Imunidade inata

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• A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais 
da imunidade inata e pelas respostas tardias da imunidade 
adaptativa. 
• A imunidade inata fornece a primeira linha de defesa contra 
microrganismos e consiste em mecanismos de defesa celulares e 
bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da infecção, sendo 
preparados a respondê-las rapidamente. Esses mecanismos reagem 
aos produtos dos microrganismos e células lesionadas, e elas 
respondem essencialmente da mesma forma para exposições 
repetidas. Os mecanismos da imunidade inata são específicos para 
estruturas que são comuns a grupos de microrganismos 
relacionados e podem não distinguir pequenas diferenças entre os 
microrganismos. 
• É composto por barreiras físicas e químicas tais como epitélio e 
agentes antimicrobianos produzidos 
nas superfícies epiteliais; barreiras 
biológicas, células especializadas e 
moléculas solúveis, presentes em todos 
os indivíduos, independentemente de 
contato prévio com antígenos ou 
agentes agressores 
• As citocinas constituem um grande 
grupo de proteínas secretadas com capacidade de regular e 
coordenar atividades das células da imunidade inata e adaptativa. São 
responsáveis pelo crescimento e diferenciação de todas as células 
imunes, a ativação de funções efetoras dos linfócitos e fagócitos e 
o movimento direcionado de células imunes do sangue para os 
tecidos e dentro dos tecidos. O grande subgrupo de citocinas 
estruturalmente relacionadas que regulam a migração e o 
movimento celular é denominado quimiocinas. 
• Os locais de maior interação entre o hospedeiro e o patógeno são 
revestidos por um epitélio que atua como barreira física. Se um 
microrganismo é bem sucedido na quebra de barreiras do 
hospedeiro, as primeiras moléculas de defesa visam matar o 
patógeno ou enfraquecê-lo. Enzimas antimicrobianas, como a 
lisozima, iniciam a digestão da parede celular bacteriana; peptídeos 
antimicrobianos, como as defensinas, lisam diretamente a 
membrana da célula bacteriana; e um sistema de proteínas 
plasmáticas, conhecidas como sistema do complemento, direcionam-
se aos patógenos para lise e fagocitose por células do sistema imune 
inato, como os macrófagos. 
• As principais células efetoras do sistema inato são: 
» Macrófagos: São residentes na maior parte dos tecidos e 
consistem na forma madura dos monócitos, que circulam 
pelo sangue e migram para diferentes tecidos, onde são 
diferenciados. Os macrófagos tem como função engolfar e 
matar microrganismos invasores. Eles são cruciais na 
primeira linha de defesa da imunidade inata, além de 
descartar os patógenos e as células 
infectadas que são alvo da 
resposta imune adaptativa. Outra 
crucial é coordenar as respostas 
imunes. Eles auxiliam a induzir a 
inflamação, um pré-requisito para 
a resposta imune bem-sucedida, 
além de secretar proteínas de 
sinalização que ativam outras 
células do sistema imune e as 
recrutam para a resposta imune. Os macrófagos atuam 
também como células limpadoras do organismo celulares. 
» Neutrófilos: Pertence à família dos granulócitos. Também 
conhecidos como leucócitos polimorfonucleares, são as 
células em maior número atuando na resposta inata. Os 
microrganismos são captados por fagocitose e os 
destruídos, por ação enzimática, 
nas vesículas de degradação. São 
produzidos na medula óssea e 
circulam pelo sangue. Os 
neutrófilos migram rapidamente 
para o local de infecção, por 
isso, são importantes nas fases 
iniciais da resposta inata. 
» Eosinófilos e Basófilos: Também pertencem à família dos 
granulócitos, no entanto, estão em menor quantidade que os 
neutrófilos. Sua função está associada ao combate aos 
parasitos, que são considerados grandes para serem 
“parados” pelos macrófagos e neutrófilos. Além disso, 
também contribuem nas reações inflamatórias alérgicas. Os 
basófilos e eosinófilos são produzidos na medula óssea. Lá, 
os basófilos são amadurecidos e depois começam a circular 
pela corrente sanguínea. Os eosinófilos, localizam-se 
normalmente nas áreas de mucosa, como a gastrointestinal 
e respiratória, por exemplo. 
 
» Mastócitos: Os mastócitos também são células derivadas da 
medula óssea. Os mastócitos maduros não costumam ser 
encontrados na circulação sanguínea. Seus progenitores 
migram para tecidos periféricos, onde são maturados. 
Quando maduros, são encontrados próximos aos epitélios, 
 
nervos e também nos órgãos linfoides. Acredita-se que sua 
atuação está voltada para a proteção de superfícies 
internas e contra vermes parasíticos. 
» Células assassinas naturais (NK): Pertencem a uma classe de 
linfócitos que respondem às infecções, mas não a antígenos 
específicos. São capazes de 
reconhecem e matar 
células anormais do nosso 
corpo, como as tumorais. 
Essas células são grandes, 
granulares e semelhantes 
aos linfócitos. Têm 
importante atuação contra 
infecções intracelulares. 
» Células dendríticas: São células fagocíticas. Em sua maioria, 
possuem longos processos, como os dendritos dos neurônios. 
Ainda em sua fase imatura, saem da medula óssea e migram 
pela corrente sanguínea para adentrar nos tecidos. Captam 
microrganismos por fagocitose e também realizam 
macropinocitose. Embora possuam capacidade fagocítica, sua 
função também está associada à maturação dos linfócitos T. 
Uma vez que fornecem sinais que ajudam os linfócitos T a 
encontrarem seus antígenos pela primeira vez, são 
conhecidas como células apresentadoras de antígenos 
(APCs). Essas células são as especializadas em iniciar as 
respostas imunes adaptativas. Existem dois tipos funcionais 
principais de células dendríticas: células dendríticas 
convencionais (cDCs), que processam os micróbios ingeridos 
para gerar antígenos peptídicos que podem ativar células T 
e induzier uma resposta imune adaptativa, e produzir 
citocinas em resposta ao reconhecimento microbiano e 
células dendríticas plasmocitoides (pDCs), que são as 
principais produtoras de interferon (IFN) antiviral. 
 
ativação do complemento 
• Ao ultrapassar barreiras e as primeiras defesas antimicrobianas 
do hospedeiro, o patógeno se depara com o principal componente 
da resposta inata, o sistema do complemento. O complemento é um 
conjunto de proteínas solúveis presentes no sangue e em outros 
líquidos corporais, que aumenta a opsonização (revestimento do 
patógeno por anticorpos e/ ou proteínas do complemento, 
facilitando sua captura e destruição pelas células fagocíticas) e a 
morte de bactérias pelos anticorpos. 
• Esse sistema é composto por mais de 30 proteínas plasmáticas 
produzidas, principalmente, pelo fígado. São ativadas pela presença 
de patógenos ou de anticorpos ligados a patógenos. 
• Essas proteínas interagem umas com as outras formando 
diferentes vias que resultam no mesmo fim: a morte do patógeno, 
seja de maneira direta ou por fagocitose e indução da resposta 
inflamatória. 
• O sistema do complemento é dividido em 3 vias: via clássica de 
ativação do complemento, via alternativa e via da lectina. 
• As proteases do sistema do complemento são sintetizadas como 
pró-enzimas inativas, ou zimógenos, que somente se tornam 
enzimaticamente ativas após a clivagem proteolítica, geralmente, 
por outra proteína do complemento. 
• A detecção do patógeno ativa um zimógeno inicial, desencadeando 
uma cascata de proteólise na qual os zimógenos do complemento 
são ativados em sequência, tornando-se, cada um, uma protease 
ativa que cliva e ativa várias moléculas do próximo zimógeno da via. 
Essa cascata proteolítica, por fim, produz os componentes 
efetores do complemento que auxiliam na remoção do patógeno. 
Desse modo, mesmo a detecção de uma pequena quantidade de 
patógenos produz uma resposta rápida, que em geral é amplificada 
a cada etapa. 
• A primeira proteína descoberta pertence à via clássica e são 
identificadas pela letra C seguida de um número. A sequência da 
reação na via clássica, por exemplo, é Cl, C4, C2, C3, C5, C6, C7, 
CB e C9. As proteínas da via alternativa foramdescobertas são 
designadas por diferentes letras maiúsculas, por exemplo, fator B 
e fator D. E seus produtos de clivagem também são designados pela 
adição das letras minúsculas a e b; assim, o fragmento maior de B 
é chamado de Bb, e o menor fragmento, de Ba. 
• As três vias de ativação do complemento são iniciadas de maneiras 
distintas. 
» Via clássica: Quando o componente do complemento, o Cl, que 
é constituído por uma proteína de reconhecimento (Clq) 
associada a proteases (Clr e Cls), que reconhece diretamente 
a superfície microbiana ou se liga a anticorpos já ligados ao 
patógeno. 
» Via alternativa: Pela hidrólise espontânea e pela ativação do 
componente do complemento C3, que pode, então, ligar-se 
diretamente às superfícies microbianas. 
» Via da lectina: por proteínas solúveis que se ligam a 
carboidratos, pela lectina ligadora de manose e pelas 
ficolinas, que se ligam a determinadas estruturas de 
carboidratos nas superfícies microbianas. Então, as 
proteases associadas a essas proteínas de reconhecimento 
ativam a clivagem das proteínas do complemento e ativam a 
via. 
 
• Essas três vias convergem para a etapa central e mais 
importante da ativação do complemento. Quando qualquer via 
interage com a superfície de um patógeno, é produzida uma 
atividade enzimática denominada convertase C3. 
 
• Há vários tipos de convertases C3, dependendo da via que é 
ativada, mas cada uma é uma multi-subunidade proteica com 
atividade de protease que cliva o componente 3 do complemento 
(C3). A convertase C3 liga-se covalentemente à superfície do 
patógeno, onde cliva o C3 para produzir grandes quantidades de 
C3b, a principal molécula efetora do sistema do complemento, e 
C3a, um peptídeo que auxilia a induzir inflamações. A clivagem do C3 
é uma etapa crítica na ativação do complemento e leva, de forma 
direta ou indireta, a todas as atividades efetoras do sistema do 
complemento. O C3b liga-se covalentemente à superfície microbiana 
e atua como uma opsonina, permitindo que os fagócitos que 
possuem receptores para o complemento capturem e destruam o 
microrganismo revestido com C3b. 
• O C3b também pode se ligar à convertase C3 formada pelas vias 
clássica e da lecitina, formando outra enzima com multi-subunidades, 
a convertase C5. Esta cliva a C5, liberando o peptídeo altamente 
inflamatório C5a e produzindo o C5b. O C5b inicia os eventos 
"tardios" da ativação do complemento, no qual outro conjunto de 
proteínas do complemento interage com o C5b para formar o 
complexo de ataque à membrana na superfície do patógeno, criando 
um poro na membrana celular que leva à lise. 
 
receptores de reconhecimento 
• Embora o sistema imune inato seja efetivo ao combate aos 
microrganismos, ele necessita de um número limitado de receptores 
invariáveis. Os receptores de macrófagos, neutrófilos e células 
dendríticas reconhecem moléculas simples e padrões moleculares 
associados aos patógenos (PAMPs) dos patógenos, mas não das 
células do próprio corpo. 
• Os receptores que reconhecem os PAMPs são conhecidos como 
receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Esses 
receptores reconhecem estruturas como oligossacarídeos ricos em 
manose, peptideoglicanos e lipopolissacarídeos da parede celular 
bacteriana, e DNA CpG não metilado, que são comuns a muitos 
patógenos e têm sido conservados durante a evolução. 
• Os PRRs permitem a distinção do próprio (corpo) do não próprio 
(patógeno). É pela detecção do não próprio que as células inatas são 
ativadas e a imunidade adaptativa é iniciada. Os macrófagos são 
ativados para capturar os microrganismos, enquanto as células 
dendríticas imaturas são provocadas para ativar os linfócitos T 
virgens. 
• Os receptores de reconhecimento do padrão podem ser 
classificados em 4 grupos principais: receptores livres no soro 
(MBL); receptores fagocíticos ligados à membrana; receptores de 
sinalização ligados à membrana; e receptores de sinalização 
citoplasmáticos. 
» Receptores fagocíticos: Estimulam a ingestão dos patógenos 
que eles reconhecem. 
» Receptores de sinalização: constituem um grupo 
diversificado que inclui receptores quimiotáticos, os quais 
guiam as células aos locais de infecção, e 
» Receptores que induzem a produção de moléculas efetoras: 
Contribuem para as respostas da imunidade inata induzidas 
tardiamente. 
• Há ainda um sistema de reconhecimento e sinalização de patógeno 
que envolve receptores denominados receptores semelhantes ao 
Toll (TLRs), os quais possuem papel-chave na defesa contra 
infecção em vertebrados e muitos invertebrados. Além de 
receptores de sinalização citoplasmáticos. 
• Os receptores TLRs são receptores de reconhecimento de 
padrões presentes nos macrófagos e em outras células imunes, e 
são capazes de mamíferos reconhecer os padrões moleculares 
característicos de bactérias gram-positivas e gram-negativas, 
fungos e vírus. As bactérias, por exemplo, apresentam arranjos 
repetifos de macromoléculas, que não são encontrados em células 
animais, como: os ácidos lipoteicoicos das paredes celulares de 
bactérias gram-positivas (TLR-4) e o lipopolissacarídeo (LPS) da 
membrana externa da bactéria gram-negativo (TLR-2). 
 
 
• Macrófagos e neutrófilos expressam constitutivamente 
receptores de superfície celular que estimulam a fagocitose e a 
morte intracelular de micróbios ligados a eles, ou ainda sinalizam, por 
outras vias, a produção de citocinas. Esses receptores fagocíticos 
incluem diversos membros da família semelhante à lectina tipo C. 
• Dectina-1 é fortemente expressa por 
macrófagos e neutrófilos, e reconhece 
polímeros de glicose, que são 
componentes comuns da parede celular 
fúngica, em particular. Outra lectina tipo 
C, o receptor de manose (MR) expresso 
por macrófagos e células dendríticas, 
reconhece diversos ligantes manosilados, 
incluindo alguns presentes em fungos, 
bactérias e vírus. 
• Um segundo grupo de receptores 
fagocíticos nos macrófagos, os 
receptores de varredura, reconhecem 
diversos polímeros aniônicos e 
lipoproteínas acetiladas de baixa 
densidade. 
• Um terceiro grupo de receptores de 
importância crucial na fagocitose de 
macrófagos e neutrófilos são os 
receptores do complemento, que ligam 
os micróbios revestidos pelo complemento. O receptor do 
complemento CR3 reconhece e fagocita diretamente micróbios 
transportando β-glicanos. Todos esses receptores atuam em 
conjunto na imunidade inata para facilitar a fagocitose de uma ampla 
variedade de microrganismos patogênicos. 
• Os macrófagos e os neutrófilos possuem, ainda, um tipo de 
receptor de sinalização para estimular a morte antimicrobiana. 
Esses receptores pertencem a uma família de receptores 
acoplados à proteínas intracelulares GTP-ligadas ( GPCRs), que 
podem ser heterotriméricas ou GTPase (Ras). Membros dessa 
família são cruciais para a função do sistema imune, pois também 
direcionam respostas a anaftlatoxinas, como o fragmento do 
complemento C5a, e para diversas quimiocinas, recrutando 
fagócitos para os locais de infecção e promovendo a inflamação. 
• As proteínas G heterotriméricas são compostas por três 
subunidades: Gα. Gβ e Gγ. No estado de repouso, a proteína G está 
inativa, não associada ao receptor, e uma molécula de GDP é ligada 
à subunidade α, que é similar às GTPases pequenas. O 
reconhecimento promove alterações conformacionais no receptor 
permitindo a sua ligação à proteína G, o que resulta na substituição 
de GDP por GTP. A proteína G ativa dissocia-se em dois 
componentes, a subunidade α e um complexo de subunidades β e 
γ. Cada um desses componentes pode interagir com outras 
moléculas de sinalização intracelular para transmitir e amplificar o 
sinal. As proteínas G podem ativar uma ampla variedade de alvos 
enzimáticos a jusante, como adenilato ciclase (produz cíclico AMP), 
fosfolipase C (origina IP3 e a liberação de Ca2+ livre) e reguladores 
das GTPases da família Ras, que, por sua vez, pode afetar o 
metabolismo celular, a motilidade, a expressão gênica ea divisão 
celular. 
 
• O receptor fMet-Leu-Phe (fMLP) é um receptor acoplado à 
proteína G que sente a presença de bactérias pelo reconhecimento 
de uma única característica dos polipeptídeos bacterianos. Nesse 
caso, a subunidade α da proteína G ativada ativa indiretamente as 
GTPases Rac e Rho, enquanto a subunidade βγ ativa indiretamente 
a GTPase Cdc42. As ações dessas proteínas auxiliam no aumento 
da capacidade microbicida de macrófagos e neutrófilos que 
ingeriram os patógenos pela montagem da NADPH oxidase, que gera 
peróxido de hidrogênio e pela sinalização por quimiocinas. A resposta 
ativada cessa quando a atividade intrínseca da GTPase da subunidade 
a hidrolisa GTP a GDP, e as subunidades α e γ reassociam-se. 
 
resposta inflamatória 
• A inflamação possui três papéis essenciais para combater a 
infecção. 
» 1°: Levar moléculas efetoras adicionais e células do sangue 
para o local da infecção e, assim, aumentar a destruição de 
microrganismos invasores. 
» 2°: Induzir a coagulação sanguínea local, que promove uma 
barreira física à propagação da infecção na corrente 
sanguínea. 
» 3°: Promover o reparo do tecido danificado. 
Os macrófagos possuem receptores que, ao reconhecer bactérias, 
por exemplo, os ativam para que eles possam engolfar o patógeno 
e degradá-lo; além de promover a secreção de proteínas, 
denominadas citocinas e quimiocinas, que transmitirão sinais para 
outras células do sistema imune. 
 
• As citocinas são proteínas secretadas que afetam o 
comportamento de células vizinhas portadoras de receptores. Já as 
quimiocinas, funcionam como quimioatraentes, ou seja, atraem as 
células com receptores de quimiocinas, como os neutrófilos. Ambas, 
 
ao serem liberadas por um macrófago ativado, vão dar início à 
inflamação. 
• A inflamação apresenta 4 características que refletem seus 
efeitos: calor, dor, rubor e inchaço. Com a produção das citocinas, 
sentimos calor, rubor e inchaço, decorrentes da dilatação e 
aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos, o que leva ao 
extravasamento de líquidos e proteínas do sangue para os tecidos. 
• As citocinas pró-inflamatórias provocam mudanças nas 
propriedades de adesão das células endoteliais, que também 
produzem citocinas como resposta, fazendo os leucócitos 
circulantes se aderirem nas células endoteliais e migrarem entre 
elas para o local da infecção, onde são atraídos pelas quimiocinas. 
Enquanto isso, as quimiocinas irão direcionar a migração das células 
para dentro dos tecidos, o que causa a dor. 
 
• A inflamação também eleva o fluxo de linfa, carregando 
microrganismos e APCs dos tecidos infectados aos tecidos linfoides 
vizinhos, onde ativa os linfócitos e iniciam a resposta imune 
adaptativa. Uma vez que a resposta imune adaptativa foi ativada, a 
inflamação também recruta os componentes efetores do sistema 
imune adaptativo - as moléculas de anticorpo e as células T efetoras 
- para o local de infecção. 
• A inflamação local e a reação fagocítica em bactérias invasoras 
podem provir da ativação de proteínas plasmáticas, o complemento. 
O sistema do complemento pode ser ativado pela superfície 
bacteriana, o que leva a uma cascata de reações proteolíticas 
recobrindo os microrganismos com fragmentos do complemento. 
Esses patógenos revestidos serão reconhecidos e irão ligar os 
receptores do complemento específicos aos macrófagos, o que leva 
à fagocitose e à sua destruição. 
• Durante a fase inicial da resposta inflamatória, as principais 
células presentes são os macrófagos e os neutrófilos, que são 
recrutados para o tecido inflamado e infectado. Ambos tipos 
celulares apresentam receptores de superfície para constituintes 
bacterianos e para o complemento, além de serem as principais 
atuantes na captação e destruição dos microrganismos invasores. 
O influxo de neutrófilos é pelo aumento da entrada de monócitos, 
que rapidamente se diferenciam em macrófagos, reforçando e 
mantendo a resposta imune inata. Mais tarde, se a inflamação 
continuar, os eosinófilos também migram para o tecido inflamado e 
contribuem para a destruição do microrganismo invasor.