[Resumo] Farmacologia I - 4 - Transmissão Tirosina-cinásica

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1 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
Transmissão Tirosina Cinásica 
INTRODUÇÃO 
Os receptores tirosina-cinásicos são a principal alternativa aos segundos mensageiros, 
visto que são receptores que também vão produzir moléculas e alterar metabolismos, 
porém de uma forma bastante especifica e diferente do que é observado nos receptores 
metabotrópicos. 
Lembrando que os metabotrópicos são associados à proteína G e quando ocorre a ligação 
do primeiro mensageiro (transmissor) ao receptor, há a dissociação da subunidade α da 
proteína G, que vai ativar uma enzima de membrana, a qual leva a produção de segundos 
mensageiros. 
Já no caso dos receptores tirosina-cinásicos, eles irão fosforilar resíduos de tirosina (os 
próprios receptores já são cinases proteicas / tirosina-cinase / fosfocinases), ativando 
inúmeras vias intracelulares. Essas vias incluem, por exemplo, a via JAK/STAT, na qual JAK 
(janus activated kinases) é uma tirosina-cinase que forma dímeros (podem formar 
trímeros também). Eles vão levar à formação de moléculas sinalizadoras intracelulares, 
que são os STATs (signal transducer and activator of transcription), transdutores de sinais 
e ativadores de transcrição, logo irão agir no núcleo/genoma levando à expressão de 
várias proteínas funcionais e também estruturais. 
 
 
Usando como exemplo o receptor de leptina, podemos observar algumas coisas na 
imagem ao lado. A leptina é um hormônio produzido pelos adipócitos, que ao elevar-se 
seus níveis na circulação, age no hipotálamo levando à inibição do apetite (reduz o 
apetite). A leptina é um hormônio que também vai agir nos receptores tirosina-cinase. 
Note que quando o neurotransmissor se liga ao receptor, este se dimeriza. Sendo assim, 
há uma autofosforilação, em que cada monômero fosforila o outro monômero. Após isso, 
eles começam a fosforilar certas proteínas-alvo (STATs), que também formarão dímeros. 
Esses STATs são as moléculas intracelulares que são similares aos segundos mensageiros, 
diferindo deles principalmente no fato de que não são produzidas por enzimas de 
membrana ativadas por proteína G. 
RECEPTORES TIROSINA-CINÁSICOS 
Os receptores tirosina-cinásicos são receptores de superfície celular que efetuam a transdução de sinais extracelulares 
de polipeptídeos, hormônios proteicos, citocinas e fatores de crescimento, que são importantes reguladores de 
processos celulares, tais como proliferação e diferenciação, sobrevivência celular, metabolismo e migração celular, 
incluindo os mecanismos do câncer (fatores de crescimento agindo de forma anormal ou inibição da apoptose). 
 
OBS.: “Janus” vem do Deus Janus, que tem uma cabeça dimérica, com uma cabeça 
olhando para o futuro e uma cabeça olhando para o passado (por isso janeiro é o 
primeiro mês do ano). 
OBS. 2: As quimiocinas atuam em receptores metabotrópicos, já as interleucinas e as 
citocinas atuam em receptores tirosina cinases. 
PROF. SCHENBERG 
 
 
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No genoma humano, foram identificados 58 RTKs (receptores tirosina-cinásicos), que se enquadram em 20 famílias, 
que incluem os receptores da insulina e interleucinas, citocinas (mais de 200 receptores), fatores de crescimento 
neural (NGF, BDNF), prolactina, leptina, entre outros. 
Todos RTKs exibem um sítio de ligação ao ligante extracelular, uma hélice transmembrânica, uma região citoplasmática 
com atividade tirosina-cinásica e regiões reguladoras justamembrânicas e no carboxi-terminal (extracelular). 
A ligação do agonista evoca a dimerização e, às vezes, oligomerização dos RTKs (alguns formam multímeros mesmo 
na ausência do ligante, logo têm uma tendência a se dimerizar). Isso ocasiona a autofosforilação na região tirosina-
cinásica, possibilitando a montagem de complexos proteicos para estimulação de várias vias de transdução, incluindo 
a via da fosfolipase C-γ (PLC-γ), fosfocinase proteica ativada por mitógeno (MAPK) e fosfocinase do fosfatidilinositol-
3,5-bifosfato (PKIP2). 
Os STATs, assim como esteroides e alguns nucleotídeos, podem ativar ou inibir promotores da transcrição genômica. 
No caso dos hormônios, por exemplo, considerando os hormônios sexuais, observa-se uma diferenciação de tecido 
durante a adolescência, que é devida exatamente à ação desses hormônios no genoma, causando a transcrição de 
uma série de moléculas que vai levar à diferenciação sexual do organismo. É importante observar que esses efeitos 
genômicos são totalmente diferentes das ações de receptores ionotrópicos, que atuam principalmente para alterar as 
propriedades elétricas da membrana. 
Em um segmento de DNA, é possível observar a caixa TATA (TATA box, região rica em timina e adenina, onde se dá 
início a transcrição) e aproximadamente 1Kb acima está o elemento de resposta, que é onde se ligam os dímeros. 
Esses elementos de resposta são ativados, então, por STATs (dímeros), esteroides (dímeros), AMPc e várias outras 
moléculas. 
A explicação de existirem vários dímeros para essa ativação é de que, como o DNA é formado por 2 cadeias, é 
necessário que haja ligação tanto de um lado quanto do outro, isto é, nas 2 cadeias. Então, moléculas como os STATs 
se dimerizam para poder ativar segmentos de determinados genes. 
Quando a molécula (STAT) se liga ao elemento de resposta, é possível observar nela uma região de dimerização entre 
o STAT, uma região de ligação ao DNA e uma região de transativação. 
 
 
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A fosforilação dessa região de transativação vai gerar sua lise, sua dissociação, fazendo com que ela se ligue à RNA 
polimerase-II, que sintetiza a maior parte das proteínas funcionais. Observa-se, também, uma proteína de ligação a 
TATA (TBP) e vários fatores de transcrição que são necessários para que a transcrição ocorra. 
 
 
Quando ocorre essa fosforilação e transativação da RNA polimerase-II, tem-se o início do processo de transcrição e a 
formação do RNA mensageiro, que sai do núcleo em direção aos ribossomas para iniciar o processo de translação. 
FATORES NEURAIS DE CRESCIMENTO AGEM EM RTKs 
O fator de crescimento do nervo (NGF), o fator de 
crescimento derivado do cérebro (BDNF) e a 
neurotrofina 3 (NTF-3) também agem em receptores 
tirosina-cinásicos. Em particular, o BDNF provém de 
um precursor (pre-pro-BDNF) que origina vários 
neuropeptídeos. Destes, o BDNF maduro (m-BDNF) 
é o único peptídeo que agirá num receptor tirosina-
cinásico (TrkB). 
No esquema, é possível ver que, após a formação do 
RNA mensageiro, tem-se a formação do pre-pro-
BDNF no retículo endoplasmático (ribossomas). Esse 
pre-pro-BDNF vai sofrer a ação de várias enzimas, 
que vão clivar a região "pre", levando à formação do 
pro-BDNF e do m-BDNF, além do pro-domain. Então, 
daquele precursor há a origem de diversas 
moléculas, que depois serão metabolizadas pelas 
metaloproteases da matriz extracelular (MMP2 e 
MMP9) e pela plasmina. É importante observar a 
quantidade de processos pós-translacionais que são 
necessários para se chegar às moléculas que têm 
uma ação sobre receptores tirosina-cinásicos e 
outros receptores. 
Podemos perceber no BDNF a região "pre", que é 
clivada e não tem nenhuma função importante 
conhecida. Além disso, a região pro-domain clivada sozinha vai agir em receptores sortilina (que não são tirosina-
cinásicos) e a mistura dessa região pro-domain com a região mature-domain, que gera o pro-BDNF, vai agir tanto em 
receptores sortilina quanto em outros que não são RTKs (p75NTR). Sendo assim, apenas a região mature-domain 
OBS. 2: Lembrando que a RNA polimerase-I sintetiza os ribossomas. 
 
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clivada sozinha, formando o BDNF maduro (m-BDNF), vai agir em receptores tirosina-cinásicos (dimerizam-se e 
fosforilam moléculas intracelulares). 
Então, apenas depois que oBDNF é formado e clivado por diversas enzimas, ele forma peptídeos que agem em 
receptores com ações no desenvolvimento. 
 
AÇÕES DO pro-BDNF 
Embora o pro-BDNF também tenha ações tróficas, elas não são 
mediadas por receptores tirosina-cinásicos. 
O pro-BDNF age nos receptores sortilina e P75ntr (Não RTKs) e ativa 
fatores de transcrição, que levam ao desenvolvimento do cone de 
crescimento neuronal (quando o neurônio começa a emitir o axônio 
para atingir até as camadas corticais por exemplo). 
O NF- κβ (fator nuclear kappa-beta) facilita/mantém a sobrevivência 
neuronal e a via JNK leva à morte neuronal. Então, deve haver um 
balanço entre os fatores para que se tenha o desenvolvimento normal 
do sistema nervoso. 
 
AÇÕES DO BDNF MADURO (m-BDNF) 
O BDNF maduro (m-BDNF) se liga ao receptor TrkB, que vai se dimerizar e, junto com os lípides da membrana, vai 
formar uma balsa lipídica que transporta esse m-BDNF para o interior da célula, ativando várias vias, como a da 
fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K/Akt), a da cinase proteica ativada pelo mitógeno (MAPK), a da fosfolipase C-γ (PLC-γ) 
e também vai ativar as GTP-ases, que são hidrolases e vão hidrolisar o GTP. 
OBS. 2: Lembrando que o pro-BDNF vem da mistura da região pro-
domain e da região mature-domain. 
 
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A fosfatidilinositol-3-cinase (P13K/Akt) tem uma atividade anti-apoptótica, então garante a sobrevivência celular. Faz 
a modulação de plasticidade sináptica dependente de receptor NMDA (NMDAR), então, por exemplo, os processos 
básicos de potenciação de longo prazo e de formação de memória são ativados por essa via. Ainda, a P13K/Akt está 
envolvida na regulação de síntese de proteínas e desenvolvimento do citoesqueleto (no caso do SNC, o formato dos 
neurônios, que é muito importante). Além do aumento do crescimento e da ramificação de dendritos. 
A cinase proteica ativada por mitógeno (MAPK) também vai ativar cascatas de sinalização que regulam a síntese 
proteica e as vias relacionadas à ERK (cinase regulada por um sinal extracelular). Há, também, a ativação de genes 
precoces como c-Fos e ARC, a ativação de sínteses de proteína do citoesqueleto, além de também a ativação de 
ramificação e crescimento dendrítico. 
A fosfolipase C-γ (PLC-γ) ativa a calmodulina, uma proteína que é cofator de diversas cadeias enzimáticas e capta íons 
cálcio, sendo o receptor NMDA que fornece esse cálcio para que a calmodulina seja ativada (A PLC-γ também participa 
dessa ativação). A PLC-γ atua no aumento da concentração de DAG e do íon cálcio, além de favorecer a plasticidade 
sináptica (mecanismos de fortalecimento sináptico e formação de memória). 
Já as GTP-ases geram uma estimulação das sínteses de actina e de microtúbulos, como também o crescimento de 
fibras neuronais. 
Esses processos envolvendo o BDNF são extremamente importantes, não só em funções fisiológicas, como na 
manutenção do neurônio (tecido que normalmente não se replica no adulto), mas também na morte do neurônio, 
visto que os processos apoptóticos também são regulados, no caso inibidos, por essas vias. Deficiências nessas vias, 
então, podem levar à perda neuronal, estando envolvidas no Mal de Alzheimer, na perda neuronal de pacientes 
epiléticos ou pacientes que levam traumas, entre outros. 
 
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RECEPTORES TIROSINA-CINÁSICOS (RTKs) 
Os RTKs são de amplo interesse não apenas pelas funções fisiológicas, mas também como alvos de drogas em muitos 
tipos de câncer e outras doenças. 
Como já foi dito, no câncer, por exemplo, ou os processos de crescimento celular estão desregulados e o tecido cresce 
de forma desregulada (formando o tumor) ou os processos de apoptose (reprodução e morte da célula) estão 
afetados, então a célula que deveria ter morrido continua viva. Essas culturas celulares de células cancerígenas, então, 
são chamadas de células "eternas". Sendo assim, o fenômeno do câncer envolve receptores tirosina-cinásicos, que são 
receptores de fatores de crescimento. 
Então, muitas doenças resultam de alterações genéticas ou anormalidades que alteram a atividade, abundância, 
distribuição celular e/ou regulação de RTKs. 
As drogas que modificam funções desreguladas dos RTKs dividem-se em 3 categorias: a 1ª, que é um grupo 
frequentemente descrito como "biológico", que simplesmente bloqueia a ativação dos RTKs diretamente ou por 
inativação ou quelação dos ligantes (funcionam como antagonistas de receptores); a 2ª, que são moléculas pequenas 
inibidoras específicas da tirosina-cinase; e a 3ª, que são os anticorpos monoclonais (se o anticorpo se liga ao receptor, 
ele normalmente inativa esse receptor). 
 FAMÍLIAS DOS RECEPTORES HUMANOS TIROSINA-CINÁSICOS 
São 20 famílias e cada uma possui inúmeros receptores. 
 Tipo I: ERBB (fator de crescimento epidérmico) 
 Tipo II: Receptor da Insulina 
 Tipo III: PDGF (fator de crescimento derivado da plaqueta), CSF (fator estimulante da colônia de granulócito), 
KIT (pró-oncogene da célula tronco) 
 Tipo IV: VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular) 
 Tipo V: FGF (fator de crescimento do fibroblasto) 
 Tipo VI: PTK7/CCK4 (tirosina-cinase 7/ tetrapeptídeo da colecistocinina) 
 Tipo VII: Neurotrofina (BDNF, NGF), tirosina-cinase relacionada à tropomiosina 
 Tipo VIII: ROR (receptor órfão tirosinacinase-similar) 
 Tipo IX: MuSK (receptor tirosina-cinásico associado ao músculo) 
 Tipo X: HGF (fator de crescimento dos hepatócitos) 
 Tipo XI: TAM (receptores Tyro3-, Axl- e Mer-tirosina-cinásicos) 
 Tipo XII: TIE (receptores de angiopoietina) 
 Tipo XIII: EFRIN (receptores da família efrin) 
 Tipo XIV: RET pró-oncogene (rearranged during transfection) 
 Tipo XV: RYK (receptor relacionado à tirosina-cinase) Tipo XVI: DDR (discoidin domain receptors, receptores 
de colágeno) 
 Tipo XVII: ROS (receptor c-ros oncogene-1 tirosina-cinásico) 
 Tipo XVIII: LMR (Lemure tyrosin-kinase; AATYK apoptose-associated tyrosine kinase) 
 Tipo XIX: LTK (receptor tirosina-cinásico do leucócito) Tipo XX: STYK1 (serina/treonina tirosina-cinase) 
 
OBS. 2: O NGF, que é o fator de crescimento neural da periferia, também é muito importante, existindo várias 
síndromes neurais em que a criança nasce com uma deficiência neuronal em que podem estar envolvidas 
anormalidades desse NGF. 
 
OBS.: A partir daqui as informações são mais a título de informação e não há uma necessidade de se gravar todos 
as drogas e como elas agem no nosso organismo. Falaremos de algumas famílias dos RTKs humanos 
separadamente, sua relevância em questão de doenças e alguns fármacos clinicamente aprovados pela Anvisa. 
 
 
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 FAMÍLIA ERBB E FAMÍLIA DOS RECEPTORES DE INSULINA 
A família ERBB, por exemplo, com o ligante fator de crescimento epidérmico (EGF) e o ligante fator de crescimento 
tumoral-α, é relevante nos casos de câncer. Nesse caso, existem alguns fármacos clinicamente aprovados pela Anvisa, 
tanto anticorpos monoclonais (MABES), como inibidores das tirosina-cinases (NIBES). 
Já a família de receptores de insulina, com os ligantes endógenos fatores de crescimento insulina-similar 1 e 2 (IGF), é 
relevante para casos de diabetes mellitus, câncer e retardo do crescimento (resistência ao IGF1) 
 
 ERLOTINIBE (TARCEVA®) 
O Erlotinibe inibe a fosforilação do segmento intracelular do receptor do fator de crescimento da epiderme (EGFR ou, 
em humanos, HER1). O receptor EGRF/HER1 localiza-se na superfície celular de células normais e células cancerosas. 
Nos modelos não clínicos, a inibição da fosforilação do EGFR resulta na inibição da proliferação celular e/ou morte 
celular (daí vem sua ação anticâncer/antitumor). O Erlotinibe é indicado como tratamento de primeira linha de 
pacientes com câncer de pulmão de células não-pequenas. Combinado com Gencitabina(inibidor da síntese de DNA), 
o Erlotinibe é um tratamento de primeira linha do câncer de pâncreas avançado, não-ressecável ou metastático. 
 GEFITINIBE (IRESSA®) 
O Gefitinibe é um inibidor seletivo da tirosina-cinase do receptor EGFR comumente expresso em tumores sólidos 
humanos de origem epitelial. A inibição da atividade tirosina-cinásica do EGFR inibe o crescimento tumoral, as 
metástases e a angiogênese, promovendo a apoptose das células tumorais. O Gefitinibe é indicado para o câncer de 
pulmão de células não-pequenas, avançado ou metastático, associado a mutações que ativam o receptor EGFR. 
 CETUXIMABE (ERBITUX®) 
O Cetuximabe é um anticorpo monoclonal do EGFR. Ele é indicado para o tratamento do câncer colorretal metastático 
e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço. 
 
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 LAPATINIBE (TYKERB®) 
O Lapatinibe é um inibidor potente, reversível e seletivo dos receptores EGFR (ErbB1) e HER2/neu (ErbB2), dos quais 
dissocia-se lentamente (meia-vida igual ou superior a 300 min). A combinação de Lapatinibe e Trastuzumabe 
(HERCEPTIN®), anticorpo monoclonal recombinante humanizado do receptor HER2) pode oferecer mecanismos de 
ação complementares. Combinado à Capecitabina (um agente citotóxico que inibe a síntese do DNA), é indicado no 
tratamento de câncer de mama, avançado ou metastático, com superexpressão da proteína HER2/neu (ErbB2) 
resistente a terapia anterior, incluindo o Trastuzumabe. 
 
 FAMÍLIA PDGF 
A família PDGF, em se tratando do ligante endógeno fator de crescimento derivado da plaqueta, é relevante para 
câncer, hipereosinofilia, fibrose pulmonar idiopática e mastocitose (as 3 últimas são doenças de desenvolvimento 
anormal dos tecidos, mas não são caracterizados como câncer). Relacionado ao ligante fator estimulante da colônia e 
IL-34, a família é relevante para o tratamento potencial do Alzheimer. Já o fator da célula tronco também se relaciona 
com o tratamento de câncer. Nesse caso, os fármacos aprovados pela Anvisa são todos inibidores da tirosina-cinase. 
 
 IMATINIBE (GLIVEC®), DASATINIBE (SPRYCEL®) E SUNITINIBE (®) 
Estas drogas são potentes inibidores da ação cinásica persistente da TK mutante intracelular Bcr-Abl. A Bcr-Abl resulta 
da translocação dos cromossomas 9 (locus Abl, Abelson) e 22 (locus Bcr, breaking point cluster region), formando o 
cromossoma típico chamado Philadelphia (Ph), que é um marcador de leucemia. Estas drogas inibem RTKs do fator de 
célula tronco (KIT), do colágeno (DDR1,2), do fator estimulante de colônia (CSF-1R), do fator de crescimento derivado 
de plaqueta (PDGFRa,b) e, para o Dasatinibe, da família Src (Src, Lck, Yes, Fyn). Elas são terapias de 1ª linha para 
leucemia mielóide crônica (LMC Ph+), leucemia linfoblástica aguda (LLA Ph+) e tumores estromais gastrointestinais 
(GIST). O Dasatinibe é 325 vezes mais potente que o IMATINIBE, superando a resistência que se desenvolve à última 
droga. 
OBS.: Observar que essas drogas estão abrindo vias de tratamento de câncer, mas para tipos específicos de câncer, 
diferente da radiação e dos quimioterápicos, que agem de forma indiscriminada e têm pouca seletividade. 
 
 
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 NINTEDANIBE (OFEV®) 
O Nintedanibe é uma molécula pequena que age como inibidor dos receptores do fator de crescimento derivado de 
plaquetas (PDGFRα,β), do fator de crescimento fibroblástico (FGFR1-3 ) e do fator de crescimento endotelial vascular 
(VEGFR1-3 ). O Nintedanibe liga-se competitivamente ao sítio de ligação do ATP desses receptores, bloqueando a 
sinalização intracelular que é crucial para a proliferação, migração e transformação dos fibroblastos, que são os 
mecanismos essenciais da fibrose pulmonar idiopática (FPI). O Nintedanibe também inibe as fosfocinases proteicas 
intracelulares Src, Lck, Lyn e Flt-3. 
 
FAMÍLIA VEGF, FAMÍLIA FGF E FAMÍLIA NEUROTROFINA TRK 
A família VEGF, em relação ao ligante endógeno fator de crescimento do endotélio vascular, é relevante para a 
angiogênese, linfangiogênese e para o câncer. 
A família FGF, em relação ao ligante endógeno fator de crescimento do fibroblasto, é relevante para a angiogênese, 
acondroplastia, glioblastoma e hipogonadismo. 
A família Neurotrofina TRK, em relação ao fator de crescimento neural (NGF), ao fator de crescimento derivado do 
cérebro (BDNF) e à neurotrofina-3, é relevante para a proliferação e migração dos sistemas neurais, mastocitose e 
câncer. 
 
 AXITINIBE (INLYTA®) 
O Axitinibe é um inibidor potente e seletivo dos TKRs do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 
e VEGFR-3. Esses receptores estão implicados na angiogênese patológica, crescimento do tumor e progressão 
metastática do câncer. 
OBS.: A FPI não é câncer, mas é um distúrbio de crescimento do tecido. 
 
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 SORAFENIBE (NEXAVAR®) 
O Sorafenibe inibe múltiplas cinases intracelulares (c-CRAF, BRAF e BRAF mutante) e da superfície celular (KIT, FLT-3, 
RET, RET/PTC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 e PDGFR-beta). Acredita-se que estas cinases estejam envolvidas na 
sinalização nas células tumorais, angiogênese e apoptose. Estas drogas são indicadas no tratamento do carcinoma de 
células renais (RCC) avançado resistentes ao Sunitinibe ou às citocinas. 
 FAMÍLIA MuSK E FAMÍLIA HGF 
A família MuSK, em relação ao receptor tirosina-cinásico associado ao músculo, é relevante para a formação da junção 
neuromuscular, para síndromes miastênicas, para câncer e para doenças autoimunes. Nesse caso os fármacos 
clinicamente aprovados pela Anvisa são inibidores da tirosina-cinase. 
A família HGF, em relação ao fator de crescimento dos hepatócitos, é relevante para a regulação da maturação do 
fígado no embrião e no adulto, incluindo as funções do sistema imune, e para o câncer. Nesse caso os fármacos 
clinicamente aprovados pela Anvisa são tanto inibidores da tirosina-cinase quanto anticorpos monoclonais. 
 
 FAMÍLIA TAM E FAMÍLIA TIE 
A família TAM, em relação ao ligante fator específico de inibição do crescimento (gas-3) e ao ligante proteína S1 
(pros1), é relevante para a homeostase do sistema imune, para a resolução da inflamação, para o câncer e para as 
doenças autoimunes. 
A família TIE, em relação ao ligante endógeno Angiopoietina (1-2,4), é relevante para a formação de vasos. 
OBS.: Como o câncer necessita de muita oxigenação, é fundamental para ele que se tenha uma vascularização 
muito desenvolvida para a região do tumor. Então, a crescimento endotelial vascular é um aspecto que acompanha 
a maior parte dos tumores. 
 
 
11 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 
 FAMÍLIA EFRIN 
A família EFRIN, em relação aos ligantes endógenos glicosil, fosfatidil, iinositol (EphA) e peptídeos (EphB), é relevante 
principalmente para a maturação do cérebro, para o desenvolvimento neural, para a migração celular, para a 
angiogênese e para a artrite reumatoide. 
 
 FAMÍLIA RET 
A família RET, em relação ao ligante endógeno parceiro do receptor do fator neural derivado da glia (GDNF), é 
relevante para o desenvolvimento da crista neural, para a Doença de Hirschprung (causa megacólon), para a síndrome 
congênita de hipoventilação central (indivíduos sem receptores para dióxido de carbono), para a agenesia ou displasia 
renal,para o feocromocitoma e para o câncer. 
 
12 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 
 FAMÍLIA DDR E FAMÍLIA LTK 
A família DDR, em relação ao ligante endógeno colágeno, é relevante para a displasia espôndilo-metafisária. 
Por fim, a família LTK, sem ligantes endógenos conhecidos, é relevante para o tumor miofibroblástico inflamatório, 
para o neuroblastoma, para as fusões do gene do receptor ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) com outros genes, que 
geram linfomas ALK-positivos.13 FARMACOLOGIA I RAUL BICALHO – MEDUFES 103 
 RESUMO SOBRE A AÇÃO DAS DROGAS 
Podemos ver que o Sunitinibe inibe 9 tipos de tirosina-cinase, o Crizotinibe 8, o Vandetanibe 6, o Pazopanibe 6 e o 
Sorafenibe 5. Esses são similares à antibióticos de amplo espectro, tendo ações em números muito grandes de 
doenças. Essa característica não é exatamente o que se procura, normalmente se busca uma droga que aja 
especificamente em algo, nesse caso em apenas um tipo de tirosina-cinase. Esse é o caminho para o tratamento 
específico em determinados cânceres. 
 
 
OBS.: TABELA QUE MOSTRA A INDICAÇÃO PARA CÂNCERES 
 
 
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OBS. 2: TABELA QUE MOSTRA AS PRINCIPAIS INDICACOES PARA DOENÇAS AUTOIMUNES E OUTRAS DOENÇAS