eosinófilo pode ser uma atopia, alergia, verminose ou neoplasia. Cuidados com eosinofilia em > 50 anos.
Desvio para a esquerda: bastonetose células imaturas na corrente periférica. 
Funções Específicas dos Granulócitos Adultos
· Toxinas bacterianas
· Tecidos ou células necrosadas
· Proteínas estranhas
· Histamina
· Complexos Ag-Ac
O segmentado vai destruir o agente infeccioso. Mas existem outras substancias, como uma célula cancerosa. Leucocitose por conta de neoplasia é comum. O NT também destrói a células neoplásica. Quanto mais ele destrói, mais competente ele é.
Ação da/do (dentro do granulócito)
· Quimiotaxia 
· Aderência (receptores de membrana)
· Fagocitose (ingestão)
· Atividade microbicida (lisozima lactoferrina colagenase)
· Degranulação (destruição dos lisossomos)
Leucócitos
· Morfologia
· Distribuição não uniforme no filme
· POLIMORFONUCLEARES
· NEUTRÓFILO
· Ø de 10 a 14 µm, núcleo lobulado, cromatina cora em púrpura, é grosseira e arranjada em grumos. Identificação do sexo 1 a 16%. Citoplasma claro c/ grânulos pequenos e abundantes, roseos, distribuídos igualmente pela célula.
· BASTÃO
· Núcleo em forma de U c/ lóbulos rudimentares - faixa de cromatina
· EOSINÓFILO: 
· Pouco > que o neutrófilo, núcleo usualmente bilobular e de coloração mais suave, padrão de cromatina @, grânulos maiores em laranja-avermelhados em toda célula.
· BASÓFILO: 
· Pouco < neutrófilo, núcleo cora menos, usualmente é menos segmentado e cromatina pouco distinta. Grânulos grandes e profundamente basofílicos, menor número, extremamente irregulares, podem tampar núcleo.
Fórmula Leucocitária
 -Contagem diferencial dos diversos tipos de leucócitos,
 -Apreciação no M.º da morfologia das hemácias e das plaquetas.
As taxas normais dos elementos sanguíneos sofrem variações fisiológicas de acordo com:
· Sexo
· Idade
· Raça
· Estados fsiológicos (gravidez, sress e esforços físicos)
Há variações conforme o sexo. A parte vermelha principalmente. Nos leucócitos não tem muita diferença.
Há um dado importante: a idade (mais linfócitos no início da vida). Raça negra tem ..
Desvio à Esquerda
Definido pelo número de neutrófilos imaturos bastonetes maior que 6% do número total de neutrófilos. Indica situações reativas que estimulam a medula a descarregar os leucócitos do compartimento de maturação e reserva, principalmente em infecções agudas.”
EOSINOFILIA
· > 500/mm3
1- Causas parasitárias
2- Causas alérgicas
3- Causas diversas 
a. Doenças de pele (eritema polimorfo, p.a.n, urticária, doença de durhin-brocq) 
b. Canceres e hemopatias
c. Infecções, escarlatina, coréia
d. Secundárias as terapêuticas (penicilina, ampicilina, estreptomicina, cefalosporina, P.a.s, dihidro-clorpromazina)
EUTROFILIA:
· Síndromes inflamatórios: 
· Artrite reumatoide
· Periarterite nodosa
· Queimaduras
· Após uso de corticóide
· Síndrome mieloproliferativa 
· PN
· Esplenomegalia
· Leucemias crônicas:
· LMC tipo adulto (>3 a )
· L mielomonocitária da criança
· Salmoneloses na infância
· Paciente esplenectomizados (>leuco c/ > pn)
LINFÓCITOS
· São usualmente pequenos, mas extremamentevariáveis ( 10 a 20 µm). Redondos c/ núcleo relativamente grande, redondo e densamente cromado c/ cromatina em massas grosseiras. Citoplasma escasso e cora em azul pálido a escuro. Pode conter poucos grânulos azurófilos e frequentemente tem zona clara perinuclear. Grandes ....
MONÓCITOS
· É a maior célula normal do SP. Diâmetro de 15 a 22 µm. Núcleo forma variada, cromatina arranjada em finas tiras c/ margens agudamente definidas. Citoplasma é azul ou cinza claro c/ numerosos grânulos finos lilás ou púrpura, freq. Vacuolizado
INCLUSÕES LEUCOCITÁRIAS
· Granulações tóxicas dos neutrófilos, Corpúsculos de Döhle, Bastonetes de Auer.
· Artefatos: tamanho, compressão, esmagamento, vacuolização, pseudofagocitose, células endoteliais.
DIAGNÓSTICO DE UMA MODIFICAÇÃO DA FÓRMULA LEUCOCITÁRIA
· Criança normal 5 a 11.000
· Linfocitose fisiológica
· Neutrofilia > 7.000/mm3
· Neutropenia <1500/mm3
· Agranulocitose <500/mm3
· Linfopenia <100/mm³
Déficit imunitário
· QT, RT, CE, síndromes mononucleósicas
· Linfocitose >8.500/mm³
· Distúrbio da recirculação dos linfócitos
· Aumenta por caxumba, varicela, poliomielite, adenovírus, coqueluche
Linfócitos atípicos
	
Infecções virais (mononucleose, rubéola, citomegalovírus, HIV), toxoplasmose
Plaquetas
Contagem de Plaquetas
· Métodos
· Manual - variação de 11%
· Eletrônica - 2 a 4%
· Avaliação lâmina 
· Valores: 150.000 – 400.000 µ/L
· MORFOLOGIA E NÚMERO
· Fragmentos de células, de 1 a 2 µ, azulados, com grânulos vermelhos ou púrpura e grande variação de forma - redondo até charuto.
· Contagem grosseira esfregaço - imersão 8 a 15 p/ campo. 1 plaqueta: 10-30 leucócitos. Esfregaços mal feitos - agregação focal - trombocitopenia artificial.
· Plaquetas gigantes ou massa - D. mieloproliferativa / asplenia.
· EDTA - evita agregação plaquetária
· ARTEFATOS
· Superposição a eritrócito ¹ inclusão e parasitas 
· Agregação - erro de técnica na coleta, aglutininas plaquetárias;
· Imunoglobulinas potencializadas pelo EDTA - pseudotrombocitopenia e neutropenia se contagem for manual.
Aula 2 – 16/08/16
ANEMIAS
ANEMIA FERROPRIVA
DEFINIÇÃO
· Diminuição dos níveis de hemoglobina (Hb) total circulante, considerando < 10 g/dl para crianças, 12g/dl para as mulheres e <13g/dl para os homens, segundo a OMS (Organização Mundial de Saúde).
SINTOMAS
· Estão diretamente relacionados ao nível de Hb (grau da anemia), a velocidade de instalação e as condições cardiovasculares do indivíduo.
Sintomatologia
· GRAU DA ANEMIA: 
· Leve – Hb até 10 g/dl
· Moderada - Hb < 10 e 7 g/dl
· Severa – Hb <6
· VELOCIDADE DE INSTALAÇÃO: 
· Aguda – ex: Hemorragias (Choque hemorrágico) (o organismo não tem tempo de se adaptar a hipoxemia aguda, havendo sintomas de descompensação devido a queda do débito cardíaco. 
· Crônica – Anemia ferropênica (o organismo vai se adaptando progressivamente a hipoxemia crônica)
· CONDIÇÕES CARDIOVASCULARES: 
· Pacientes portadores de cardiopatias isquêmicas, como coronariopatias, história clínica prévia de angina ou infarto do miocárdio, doenças respiratórias crônica, renais crônicas, em particular idosos, apresentam uma maior sintomatologia das anemias muitas vezes independente dos ítens anteriores.
Hb
Eritrócito/hemácia
Metabolismo do Fe
97% da hemácia é Hb e numa molécula de Hb temos 4 átomos de Fe
Molécula de Hb
Duas camadas proteicas (duas alfa e duas beta) e os 4 Fe. Tudo é produzido no tecido hematopoiético. Ela, caindo no vaso, vai levar o O2 para as funções neurais, musculares... tudo depende do O2. 
Formação da Hb
1. 2 succinil CoA + 2 glicina pirrol 
2. 4 pirrol protoporfirina IX
3. Protoporfirina IX + Fe2+ heme
4. Heme polipeptídeo cadeia de hemoglobina ( ou )
5. 2 cadeias + 2 cadeias hemoglobina A (95%)
1 molécula de Hb = 4 átomos ferro = 4 moléculas O2
1 molécula d Hb tem 4 átomos de Fe e carreia 4 moléculas de O2. Precisa saber isso. Se não tenho Fe disponível, não vou produzir Hb em quantidade suficiente.
Importância do Ferro
Incluído no grupo heme, sítio ativo do transporte de elétrons de:
Além da Hb, existe inúmeras outras proteínas que precisam do Fe. 
· Citocromo
· Citocromo oxigenase
· Peroxidases
· Catalase
· Mioglobina
· Hemoglobina 
Ferro x Divisão celular
Para a síntese de DNA, a enzima ribonucleotídeo-redutase, que contém ferro na forma sulfúrea (Fe-S) é essencial para a conversão de ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos, daí na ausência de ferro, nem bactérias nem células nucleadas são capazes de se proliferarem.
Controvérsia em se dar Fe aos pacientes com Infecção e Anemia Ferropriva.
É necessário para a síntese do DNA. Precisa de Fe para fazer a multiplicação do DNA. As bactérias do nosso organismo usam Fe. Uma criança com infecção, peço o hemograma. Trato primeiro a infecção. A anemia, mesmo que seja grave, depois será tratada. O ferro também será usado pelas bactérias do organismo. 
Quadro clínico
· Palidez de pele e mucosas
· Instalação insidiosa
· Anorexia 
· Cansaço
· Infecções recorrentes
· Irritabilidade
· Unhas quebradiças
Ferro
· Dois estados oxidativos estáveis: 
· Fe 2+ (ferroso) 
· Fe 3+ (férrico)
· Quantidade total de ferro no organismo: cerca de 4-5g
· Aproximadamente 65% sob a forma de Hb
· 0,1% combinado com transferrina no plasma
· 15-30% sob a forma de ferritina no SRE e nas células do parênquima hepático
· Balanço preciso entre o ferro da dieta e a perda
Ferroso e férrico quando o Fe está em atividade, ele passa por esses processos oxidativos. O ferroso é do reino animal. O férrico é do reino vegetal, inorgânico. 
Absorção de Fe
· Dieta equilibrada fornece cerca de 1-2mg Fe/dia para a absorção
· A quantidade de ferro absorvida aumenta com a dose administrada até 100mg, acima da qual a mucosa atua como barreira, impedindo a absorção excessiva
· O Fe total do organismo é regulado principalmente por alteração da velocidade de absorção, que varia de acordo com a saturação dos depósitos de Fe
· A absorção do Fe é o único mecanismo de regulação dos estoques do corpo
A enfermidade do fe é chamado de hemocromatose
Distribuição
Ferro da dieta duodeno (1-2mg/dia) transferrina plasmática (3mg) utilização
· Medula óssea (300mg) 
· Músculo (mioglobina) (300mg)
Estoques de ferro 
· Macrófagos (600mg)
· Parênquima hepático (1000mg)
Células mucosas descamantes/menstruação/outras perdas de sangue (1-2 mg ao dia) perda de ferro
A transferrina é a proteína que carreia o Fe. Na suspeita de anemia, é o que se pede
A ferritina baixa anemia ferropriva
Hemograma (qtde de Hb), ferro sérico, ferritina diagnóstico de anemia ferropriva
Na deficiência de ferro, ele é absorvido nas porções mais altas do intestino, mais ácidas. O ferro precisa de meio ácido para ser absorvido. 
Duodeno Fe
Jejuno Folato 
Íleo terminal B12
Para formação da hemácia, preciso dos 3 elementos. 
Transporte do Fe pelo Enterócito***
Você come um bife, você expõe o ferro, que vai trocando entre ferro férrico e ferroso, entra na mucosa da célula basal e vai ser transportado até o outro lado da célula e vai entrar no microcapilar. Se o indivíduo não tem anemia, o ferro entra pelo transportador DMT1 e fica ali. as células do tecido intestinal são lábeis. Se eu estou saudável, passa o ferro e depois para. O bloqueio de mucosa bloqueia a absorção de ferro desnecessário e vai até intoxicar o organismo. 
Bloqueio de mucosa: bloqueia a absorçao quando não precisa de Fe em excesso.
Fatores que influenciam a absorção do Fe
· Quantidade de Fe
· Tipo de ferro - a forma ionizada ferrosa é mais absorvida
· Interação dos alimentos da dieta
· Subtancias adjuvantes: ácido ascórbico
· Substancias redutoras: aminoácidos e açúcares
· Substancias inibidoras: fosfatos, fitatos, oxalatos (quelam o ferro)
· Fatores no lúmen GI e extraluminais
Metabolismo do Ferro
Ler em casa
· Fe absorvido como ferro heme ou ferro ferroso
· Ferro no pólo sangüíneo liga-se à transferrina plasmática
· Indivíduos normais: todo o ferro circulante do plasma (3 mg do total) se liga à transferrina. Ela libera o ferro para a maioria dos tecidos do corpo· Transferrina + Ferro: ingeridos pelos eritrócitos por endocitose. O ferro é liberado para as mitocôndrias, onde o radical heme é sintetizado
· O excesso de ferro é depositado em todas as células do organismo (principalmente nos hepatócitos e em menor quantidade nas céls RE da MO),sob a forma de ferritina 
· Hemossiderina
· Molécula hidrófoba que está presente em sua maioria no sistema fagocitário mononuclear (monócitos e macrófagos da MO, fígado e baço)
· A mioglobina está presente em pequenas quantidades em todas as células dos músculos esquelético e cardíaco
· O ferro está presente nos diferentes tecidos na forma de citocromos e de outras enzimas que contêm ferro. Esta forma é extremamente sensível aos estados de ferropenia
Hemocromotose defeito no bloqueio de membrana, com defeito na MFE (níveis de hepscidina)
A ferritina é sérica. A hemossiderina é proteína hidrófoba. Ela fica no tecido e é mais difícil de ser mobilizada, já a ferritina é mais disponível. 
Em ferropenia, tenho deficiência das citocromos e da respiração celular. Alguns fâneros sofrem com deficiência de ferro. 
Coiloniqua deficiência de ferro atingindo cabelo e unhas (fâneros).
Necessidades mínimas diárias de ferro em função de idade e sexo
	Período de vida
	Quantidade necessária para síntese Hb (mg)
	Mínimo a ser ingerido/dia
	Lactentes
	1
	10
	Crianças
	0,5
	5
	Mulheres de 12-15 anos
	2,5
	25
	Mulheres jovens não-grávidas
	2
	20
	Mulheres grávidas
	3
	30
	Homens e mulheres após andro e menopausa
	1
	10
Necessidade na gestante***** aumentado, especialmente no último trimestre. 
Transporte de Fe x MO
· Quando os depósitos são mobilizados, 80% do ferro plasmático é levado para a MO e o restante é armazenado no fígado , músculos e outros tecidos.
· O ferro do Sistema Fagocítico Mononuclear (40%proveniente da degradação de hemácias senescentes no baço e MO) também é devolvido ao plasma para ser levado à MO e reutilizado na síntese de Hb (em torno de 12 dias) ou refazer os estoques de ferro.
· Durante o transporte/passagem do Fe, ele se renova no mínimo 10x/dia
Estocagem do Ferro
· Basicamente em: fígado, MO, baço e músculo esquelético
· Ferritina plasmática reflete os estoques de ferro
· Baixo: na deficiência
· Alto: na sobrecarga
· Hemossiderose: auento da deposição de ferro em determinado tecido
· Hemocromatose: lesão tissular secundária ao acúmulo de ferro
· Hemocromatose hereditária (proteína transmembrana HFE)
Ferritina >500 depósito de Fe exagerado no organismo.
Nos IAM, a ferritina alta também é fator de risco. 
Fatores que podem modificar o teor da ferritina do plasma***
Organismo doente não absorve ferro. 
· Processos inflamatórios
· Processos infecciosos 
· Ambos, principalmente crônicos
· Doença renal crônica
· Doença Tumorais
· Doença hepática crônica
Excreção do Ferro
· Não existe mecanismo fisiológico de excreção de ferro (exceto sangramento)****
· O organismo conserva o Fe com grande eficiência 
O indivíduo com hemocromatose tem que tirar sangue
· Aproximadamente 1mg de Fe é perdido diariamente
· Grande maioria perdida por via fecal, devido ao ferro presente nas células descamantes do epitélio TGI 
Anemia Ferropriva
· Uma das deficiências nutricionais mais comuns, especialmente nos países em desenvolvimento
· Maior incidência na infância, particularmente no primeiro ano de vida
· Segundo problema de saúde pública, ultrapassado somente pela deficiência protéico-calórica
· Na Região Sul, sua incidência é de 40% nas crianças
Etiologia da Deficiencia de Ferro
· Aumento da demanda de Fe:
· Crescimento acelerado, adolescência e gestação
· Fatores nutricionais
· Diminuição da oferta
· Má absorção
· Perdas sanguíneas
· Metrorragias, enterorragias, melena (tem que pesquisar isso no paciente)
· Perdas crônicas em paciente com má formação vascular no tubo digestivo, como nas telangectasias, não é expressivo nas fezes, apesar de ser frequente. 
Causas de deficiência de ferro
	Gastrointestinal
	Má-absorção
	Genitourinário
	Varizes, mal formações vasculares
	Antiácido ou pH gástrico elevado
	Menorragia
	Gastrite (aspirina)
	Competição com outros metais (Pb, Cu)
	Câncer
	Úlceras, tumores
	Excesso de fitatos, amido na dieta
	Infecção crônica
	Divertículo de meckel, diverticuloses
	Gastrectomia
	
	Parasitoses
	Doença celíaca
	
	Doença inflamatória
	
	
	Hemorroida
	
	
Causas de deficiência de Ferro
	Pulmonar
	Necessidades aumentadas
	Dieta pobre em ferro
	Outras
	Hemossiderose
	Gravidez/prematuridade
	Rara como fator isolado
	Epistaxe
	Hemoglobinúria
	Infecções
	Crescimento
	
	Hematúria
	hemangiomas
Quadro clínico
· Instalação insidiosa
· Resposta exagerada ao frio
· Palidez de pele e mucosas 
· Irritabilidade
· Anorexia
· Cansaço
· Infecções intercorrentes são frequentes
· Atraso no crescimento e desenvolvimento
· Outros (queilite angular)
Unhas quebradiças e descamativas pode ser por falta de ferro.
Alterações laboratoriais
	Determinação laboratorial
	Alteração
	Hemoglobina
	Diminuída
	VCM
	Diminuído
	Fe sérico
	Diminuído
	Capacidade total de ligação do ferro
	Aumentada
	Saturação da transferrina
	Diminuída
	Ferritina sérica
	Diminuída
Estágios da Deficiencia de Fe****
1. Carência de ferro nos estoques com ferritina menor que o normal e todos os exames normais
2. Carência de ferro sem anemia, com série vermelha normal e alteração no metabolismo do ferro: do ferro sérico, porcentagem de saturação de transferrina 
3. Anemia hipocrômica microcítica, com Hb < 10g/dl para crianças, segundo a OMS. do Ht, HCM e VCM. Ferro sérico , porcentagem de saturação de transferrina < 16%, ferritina < 10ng/ml, da capacidade total de ligação de ferro 
 medula multiplica a célula e coloca só um pouquinho de hemácias com Hb. Isso caracteriza a anemia microcítica hipocromico. 
Na macrocítica, a célula é maior
Alterações laboratoriais
· VCM < 80 fl
· CHCM < 30 g/dl
· Anemia Hipocrômica
· Anemia Microcítica
· Saturação de Transferrina <10%
· Fe sérico: 
· h=70g/dl 		 
· m=50g/dl
· Ferritina sérica10 g/dl
Esfregaço sangue periférico:hemácias microcíticas e hipocrômicas, células em alvo e alongadas.
Tratamento 
Reposição oral de ferro:
· Adultos: 180 a 240 mg de Ferro elementar/dia que corresponde a 3 a 4 comp. de sulfato ferroso / dia.
· 1 comp de 300 mg de Sulfato Ferroso contém 60 mg de Fe elementar
· Crianças: *********
· 1 a 5 mg de Fe elementar /Kg/ dia 
· 1ml = 20 gotas de FeSo4 cotém 25 mg de Fe
 
Reposição dos estoques: 4 a 6 meses.
Reposição parenteral de ferro: Ferro dextrano, gluconato férrico de sódio,sacarose de ferro
Fe administrado (mg) = (15 - Hb paciente {gr/d} ) x peso (kg) x 3
· Transfusão de Concentrado de hemácias?
Ferro é um irritante da mucosa gástrica/intestinal dá diarreia, pode dar constipação.
<6g de Hb anemia grave******
1 bolsa de [ ] de hemácias +- 1g de Fe
Dados importantes
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
É um distúrbio provocado pela carenica de vitamina B12 e/ou de folato (complexo B – B9) no organismo, ocasionando defeito na síntese de DNA com desequilíbrio entre o crescimento e a divisão celular, induzindo a medula óssea a produzir hemácias gigantes e imaturas.
· Grupo de doenças com alterações morfológicas similares na medula óssea, que cursam com macrocitose e são resultantes das deficiências de vitamina B12 ou de folatos (ácido fólico – vit. B8). 
· Redução seletiva na síntese de DNA e consequentemente as alterações se estendem às outras linhagens hematopoéticas como leucócitos e plaquetas e as outros tecidos com grande capacidade de proliferação celular como intestino delgado, língua, útero, etc.
A deficiência maior é da hemácia. Mas leucócitos, plaquetas (hematopoiéticas), ID, útero, língua... tecidos com multiplicação. A qtdade de sangue expelida em menstruação também é diminuída em pacientes com anemia megaloblástica. 
No sangue periférico anemia macrocítica
Na MO megaloblástica. Não confundir isso
Anemia macrocítica é anemia com macrócitos
Temos de 80-100. Acima de 100 é macrocitosee abaixo de 80 é microcitose. É o VCM.
Para ir na origem, não necessariamente preciso colher medula ...
Esquema
Folato e B12. Para formar RNA e DNA, preciso de folato e de B12. 
Anemias Megaloblásticas****
· Folatos e vitamina B12 são indispensáveis para a síntese da timidina (nucleotídeo), um dos constituintes do DNA.
· Carência de um deles acarreta a uma menor síntese de DNA.
· DNA modificação do ciclo celular = lentidão da divisão celular = do n° de células com um núcleo maior, em especial os eritroblastos que apresentam citoplasma mais volumosos, chamados megaloblastos.
· A vit. B12 é ingerida com os alimentos (principalmente de origem animal)
· As células parietais do estomago produzem uma glicoproteína, o fator intrínseco que transporta a vit. B12
· O complexo vit. B12 + FI atravessa o intestino
· A absorção da Vit B12 ocorre predominantemente no íleo terminal (pelas transcobalaminas 1 e 2)
Ingerimos alimentos ricos em B12 (peixe, aves, carnes). A B12 é produzida dentro do intestino dos ruminantes e dos peixes, se deposita nos músculos e na mucosa oral se liga a proteína R. chega no estomago e se liga ao fator intrínseco. (o extrínseco é a B12). Se ela ficar livre no quimo, sem fator intrínseco, perde ela. No íleo terminal, ela tem receptores específicos para B12. Atravessa a mucosa e se liga a transcobalamina 1 e 2. 
Transcobalamina é porque tem cobalto, que se liga ao FI e leva ele à MO, que vai fazer parte das reações que produzem DNA e RNA. 
Manifestações Laboratoriais
· Anemia macrocítica (VCM > 100 – 100 a 170)
· Plaquetopenia – a ocorrência de sangramento é pouco comum.
· Leucopenia (abaixo de 2000/ l resultante da neutropenia com hipersegmentação de neutrófilos.
· Vit. B12 < 200 pg/ml
· Folato < 2 ng/ml
Manifestações Citológicas 
 
Esfregaço de MO de anemia megaloblástica com megaloblastos, precursores eritróides anormais característicos dessa doença.
NT polissegmentado no sangue periférico de paciente com anemia megaloblástica (grande pois não conseguiu se dividr por falta de material para mitose)
Manifestações clínicas
· Tríade: fraqueza, dor na língua e parestesia clássica na deficiência de Vit B12
Deficiência crônica de B12 leva a manifestações neurológicas importantes e o indivíduos vai ter dificuldade até de caminhar (deambular). Nos idosos, isso é ainda mais importante. Se no hemograma, dá margem para macrocitose, dar ainda mais atenção. Depressão, déficit de memoria, demência. 
Deficiência de folato também dá isso. Macrocitica pode ser por folato e B12. 
· Alterações epiteliais em geral, sobretudo do tubo digestivo com queixas de diarréia, glossite, queilite e perda do apetite
· Hiperpigmentação da pele, esterilidade, diminuição da atividade bactericida e redução das subpopulações linfocitárias.
· Degeneração do cordão posterior da medula espinal com manifestações neurológicas: sensações parestésicas dos pés e dificuldades da marcha; redução da sensibilidade vibratória.
· Manifestações mentais: depressão (folatos) e déficit de memória, demência (Vit. B12)
Causas Gerais de Carência de B12
Disponibilidade x Demanda
· Menor ingestão de nutrientes
· Menor absorção intestinal
· Defeitos de transporte ou metabolismo
· Aumento da excreção ou das perdas
· Aumento das necessidades fisiológicas ou patológicas
Nunca podemos tratar de maneira errada. Vai mascarar mas a parte motora e neurológica não vai melhorar. 
Pode ser 5000 U IM.
Dieta
· A vit. B12 é produzida por bactérias que habitam o tubo digestivo de animais, não sendo encontradas em frutas e vegetais.
· Necessidades diárias: 0,5 – 2 mg/dia.
Absorção
· Qualquer alteração destes passos da absorção leva a deficiência de Vit. B12
· Distúrbios gástricos: 
· Anemia perniciosa (+comum)
· Gastrite atrófica
· Gastrectomia parcial ou total
· Deficiência congênita de Fator Intrínseco
· Má absorção ileal: 
· Insuficiência pancreática
· Síndrome da alça cega (fístulas, anastomoses)
· Dça. de Crohn, celíaca, espru
· Ressecção ileal, etc.
Anemia perniciosa por deficiência de B12 atrofia da mucosa gástrica, não produz fator intrínseco. Paciente com gastrectomia tem que tomar B12 IM.
Drogas
· Omeprazol
· Bloqueadores H2
· Colestiramina
· Neomicina
· PAS
Omeprazol bloqueiam absorção de B12 
Carência de Folato
· Reconhecida previamente apenas como uma doença hematológica, a deficiência de folato é hoje considerada uma doença multissistêmica:
· Risco aumentado de dças. vasculares oclusivas (cardiocerebrais e periféricas);
· Predisposição ao desenvolvimento de neoplasias do epitélio gastrintestinal, pulmonar e cervical;
· Anormalidades na formação neurológica do feto.
O folato é mais prevalente nas poputalações geriátricas. Fazer uma salada (onde estão os folatos) é mais trabalhoso que fritar um bife. 
Ácido fólico más formações neuronais**** antes da gestação, tomar. 
Mecanismo do Folato
Tetrametilfolato e síntese do DNA! A metilação depende da B12 e do folato. 
Causas de carência de folato
· Dieta
· Vegetais frescos, fígado e frutas
· Cozimento excessivo
· Necessidades mínimas diárias
· Criança: 50ug
· Adulto: 100ug (ingesta média = 400ug)
· Atenção: gravidez, período de crescimento, alcoolatras, desnutrição, dietas rigorosas
· Má Absorção :
· Doenças intestinais crônicas: diarréia, doença celíaca, espru tropical e enterite regional
· Uso de drogas
· Anticonvulsivantes (difenilidantoínas, primidona, carbamazepina, fenobarbital).
· Alcoolismo
· Diminui a absorção por inibição da enzima hidrolase pteroilglutamato.
· Transporte e metabolismo :
· Várias drogas inibem a diidrofolato-redutase, agindo com antagonista do ácido fólico.
· Metotrexate; Pirimetamina (trato. Toxoplasmose); Trimetropim +sulfametoxazol; Anticoncepcionais, etc.
· Aumento das necessidades:
· Gravidez; nos primeiros e segundos anos de vida;
· Anemias hemolíticas crônicas;
· Dermatites crônicas esfoliativas; neoplasias, Diálise peritoneal ou hemodiálise
· Suplementação diária: 5 mg/dia
Nas anemias hemolíticas crônicas, há mais hemólise e mais formação, então recruta mais folato.
Diagnósticos das anemias megaloblásticas
· Anamnese: 
· Hábitos alimentares; uso de drogas e alcool, cirugias gastrintestinais; condições fisiológicas: gravidez, neonato, etc
· Exame físico:
· Palidez e icterícia são comuns.
· Língua despapilada, quelite angular, dermatite, sangramento de mucosas, infecções crônicas
· Sinais neurológicos
· Casos + graves : insuficiência cardíaca
· Anemia macrocítica (VCM > 100 – 100 a 170)
· Plaquetopenia – a ocorrência de sangramento é pouco comum.
· Leucopenia (abaixo de 2000/ l resultante da neutropenia com hipersegmentação de neutrófilos.
· Vit. B12 < 200 pg/ml
· Folato < 2 ng/ml
· ENDOSCOPIA + anticorpos antifator intrínseco
Todo paciente com anemia megaloblástica fazer EDA para descartar tumores e síndromes paraneoplásicas
Tratamento das Anemias Megaloblásticas
· Identificar e remover a causa.
· Anemia perniciosa = via parenteral ( vários esquemas) 
· Vit. B12 – 1 mg IM/ dia por 2 semanas e 1mg IM semanal até normalizar o quadro hematológico e a seguir 1mg anual por toda a vida.
· Ácido Fólico – 1 a 5 mg/dia.
Anemia perniciosa é parenteral por toda a vida porque a pessoa não produz fator intrínseco
ANEMIA APLÁSICA
A anemia ferropriva é a mais prevalente. As anemias aplásicas ou aplasias celulares/medulares? É uma insuficiência total da medula óssea. Ela para de produzir o sangue. No passado, quando a pessoa desenvolvia aplasia de MO, ela morria. No começo do sec. 20 começaram as transfusões sanguíneas. 
Aplasia de MO pode fazer transplante de MO
Conceito
Insuficiência quantitativa da produção dos eritrócitos, granulócitos e plaquetas por lesão da célula tronco mielóide. Enfermidade grave, com complicações infecciosas e hemorrágicas, sendo o transplante de MO a terapia mais indicada.
Não há malignidade aqui.
A MO é um tecido especializado cuja principal função é a hematopoese. Sua originalidade é estar anatomicamente dispersa nas múltiplas peças ósseas (4,6% do peso)
Está dispersa nos ossos chatos.
Fisiopatologia
A. Lesãodireta da célula indiferenciada mielóide. Aplasias radioinduzidas ou quimioinduzidas
B. Lesão do microambiente – lesão da trama reticulina
C. Origem autoimune – argumenos experimentais e clínicos
Lesão da célula tronco não produz células.
Hipóteses da fisiopatologia
500ml de sangue medular para doação.
A MO fica no osso e tem vascularização. Alguns defeitos dos fatores hormonais podem fazer com que o transplante não tenha sucesso. Há fatores produzidos no estroma que não permitiam a proliferação. A lesão não foi na célula tronco, foi no microambiente. É como se colocasse uma semente nova num local sem nutrientes para que ela cresça. 
Autoimune indiiduo produz AC contra ...
Antes de fazer o transplante, tem que imunossuprimir o paciente. Preparar o receptor com droga imunossupressora (ciclofosfamida e soro antilinfocitário)
Manifestações 
Não há organomegalias. Não é maligna, tumoral.
· Palidez
· Astenia
· Febre
· Dispneia
· Sangramentos
· Petéquias
· Equimoses
· Ausência de organomegalias
Diagnóstico biológico
· Hemograma 
· Anemia
· Leucopenia
· Plaquetopenia
· Pancitopenia
· Mieolograma: hipocelular
· Biopsia óssea: medula pobre
· Ausência de mielofibrose
Classificação das Anemias Aplásicas
Aplasias seletivas da eritropoese
a) Congênitas 
a. Anemia de blackfan Diamon
b) Adquiridas
a. Associadas a timomas
b. Associadas a miastenia
c. Associadas ao Parvovírus B19
Aplasias Globais da MO
a) Hereditárias ou familiares
a. Anemia de fanconi
b) Adquiridas
a. Agentes mielotóxicos
b. Químicos
i. Benzeno, inseticidas, QT, cloranfenicol (ATBC), dipirona 
c. Físicos 
i. Irradiações ionizantes 
d. Agentes infecciosos
i. Vírus das hepatites, HIV, Epstein-Barr
e. Hemoglobinúria paroxística noturna evolui para aplasia de medula
As células hematopoéticas são muito sensíveis. A hepatite B fulminante destrói o parênquima hepático e também lesa a célula tronco da hematopoese e aí você faz aplasia de MO também. 
Anemia de Blackfan Diamond
Aplasia seletiva da Eritropoese
História
· PJF, 14 anos, sexo feminino.
· Diagnosticada aos 7 meses: anemia severa dependente de transfusões de concentrados de hemacias.
· COMORBIDADES:
· Diabetes há 2 anos e meio.
· HAS há 3 meses.
· Episódio de edema de MMII há 2 meses.
· Hiperpigmentação de pele com manchas hipocrômicas.
· Hepatoesplenomegalia.
· Exames Laboratoriais
· He: 1,34 milhões	(4 a 5,2)
· Hb: 4,0		(12 a 16)
· Ht: 12,2 %	(37 a 47)
· VCM: 91	(80 a 100)
· Leuco: 4.000	(3.800 a 11.000)
· Plaq: 120.000	(150.000 a 440.000)
· Fe Sérico: 183	(37 a 145)
· CLFL: 14	(110 a 370)
· CLFT: 197	(228 a 428)
· Saturação: 93%	(20 a 50)
· Transferrina: 146	(160 a 356)
· Ferritina: 7952	(09 a 148)
· Glicose: 175	(70 a 100)
Diagnóstico diferencial
· Eritroblastose fetal (DHRN)
· Hipoplasias de séries vermelhas adquiridas (Parvovírus B19)
· Timoma
· Anemia ferropriva
Tratamento
Transfusão de 2 bolsas com concentrado de hemácias quinzenalmente.
Desferral® subcutâneo diariamente.
Blackfan Diamond
Diabetes por impregnação de ferro na célula beta 
A doença é mais no componente vermelho. Ela precisa tomar sangue e intoxica com ferro.
Anemia de Fanconi
Aplasia global da MO hereditária
· Hipoplasia medular familiar
· Herança recessiva, fragmentação cromossômica
· Baixa estatura, retardo mental
· Defeitos esqueléticos (dedos, excesso/falta)
· Anormalidades renais/ureterais
· Manchas cutânea
· Microcefalia
· Anomalias de olhos e orelhas
· (hipertelorismo e implantação baixa das orelhas)
· Herança recessiva x alterações cromossômicas 
· Manchas cutânea: café com leite, hipocromicas
· Defeitos esqueléticos (dedos, excesso/falta)
Cosanguinidade é importante na anamnese
Dedos extra numerários se tem alteração anatômica periférica, pode ter alteração central, ter duas artérias, dois ureteres...
Entidades Relacionadas ao Diagnóstico Diferencial das Aplasias Medulares
· Mielodisplasias (medula hipocelular com fibrose)
· Agranulocitose (anti-tiroideanos, dipirona, hidantoionato, outros medicamentos)
· Sindrome de TAR
Evolução 
· Complicações infecciosas
· Complicações hemorrágicas
Tratamento 
· Isolamento
· Antibioticoterpia
· Suporte hemoterápico
· Transfusões de CH e concentrado de Plaquetas
· Androgenoterapia
· Fatores de Crescimento
· Transplante de Medula Óssea
Tratamento é o transplante! Precisa de doador e tem risco. 25% de chance de compatibilidade dentro da mesma família. Na população geral é 1:1.000.000 a chance de achar um doador.
A pessoa vai morrer pelas complicações infecciosas e hemorrágicas. A anemia você trata com transfusões. 
Androgenoterapia hormônio masculino faz proliferação da MO pode ter resposta
TRANSPLANTE DE MO
É a infusão de células progenitoras hematopoiéticas provenientes de um doador aparentado ou não, em substituição a antiga MO (eliminada por QT e/ou RT).
Finalidade: visa enxertar a célula progenitora hematopoética (CPH) com o objetivo de corrigir um defeito quantitativo ou qualitativo da MO
Transplante de células do Cordão Umbilical
· Obtenção das células progenitoras hematopoéticas do sangue de cordão
Após o nascimento (parto cesáreo ou vaginal), o cordão umbilical é cortado e todo o sangue contido na veia, é retirado em torno de 70 ml. 
São células imaturas. 
Classificação de acordo com o doador de MO
Transplante de células hematopoéticas 
· Alogenico
· Singenico (gêmeos)
· Autogenico (células tronco nossas quando passam no sangue periférico 10%)
Pressuposto básico para a realização de um transplante alogênico é a existência de um doador compatível e não afetado pela doença
· Somente 25-30% dos pacientes tem um doador HLA compatível na família
· A chance do pai ou da mãe serem doadores é muito pequena
· Alguns centros fazem transplante com um familiar que não seja 100% compatível, porém as complicações são muito maiores
Após o transplante, o receptor fica numa sala aguardando a nova medula “pegar”. Isso é visto pela formação de reticulócitos.
Desordens dos Granulócitos
CINÉTICA DOS GRANULÓCITOS - São produzidos na MO e sua sobrevida é de 6 horas, sendo que a população total dos neutrófilos é substituída 2 1/2 vezes ao dia.
· Hemácia - sobrevida linear (envelhecimento)
· Granulócito - sobrevida exponencial (acaso)
NEUTROPENIA: <1500 granulócitos/mm3
AGRANULOCITOSE: <500 granulócitos/mm3
 <100 granulócitos/mm3 – infecção
Causas de Neutropenia
1. PRODUÇÃO DIMINUÍDA
CONGÊNITA
· Disgenesia congênita
· Disgenesia reticular
· Neutropenia cíclica
· Síndrome de Kostmann
· Neutropenia Crônica Hipoplástica
· Síndrome de Schwachman-Diamond
· Neutropenia Familiar Grave
· Neutropenia Familiar Benígna
ADQUIRIDA
· Anemia aplástica
· Doenças infiltrativas
· Infecção grave
DROGAS E SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
· Cloranfenicol
· Penicilinas semi-sintéticas
· Cefalosporinas 
· Fenotiazinas
· Fenilbutazona
· Drogas antitireoidianas
· Quinidina e procainamida
· Anticonvulsivantes
· Solventes orgânicos e pesticidas
GRANULOPOESE INEFICAZ
· Síndrome mielodisplásica
· Deficiência de vit. B12 e folato
· Álcool
2. DESTRUIÇÃO AUMENTADA
· Hiperesplenismo
· Reação imune idiopática
· Induzida por droga
· Doenças do colágeno (síndrome de Felty e LES)
· Neutropenia isoimune
· Neutropenia por ativação de complemento
3. DISTRIBUIÇÃO ALTERADA
· Pseudoneutropenia
· Neutropenia por ativação do complemento
Aula 5 – 30/08/2016
ANEMIAS HEMOLÍTICAS HEREDITÁRIAS
Toda vez que você vê leucocitose, você pensa em infecção. 
Quando tem infecção e tem desvio à esquerda (20.000 leucócitos, 10% de bastões). Acima de 500 já é desvio a esquerda. 
Reação leucemóide o que é?
É uma das doenças malignas mais comuns na infância. A escalonada ainda está obedecendo a maturação. A não escalonada não obedece, é mais grave. 
Quadro anêmico + esplenomegalia é o que caracteriza uma anemia hemolítica. O que caracteriza é a icterícia, que pode ser permanente ou flutuante. 
Conceito 
São condições mórbidas causadas por alterações (corpusculares ou extra – corpusculares) nas hemácias levando a uma diminuição da sobrevida acompanhada dos sinais clássico de hiper-hemólise.A hemácia sai da MO e perde o núcleo para ganhar o sangue periférico. Vive 90-120 dias, envelhece e é apresentada aos MO do baço, retirada da circulação, cujo processo é chamado de hemólise. Quando há aumento na hemólise, chamada de hiper-hemólise, temos a morte da hemácia. Se ela tem sobrevida <120 dias, vai ter sinais. 
Alterações corpusculares****
· Hemácia alterada na sua estrutura
· Anemia falciforme
Alterações extracorpusculares
· Anemia da malária (veio por outro agente etiológico)
Sinais de Hiperemólise
· Anemia
· Icterícia***
· Mucosa e esclerótica
· Esplenomegalia 
· Baço palpável ou percutível atividade de destruição das hemácias
Hemólise sempre vem acompanhada de anemia (ht baixo e hb baixo) + ictericia (a destruicao provoca aumento da bilirrubina) + esplenomegalia (alta destruicao das hemaceas)
Caracterização Laboratorial das Anemias Hemolíticas
· Reticulocitose
· Policromatofilia
· Aumento da coloração das hemácias
· Hiperplasia eritróide – mielograma
· Vai ser um mielograma hipercelular porque a medula está muito ativa
Caracterização Laboratorial da Icterícia
· Hiperbilirrubinemia não-conjugada ( bi )
· Haptoglobina 
· Hemoglobina plasmática 
· Desidrogenase lática 
· Hemoglobinúria
· Hemossiderinúria
Isso tudo é simples. Se tenho destruição das hema´cias, tenho que processar a Hb dela. O produto dela é a bilirrubina. Vai aumentar a BI. A hemácia destruída vai liberar LDH (enzima IC), vai ter LDH elevada.
E teremos Hb ivre no plasma. Se a hemólise é intravascular, a Hb fica livre no plasma. Geralmente, é extra-vascular (sai do vaso e vai ser processada no MO). Mas em hemólises graves (uso de sangue incompatível). A Hb fica livre e sai na urina. A hemossiderinúria vai ser entendida depois.
ESPLENOMEGALIA:
O hiperesplenismo por sequestração esplênica pode ocasionar:
· Trombocitopenia 
· Leucopenia 
· Agravar a anemia 
As intracorpulares são em sua maioria hereditárias. Tem um parente que já foi esplenctomizado... Pode ser por anomalia de membrana, doenças da Hb (mal formada) e por anormalidades enzimáticas (defeito na piruvato quinase). A hemácia tem membrana, enzima e água. Vai estar relacionada a alteração da membrana. As alterações da Hb – falciforme, é cla´ssico. 
HPN – hemoglobinúria paroxística noturna, única adquirida. É mais rara. 
As extra-corpusculares são todas adquiridas. 
As imunológicas. Se ela entrar em contato com sangue incompatível, vai ter hemólise. É de causa imunológica! Ela não nasceu com isso. Foi adquirido.
A febre tersã era uma febre cíclica. Na hora que a hemólise estoura a hb, dá a febre. Parasita as hemácias, faz esplenomegalia e a febre é a explosão do parasita, que se faz a cada 8h mais ou menos. É a do Plasmodium.
Sepse também lesa a parede da hemácia.
A hemácia é uma célula que circula no nosso organismo. Se ela encontra um lugar, que não o endotélio vascular (foi feita para passar no endotélio). Se ele está alterado (prótese cardíaca...) as hemácias podem sofrer roturas. São anemias adquiridas extra-corpusculares. 
Na circulação extra corpórea também acontece isso. 
Temos que colocar os pacientes nessa classificação.
As anemias hemolíticas por deficiência de membrana são as mais comuns no Sul do Brasil.
Microesferocitose Hereditária
1 – DEFINIÇÃO:
É uma anemia hemolítica hereditária caracterizada por eritrócios densos, osmoticamente frágeis e parcialmente esféricos, que são sequestrados seletivamente pelo baço.
Vai perdendo membrana e vai sendo sequestrda. 
Esferocitose Hereditária
É secundária a um déficit quantitativo ou qualitativo de certas proteínas de membrana, caracterizada por anormalidades osmótica e mecânica dos eritrócitos (esferócitos), acompanhada de diminuição da sobrevida destes com sinais clássicos de hiperhemólise.
A proteína da a sustentação para a dupla camada lipídica da membrana. É o citoesqueleto. 
Proteina Banda 3: ultrapassa a membrana, troca ions – sodio está fora da hemacea e o potassio está dentro – troca ionica – está alterada na hemacea – mais fragil – destruida!!!!
A deficiência dessas proteínas vai deixar a hemácia mal formada! levando aos sinais clássicos da hiper-hemólise. 
Ela vai perder a plasticidade. 
	A hemácia tem estas proteínas para conferir maleabilidade e permitir a sua passagem para a microcirculação.
		
 
	Quando há defeito nestes sítios, a hemácia fica “presa” na microcirculação esplênica onde é então destruída antes do tempo previsto, gerando o quadro anêmico hemolítico (sequestração esplênica).
As hemácias não gostam de passar pelo baço. Elas podem morrer se passarem ali. elas passam em fila indiana ali, se moldando para passarem em capilares muito pequenos. quando ela retorna ao capilar venoso, volta a sua forma original. Pode ter a hemólise extra vascular, quando o macrófago do baço pega uma hemácia ali. vai cursar com icterícia e esplenomegalia. Isso é a sequestração esplênica. Todo baço aumentado vai fazer mais sequestração. Um baço não destrói só as hemácias, mas plaquetas, leucócitos. Quando elas estão envelhecidas, claro. Se as proteínas estão mal formadas, vai ter mais apresentação delas aos macrófagos. 
Banda 3, anquirina, tropomiosina, espectrina são as proteínas que formam o citoesqueleto. 
O fígado vai aumentar de volume. Tem muito macrófago e muito SRE. 
Muitos não aceitam tirar o baço antes dos 10 anos de idade é órgão linfoide e o paciente ficará suscetível, principalmente contra germes encapsulados (pneumococo). Precisamos do baço até os 15 anos de idade, principalmente.
2- Epidemiologia
· A doença ocorre em todas as raças, mas é particularmente comum em pessoas do norte da Europa (principalmente em caucasianos)
· 1:5000 habitantes (Europa / EUA)
3 – Genética
· 75% das famílias exibem um padrão autossômico dominante de herança.
· A maior parte do restante apresenta uma combinação de distúrbios autossômicos recessivos e novas mutações.
“Os defeitos genéticos que estão por trás da E.H. são heterogêneos. Múltiplos loci genéticos estão implicados, e várias anormalidades, incluindo mutações pontuais, defeitos no processamento do RNAm e deleções genéticas foram descritos.” 
Há grande incidência dessas anemias nos sul de SC
Fisiopatologia da E.H.
· Tratam-se de células intrinsecamente defeituosas, cujos defeitos envolvem suas proteínas de membrana.
Os principais defeitos moleculares envolvem a:******
· Espectrina (α e β)
· Anquirina
· Proteína 4.2
· Proteína ou Banda 3 (azul)
· A hemácia tem estas proteínas para conferir maleabilidade e permitir a sua passagem para a microcirculação.
· Quando há defeito nestes sítios, a hemácia fica “presa” na microcirculação esplênica onde é então destruída antes do tempo previsto, gerando o quadro anêmico hemolítico (sequestração esplênica) 
A hemácia vai perdendo mobilidade.
A membrana da hemacea tem capacidade de regeneraçao, mas vai perdendo membrana aos poucos – qnd está muito pequena, com pouca membrana, entra com dificuldade no capilar, pois nao é mais tao maleavel – é captada pelo macofago
A hemacia passa mts vezes pelo baco numa fisiologia normal.
Quadro Clínico da EH – Anemia Hemolítica
· Icterícia
· Anemia – esferócitos
· Esplenomegalia
· História familiar
Diagnóstico laboratorial da EH
· Aumento da fragilidade osmótica
· Diminuição da resistência das hemácias. (hemácias são mais frágeis)
· Teste de F.O. com incubação é mais confiável.
· Teste de Coombs Negativo
· Diminuição de: espectrina, proteína banda 3, anquirina ou palidina da membrana dos eritrócitos.
· Haptoglobina reduzida ou ausente proteína produzida pelo fígado que todos temos. Na hemólise ela se liga 
· M.O. caracterizada por hiperplasia eritróide
Complicações da EH
· Crises hemolíticas - Mais freqüentes.
· Crises Aplásticas (exaustão da medula)
· Insuficiência Cardíaca x Transfusões Sanguíneas.
· Parvovírus B19. 	
· Crises Megaloblásticas-Ingestão insuficiente de Ácido Fólico.
· Cálculos biliares (mais risco que na população geral – 40% vão fazer)
· Úlceras de pernas
· Gôta
Hemolise cronica aumento da BI aumento de calculode vias biliares (40% mais que na população normal)
Tratamento 
· Ácido Fólico
· Transfusão sangüínea
· Esplenectomia (curativo)
Em 10% das crianças o baço é palpável. Não necessariamente é patológico. Mas em adulto, tem que pesquisar doença.
Cuidados na Esplenectomia
Prevenir infecções no pré-operatório. Vacinas: antipneumocica, anti haemophilus, anti meningo
Se você encontrar individuo com cicatriz de esplenectomia na emergência, as doses de ATBC pra ele tem que ser maiores. O processo infeccioso dele pode causar sepse fulminante. O baço é importante na defesa!
Complicações da Esplenectomia
· Infecções avassaladoras;
· Oclusão mesentérica/venosa porta;
· Sepse, principalmente nos primeiros anos de vida;
· Cardiopatia isquêmica (aumento da contagem de plaquetas).
Hemoglobinopatias 
· Anomalias da Hemoglobina
· Anemias falciformes 
· Talassemias 
· Alfa
· Beta 
Profe falou que faltou falar de um slide importantíssimo
HEMOGLOBINAS
A 
· Hb do adulto normal
· 97% da Hb do adulto
· Composição:
· 2 cadeias alfa
· 2 cadeias beta
S
· É a Hb A com mutação na cadeia Beta fica no formato de foice
· Forma agregados moleculares quando desoxigenada, com manifestações clínicas de anemia falciforme nos homozigotos (SS) obstruiu sinusóides porque não tem plasticidade para passar
A AAS impede a agregação das plaquetas impede trombos
ANEMIA FALCIFORME 
É outra anemia corpuscular. É a primeira doença genética estudada. As talassemias são doenças italianas. 
A Mutação e a Falcização 
· A doença resulta de uma mutação de ponto (GAG para GTG) no codon número 6 no gene da globina beta da hemoglobina, originando a HbS, em vez da hemoglobina normal (hemoglobina A ou Hb A). Esta mutação resulta na substituição de um ácido glutâmico por uma valina da cadeia globínica beta, com conseqüente modificação físico-química na molécula da hemoglobina. Situações de diminuição da tensão de oxigênio desencadeiam processo de polimerização anormal e empilhamento das moléculas de Hb S, passando do estado solúvel ao geleificado, provocando falcização eritrocitária, devido à formação de tactóides, o que determina a alteração morfológica das hemácias, que da forma bicôncava adquirem forma em “foice” ou em “meia lua”. 
· A polimerização intracelular ocasiona perda de água e potássio, levando à formação de células mais densas, mais rígidas, de pouca deformabilidade responsáveis pelas principais manifestações clínicas: hemólise e fenômenos recorrentes de vaso-oclusão. Além de episódios de dor, a hipóxia decorrente da oclusão vascular ocasiona danos isquêmicos com perda progressiva da função de inúmeros órgãos ou tecidos.
Conceito: é uma anemia caracterizada pela presença da Hb “S” originando uma anomalia morfológica particular nas hemácias (foice).
Genética
· Autossômica co-dominante
· Homozigoto SS – anemia hemolítica grave
· Heterozigoto – AS - traço falcemico – nível de HbS <45% (portador)
Raça
· Sobretudo negra. Branca pode ser afetada (miscigenação)
Fisiopatologia da Anemia Falciforme
A Hb “S” em baixa tensão de O2 é pouco solúvel e se precipita formando longos filamentos (Hb cristalizada - tactóides), condicionando o aspecto peculiar da hemácia em foice. 
Esta deformação é reversível, quando o sangue é reoxigenado. Contudo, em caso de privação prolongada de O2, a deformação falciforme é irreversível (a hemácia torna-se rígida e inapta a circulação dentro dos pequenos vasos).
Quando a HbS leva o O2, libera ele e volta com CO2. Aí ela se precipita. E a hemácia vai ficar na forma em foice. 
Toda sintomatologia é condicionada por 2 fenômenos:
· Hiper-hemólise (SER)
· Microtromboses (necrose)
Consequências da Falcização 
· Enrijecimento da membrana e toda a hemácia
· Hemólise
· Depleção de óxido nítrico - vasoconstrição
· Aumento da adesão de hemácias ao endotélio vascular
· Eritrócitos falciformes expressam maior número de moléculas de adesão (fosfatidilserina, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU) 
· Ativação da inflamação e da coagulação
· Neutrófilos ativados aumentam a produção de peróxidos e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície 
· Oclusão vascular
Aumento da adesão de hemácias ao endotélio vascular, que, provavelmente, é o mecanismo primário pelo qual as alterações moleculares que ocorrem na hemácia são transmitidas aos tecidos, desencadeando fenômenos inflamatórios que influenciam também granulócitos, monócitos e plaquetas; b) enrijecimento da membrana e toda a hemácia, encurtando sua sobrevida em circulação; c) lesões microvasculares (o endotélio vascular constitui fator importante no processo inflamatório e de vaso-oclusão. As células endoteliais participam na manutenção da hemostasia e produzem óxido nítrico, substância vasodilatadora que regula o tônus vascular. O endotélio lesado expõe fator tecidual, que desencadeia a cascata da coagulação, e libera multímeros de von Willebrand que participam da hemostasia primária); d) depleção de óxido nítrico (a hemólise crônica de hemácias falciformes libera hemoglobina livre e arginase, enzima que utiliza o substrato usado para a produção de óxido nítrico. A depleção de substrato e o seqüestro de óxido nítrico causam redução local desta substância e vasoconstricção; e) vasoconstrição e ativação da inflamação (o fenômeno de vasoconstricção, por sua vez, retarda o fluxo sangüíneo e favorece a falcização das hemácias falciformes. Além de produzir NO, as células endoteliais liberam endotelina-1, um peptídeo pró-inflamatório e potente vasoconstrictor de grandes e pequenas artérias e veias. Durante quadros inflamatórios agudos, como síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), coagulação intravascular disseminada e sepse, os níveis plasmáticos de endotelina-1 estão elevados, assim como nos pacientes com doença falciforme. Além da ação vasoconstrictora, esse peptídeo aumenta as concentrações de VCAM-1 e ICAM-1 solúveis e também estimula monócitos a secretarem citocinas inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, GC-SF e substâncias que aumentam a produção de superóxidos pelos neutrófilos) f) ativação da coagulação (as plaquetas, estimuladas pela presença dessas citocinas inflamatórias, liberam multímeros de von Willebrand estocados nos grânulos-a que favorecem a ligação entre plaquetas, endotélio e o eritrócito falciforme, via receptor da vitronectina e receptor do complexo Gp1b-IX-V7. Além disso, as plaquetas também liberam certa quantidade de trombospondina e fibronectina, ligantes entre endotélio e células); que estão diretamente relacionadas às manifestações inflamatórias crônicas, exacerbadas por episódios agudos, observadas no paciente com doença falciforme; g) os neutrófilos ativados por essas citocinas inflamatórias são recrutados para o sítio inflamatório, aumentam a produção de peróxidos e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície, facilitando a adesão ao endotélio, a outros neutrófilos, a plaquetas e a hemácias falciformes, culminando com fenômenos vaso-oclusivos feqüentemente observados na doença falciforme8.
Os eritrócitos falciformes expressam maior número de moléculas de adesão como: fosfatidilserina, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU (basal cell adhesion molecule) na superfície externa da membrana celular do que eritrócitos normais. Essas moléculas favorecem a interação com o endotélio e com outras células, propagando o processo de vaso-oclusão. 
· Lesão endotélio com liberação de citocinas que vão levar ao processo inflamatório generalizado
· Alterações somáticas: implantação baixa de orelha, polidactilia investigar outros sistemas. É comum encontrar isso em anemia falciforme. 
Dados Anatomopatológicos
a) Gerais (peculiares a todas anemias hemolíticas crônicas)
· M.O.-Hiperplasia eletiva sobre a linha eritroblástica.
· Hepato/esplenomegalia
· Hiperbilirrubinemia
· Reticulocitose
b) PARTICULARES:
· Engurgitamento dos capilares pelos drepanócitos (baço - fígado - rins - m.o.), tendo como conseqüência microinfartos).
· Lesões isquêmicas condicionam o aparecimento de uma fibrose (auto-esplenectomia).
O indivíduoadulto faz a auto-esplenectomia. Vai fazendo trombos nos vasos. Não há indicação de esplenectomia aqui, porque ele mesmo faz por lesões isquêmicas.
Sintomatologia da Anemia Falciforme
Manifestações comuns a todas as Anemias Hemolíticas:
· Palidez / icterícia / litíase biliar/ hepatomegalia / esplenomegalia
· Retardo no desenvolvimento pondo-estatural
Manifestações específicas
· Osteoarticulares (infarto ósseo)
· Cutâneas (úlceras) 
· Oculares (descolamento de retina)
· Neurológicas (convulsões – AVC)
· Genitourinária (ITU, priapismo)
· Hepática (fibrose, siderose)
· Imunológica (comum infecções como osteomielite e meningite)
AVC em jovens pensar em anemia falciforme
Priapismo hemácia entra no seio cavernoso (mais em crianças) e deixa em ereção. >12h se não voltar ao normal, pode necrosar. 
Crises Falciformes
a) Crises dolorosas vásculo-oclusivas
a. Hipóxia aumento viscosos sanguíneos afoiçamento infarto 
b) Crises hemolíticas 
a. Aumento do baço 
b. Anemia intensa
c. Aumento de reticulócitos
d. Aumento de BI
c) Crises aplásicas ou hipoplástica
d) Crises infecciosas – na criança – hipoesplenismo
a. Deficiência na opsonização 
Tem todos esses tipos de crises. Tem que saber tratar!
Tratamento das Anemias Falciformes*****
1. Ácido fólico diariamente
2. Hidratação oral (venosa se necessário)
3. Imunoprofilaxia para germes encapsulados
a. Pneumococos, meningococos e H. influenzae
4. Transfusões de concentrados de hemácias desleucotizadas ou filtradas
5. ATBCterapia profilática e terapêutica
Ele faz hemólise frequentemente. Para produzir novamente, não há depósito de ác. Fólico. Tem de ferro e B12. tem que dar folato (Folin). – toda a vida
Hidratação 
Aconselhamento genético
TALASSEMIAS
Definição: conjunto de anomalias constitucionais da hemoglobina, definida por uma diminuição da síntese de uma ou mais cadeias da globina, caracterizada por anemia microcítica com eritropoiese ineficaz (hemólise).
Não produz quantidade suficientes de cadeia alfa ou beta. Comum na região do mediterrâneo.
Biossíntese das Hemoglobinas
Hbs embrionárias
· Hb Gower1 (z2e2)			 
· Hb Gower2 (a2e2)			 
· Hb Portland (z2g2)
Hbs Adultas
· HbA – alfa2Beta2
· HbF – alfa2 gama2
· HbA2 – alfa2 beta2
A oxigenacao se da por osmose enquanto o organismo esta fazendo os vasos – qnd o coracao comeca a bater precisamos ter cels mais eficientes para fazer a oxigenacao
Cadeia beta começa no sexto mês de gestação (substitui a gama)
A partir dos 12 meses d eidade, vai ter a expressao da cadeira beta
A criança nasce normal. O teste do pezinho pode mostrar algo. Depois de um ano e meio se faz a eletroforese. 
Cadeia alfa desde o inicio. Deificiencia de cadeia alfa, é mais raro, e a grande marioria é inviavel. Causas de abroto nos 3 primeios meses 
A beta é a mais comum.
A alfa (no feto) dá hidropsia fetal.
Alfa 2 beta 2 é a adulto normal.
Se produz menos cadeia beta = beta menos ou beta zero = talassemia grave pois nao ha cadeia beta
Na anemia ferropriav, fe sérico baixo, com transferrina alta. Na talassemia, fe normal ou alta. Nunca dar ferro em talassemia.l	
Tratamento das Talassemias
· Formas Leves - Talassemia minor a ou b não utilizar ferro (anemia microcítica) = Ácido fólico.
· Nas formas graves - Talassemia major
1) Terapia transfusional
2) Esplenectomia
3) Quelação do ferro
4) Transplante de Medula Óssea
Aula voltou na hora: 1h32’
ANEMIAS HEMOLÍTICAS ADQUIRIDAS OU IMUNES
Conceito: são condições mórbidas adquiridas causadas pela destruição precoce das hemácias devido à ação da resposta imunológica humoral, acompanhadas dos sinais clássicos de hiperhemólise (anemia, icterícia e esplenomegalia)
Hemólise Imune
Caracterizada pela destruição prematura das hemácias devido à ação da resposta imunológica humoral, pode causar anemia caso o setor eritroblástico da medula óssea não apresente hiperplasia compensatória suficiente.
Reticulócitos e Esferócitos
Anemia hemolítica autoimune
· É caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície da membrana das hemácias.
· É a citopenia imunológica mais freqüente após a PTI, e acomete cerca de 10 a 20 em cada 100.000 indivíduos. 
· Predomínio em mulheres com idade a 40 anos.
· Feminino 3:1
· Idade média: 20-30 anos
· Hemólise de início súbito
· Sintomas de anemia
· Icterícia e esplenomegalia
Caracterização Clínica das Anemias Hemolíticas
· Anemia
· Icterícia 
· Esplenomegalia
Caracterização Laboratorial das Anemias hemolíticas
· Anemia
· Reticulocitose
· Policromatofilia
· Hiperplasia eritróide – mielograma
· Icterícia
· Hiperbilirrubinemia não-conjugada ( bi )
· Haptoglobina ¯
· Hemoglobina plasmática ¯
· Desidrogenase lática 
· Hemoglobinúria
· Hemossiderinúria
Classificação das Anemias Hemolíticas Imunes
1 - Anemia hemolítica auto-imune (AHAI)
2 - Anemia hemolítica imune induzida por droga
3 - Anemia hemolítica aloimune (DHPN, RTH)
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOIMUNE
É caracterizada pela destruição precoce das hemácias devido à fixação de imunoglobulinas ou complemento na superfície da membrana das hemácias. 
Detectada através do Teste de Coombs.
Teste de Coombs Direto
O teste de Coombs direto detecta anticorpos fixados na superfície das hemácias do paciente.
As hemácias são incubadas com anti-imunoglobulina humana (anti-IgG). Se houver anticorpos nas hemácias, ocorrerá a aglutinação.
Teste de Coombs Indireto
O teste de Coombs indireto detecta anticorpos circulantes contra hemácias. 
Isto é feito incubando hemácias normais do grupo O com plasma (soro) do paciente. Após isto, segue o teste de Coombs direto
· A aglutinação somente ocorrerá se os anticorpos estiverem presentes(paciente).
Teste de Coombs Direto Positivo
	PATOLOGIAS
	CAUSAS
	INVESTIGAR
	Anemia hemolítica auto-imune a quente / frio.
	IgG / IgM / IgA / Complemento Sistema Rh e outros
	Caracterizar a Ig e Complemento
	Doença hemolítica do recém nascido
	Incompatibilidade sangüínea materno-fetal
	Identificar o Ac (tipagem e eluato)
	Reação transfusional hemolítica
	Erro técnico
Aloanticorpo em baixo título
	Identificar o Ac (Eluato e IAI)
	Anemia induzida por droga
	a-metildopa (indução de auto-imunidade), cefalosporinas (formação de imunocomplexos)
	História clínica
Anemia Hemolítica Autoimune
a) Primária ou Idiopática
b) Secundárias 
I – Doenças
· Linfomas, LLC, LES, Carcinomas, sífilis, infecções virais
II – Aloimunização
· Doença hemolítica perinatal
· Reação transfusional hemolítica
III – Induzida por drogas
· Adsorção de droga (penicilina, cefalosporina)
· Formação de imunocomplexos (quinidina, cefalosporina)
· Adsorção imunológica de proteínas (cefalotina)
· Indução de autoimunidade (metildopa, procainamida)
Tratamento geral das AHAI
1- Deve-se evitar transfusões em pacientes com AHAI (os auto-anticorpos também destruirão as hemácias transfundidas). 
a. Se anemia intensa, utilizar pequenos volumes (100ml) de CH lavadas ou desleucotizadas.
2- Corticoterapia:prednisona
3- Danazol 
4- Imunoglobulina endovenosa
5- Imunossupressores 
6- Esplenectomia 
Tratamento Específico das AHAI
· Consiste em se tratar a causa básica da AHAI
· Doença Hemolitica Peri Natal (DHPN):
· p/ incompatibilidade Rh utilizar CH Rh negativo
· p/ incompatibilidade ABO utilizar CH “O”
· Tratamento com enfoque no controle da doença de base. Ex: Linfomas Não Hodgkin, LES
· PRIMÁRIA – 20%
· SECUNDÁRIA:
Auto anticorpos a quente (IgG) – 60 -70%
(Linfomas, LLC, LES, Carcinomas)
Auto anticorpos a frio (IgM) – 20 -30%
(Linfomas, Mycoplasma, Mononucleose)
Mista (causadas por anticorpos quentes e frios) - 7-8%
(Linfomas,LES, Carcinomas)
Hemoglobinúria paroxística a frio - 1%
(Hemogobinúria paroxística noturna, Sífilis, Infecções virais)
ANEMIA HEMOLÍTICA INDUZIDA POR DROGA
· Drogas podem induzir a formação de anticorpos dirigidos contra às proteínas da membrana eritrocitária formando imunocomplexos.
· Diversas drogas podem causar TCD positivo com ou sem hemólise clínica
· Altas doses de penicilina endovenosa =TCD+, porém <5% apresentam Anemia Hemolítica.