Imunidade humoral: linfócitos B, reconhecimento de antígeno, resposta do anticorpo

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B - 2: foliculares Timo dependentes (proteínas)
Resposta elaborada; indução de memória imunológica 
Internalização; processamento de MHC 
2; apresentação para LTCD4+
B - ZM: zona marginal do baço
B - 1: peritônio e mucosas
Resposta rápida; pouco específica 
Timo independentes (polissacarídeos; 
glicolipídios; lipídios; DNA; e RNA)
Cross-linking do BCR
Visão geral da resposta humoral
. A ativação das células B resulta em
sua proliferação , o que leva
à expansão
clonal
, diferenciação , geração de plasmó - el LTcitas secretores de anticorpos e células B
de memória .
O antígeno liga - se às imunoglobulinas du
Ig M e a gd de membrana nos linfócitos
B virgens e os ativa . Alguns deles come -
CILT
çam a produzir outros tipos deanticorposalém de Ig Me IGD ; é a troca de
isotipo de cadeia pesada .
•
O tipo e a quantidade de anticorpo produzidos variam de acordo com o tipo de
antígeno que produz a resposta , o envolvimento de
células T
, exposição prévia aoantígenoe o local anatômico onde ocorre a ativação .
• Sub populações distintas de células B respondem preferencialmente a diferentes tipos de
antígenos .
• As respostas tumorais primárias e secundárias diferem qualitativa e quantitavamente
.
• as respostas de anticorpo à antígenos proteicas requerem que o antígeno sejainternalizado
por células B específicas , processados e seus peptídeos apresentados aos linfócitos
T auxiliares ao 4 +
, que ativam as células
B
.
As proteínas são classificadas comoantígenoT - dependente . A célula T auxiliar folicular facilita a formação de centros
germinativos , os quais são estruturas geradas em órgãos linfóides , onde ocorrem oseventosda resposta humoral .
É observada troca de isotipo , maturação de afinidade e diferenciação em células
B de memória .
• As resposta de anticorpo para antígenos multivalente não proteicas com determinantes
repetitivos , não requerem a participação de linfócitos T auxiliares . São antígenos T -
independentes .
Tipos de célula B virgem
- -
a
-
-
/
,
Antígenos reconhecidos por LB
• T - independentes
→ Tipo 1
× natureza química variada ,
são componentes de microrganismos .
× ligantes de receptores tipo
TOLL .
× produção de IGM .
→ Tipo 2
× moléculas poliméricas .
× liga em Ig de membrana .
× produção de IGM .
•
T - dependente
× proteínas .
× depende da resposta de linfócitos T .
× mudança de classe de Zg , maturação de afinidade e memória imunológica .
Reconhecimento do antígeno e ativação do linfócito B
• Célula B folicular
É atirado em folículos do linfonodo ,reconhece
antígenos proteicas na forma nativa edependede linfócitos T para montar a respostaimunehumoral .
Tem Ig M e ZGD . É circulante , uma vez que
seu CXCR 5 é conduzido para se ligar ao
CXCL 13 .
→ captura do antígeno
× chegam no folículo via vasos linfáticos
eferentes .
× de ate 70 KD vão para a zona de B por
meio de condutores .
× microrganismos , antígenos grandes e complexo antígeno - anticorpo são transportados
por macrófagos .
× alguns antígenos muito grandes são capturados por células dendrítica etransportadosaté a zona de B .
× imuno complexos podem se ligar ao CD as / CR 2 de células dendrítica foliculares .
•
Célula B da zona marginal
Presente na polpa branca do baço , possui IGM em sua membrana e não éreciraeeante
. Quando é ativada com participação de células T , migra para o folículo e ,
quando não há participação , diferencia - se em peasmócito e deixa o laço pelapolpavermelha . Ideal para vacinas conjugadas .
→ Captura do antígeno
× vmunocompeenos podem se ligar ao CD 21 / CRL do linfócito B da zona marginal ,
transferindo - os para as células B foliculares ( centro germinativa ) . lares .
× patógenos no sangue podem ser capturados por células dendrítica peasmocitóides
da circulação que o apresentam para células B da zona marginal .
× macrófagos da zona marginal capturam polissacarídeos e o apresentam .
• Célula B 1
Presente na cavidade peritonial e nas mucosas , tem intensa interação com amicrobiota
.
→ Captura do antígeno
× microrganismos comensais e seus antígenos não induzem ativação patológica .
× reconhece antígenos não peptídios .
× microrganismos patogênicos e seus antígenos induzem resposta secretava deanticorposnão dependente de T . EU DA
• Complexo receptor de linfócitos B
A ativação dos linfócitos B antígeno -
específica é iniciada pela ligação do
antígeno às moléculas de Ig demembrana
, que , em conjunto com as proteínas
associadas Igd e Ig B , constituem o
complexo receptor de antígenos decélulasB maduras .
A ligação do antígeno ao receptor
libera sinais bioquímicos às células B ,
que iniciam o processo de ativação .
A ativação da célula B éfacilitada
pelo concepto CD 21 / CR 2presentes
em células B
, que
reconhece fragmentos de complemento coealentemente ligados ao
antígeno ou que fazem parte de imuno complexos contendo o antígeno .
O complemento C3 b pode ser fixado mas não completar a via e assim chegar ao
linfócito B . O czb sofre hidrólise aleatoriamente e forma e se e Czd , que permanece na
membrana do antígeno . O CD 21 / CR 2 se liga ao Czd e por meio da ITAM C 19 , ocorre
amplificação da sinalização via Ber .
Ocorre comumente em células B da zona marginal e transfere o antígenocapturado
para as B foliculares .
Os produtos microbianos se acoplam aos receptores do tipo TOLL , principalmente o 4 , nas
células B
, geralmente da zona marginal , o que também aumenta a ativação dessacélula .
Resposta de anticorpo à antígeno T - independente
antígenos não proteicas estimulam a produção de anticorpos na ausência de células
T auxiliares . Linfócitos B da zona marginal e B- 1 são os que respondem aos antígenos
T - independentes .
• Cross - einkimg
A maior parte dos antígenos TI são multivalente , sendo compostos por epítopos anti -
gênios idênticos em repetição . Tais antígenos multivalente podem induzir ligação cruza -
da máxima do complexo BAR em células B específicas , levando à ativação semnecessidadede célula T auxiliar .
• B da zona marginal
Possuem resposta rápida e baixo limiar de ativação . Expressam em altaquantidadeCD 21/922 e TLR s .
• B 1
Produz anticorpos naturais no peritônio a partir do estímulo de bactérias quecolonizamo trato intestinal .
Células não linfóides em mucosas podem induzir a troca de isotipo para IGA por
meio de interinas como TGF - d.
Resposta de anticorpo à antígeno T - dependente
Antígenos proteicas não podem fazer cross - link
e por isso , sua capacidade de ativar o BAR
fica limitada e não induzem sinais que levam
à
proliferação e diferenciação da célula B . Noentantosão suficientes para influenciar a sobrevivência ,
induzir alterações na expressão de receptores de
quimio cima e promover a endocitose do antígeno .
A ativação da célula B pelo antígeno resulta
em maior expressão de MHC e continuadores 137 ,
de forma a conseguir interagir com o linfócito
T e promover estímulo mútuo .
• Sequência de eventos
A interação entre T auxiliar e B éiniciada
pelo reconhecimento do mesmo antígeno
proteico .
As células TCD 4 + são ativadas peloantígenovia apresentação por céluladendrítica
e as B são ativadas pelo mesmoantígenoem sua conformação nativa .
Os linfócitos T auxiliares e as células
B ativadas migram em direção uma a
outra e interagem nas bordas do folículo , onde a resposta inicial de anticorpo se
desenvolve . Algumas das células migram de volta para o folículo para formarcentrosgerminativos , onde a resposta de anticorpos fica mais especializada .
• Ativação inicial e migração
As células T auxiliares regulamnegativamente
o receptor CCR 7 e aumentam aexpressãode CXCR 5 e deixam a zona T em
direção ao folículo .
Já as células B respondem a essesantígenosreduzindo a expressão de CXCR 5 e
aumentando a de CCR 7 . Assim
, migram do folículo em direção a zona T .
O resultado final é a atração mútua dos linfócitos B e T ativados .
• Interação do CD 40L
Na ativação as células T auxiliares expressam o ligante
CD 40L
, que se acopla ao receptor CD 40 em
células Bestimuladaspelo antígenoe induz a proliferação e diferenciação de B ,
em focos esetrafdiculavs e em centros germinativos .
Quando as células T auxiliares ativadas interagemfisicamente
com as células B
,
o CD 40L reconhece o CD 40 sobre a
superfície de B . A ligação produz alteração conformacional ,
o que induz a associação de proteínas TRA Fs com o domínio
CD 40 . Os TRAFA recrutados iniciam a cascata enzimática
que ativa os fatores de transcrição
NF K B e AP 1
, queestimulam
a proliferação de B e aumento da síntese e secreção de
imunoglobulina . Também ocorre secreção de citocinas pelascélulasT
que contribuem para a troca de isotipo .
Após essa interação inicial , a ativação subsequente das
células B pelas células T pode ocorrer em outros locais , sendo
um entrafolicular e o outro nos centros germinativosfoliculares
.
• Ativação de células B esetrafdiculares
Fornece uma resposta precoce de anticorpos a antígenos proteicas e ajusta - se à
formação da resposta do centro germinativa , que é mais lenta .
Ocorre produção de IGM pouco específicos , por plasmócitos de vida curta , quelimitam
a propagação de uma infecção . Auxilia na geração de células T auxiliaresfoliculares
que migram para
o folículo e são necessárias para a formação do centrogerminativa
.
Algumas células B ativadas no foco esíhafdicular também retornam ao folículoparaparticiparem do centro germinativa e sofrerem alterações que resultam em umarespostahumoral mais potente e durável .
• Reação do centro germinativa
Formado a partir de células B entra foliculares
que migraram de volta ao folículo e começaram
a proliferar rapidamente . cada centro formado
contém células derivadas de um único clone ou de
poucos .
A zona escura é povoada com células B que
se proliferam rapidamente , os centroblastos . Aproleé constituída de células menores
,
os centrócitos
,
que sofrem diferenciação e seleção na zona clara .
As células dendrítica foliculares são encontradas apenas em folículos linfóides ,expressamreceptores de complemento , Fc , não expressam MHC de classe 2 e estão envolvidas
na apresentação de antígenos para a seleção de células B nos centros germinativos .
As células B em proliferação se acumulam na zona escura , onde não há FDC decélulas
T . A prole que
não está em divisão migra para a zona clara , onde entra em
contato com FDC e células TFH .
A formação de centro germinativa é dependente de CD 40L nas TFH .
• Indução de células T auxiliares
Inicialmente deve ocorrer forte
interação entre o MHC - 2 e olinfócitoTCD 4 t
,
o que induz a expressão
de Bel - 6
,
baixos níveis do receptor
IL - 12 . Tais expressões inibem adiferenciaçãoem TH 1 , TH 2 e Trina . A
diferenciação à se completa após a
ativação de células TFH por células B ativadas .
O coestimulador ICOS expresso em Tu é essencial para a reação do centrogerminativa
. A interação com o ligante de ecos presentes nas células B ativadas promove adiferenciaçãode T em Teu . As interações são mediadas por integremos e por continuadores
SLAM . A molécula de sinalização SAP se associa ao Sham e estabiliza a expressão de
reguladores transacionais , como o Bel - 6 .
A citocina que define a diferenciação em TFH é a IL
- 21
,
necessária para odesenvolvimentodo centro germinativa e geração de plasmócitos .
• Troca de isotipo da cadeia pesada
Em respostas T - dependentes algumas células da prole
de B ativadas que expressam IGM e Igd sofrem troca
de classe da cadeia pesada e produzem anticorpos
de diferentes tipos . A troca de isotipo proporciona
plasticidade nas respostas tumorais por meio da
geração de anticorpos que produzem respostas
distintas .
Os sinais do CD 40 em conjunto com as citocinas
promovem a troca de isotipo . A ligação do CD 40induza enzima deaminase induzida por ativação ,
sid
, que promove
troca de isotipo e maturação da afinidade .
O mecanismo molecular é chamado de recombinação de troca , no qual o DNA dacadeiapesada de tag é cortado e recombinado de modo que um énon VDJ previamenteformado
, que codifica o domínio V , fique adjacente à c e o DNA intercalado entre eles
seja descartado .
Os sinais das citocinas e do CD 40 induzem a transcrição de uma regiãopromotora
, formando um transcrito germinativa que facilita a quebra no DNA de fita dupla .
Como resultado
,
o éxon VDJ rearranjado mais próximo à porção inicial de troca na
célula B produtora de Zg M é recombinado com o gene da cadeia de Zg posterior .
O transcrito germinativa forma um híbrido de DNA e RNA deixando uma fita de DNA
rica em bases C
,
livre
,
a alça R . A enzima AID promove a desanimação desses resíduos
de citosina
, transformando - os em macica .
A enzima UNG remove os resíduos de macica , deixando
locais afásicos
.
A endonucleases ATE 1 clima os locais sem
base
, gerando um corte em cada posição . as quebras são
unidas a partir do reparo não homólogo de DNA .
Assim
,
o DNA entre as duas regiões de troca é eliminado e
resulta na região V rearranjada adjacente à nova região
constante .
• flipermutação somática e maturação de afinidade
São processos que
levam ao aumento da afinidade do
anticorpo a um determinado antígeno , resultantes demutaçãosomática e sobrevivência seletiva das células B .
Em células B da zona escura do centro germinativa (centroblastos ) os genes V de zg sofrem mutações pontuais . A
enzima AID participa ativamente desse processo .
Entretanto
,
muitas mutações geram diminuição ouperdade afinidade pelo antígeno . As células B
que sofreram mutação
vão para a zona clara
do centro germinativa , que é rico em células
dendrítica
foliculares .
Esse tipo celular apresenta
receptores de porção Fe de anticorpo e paraativaçãode complemento , que se ligam e expõemantígenoscomplexados . As células B queaumentaram
sua afinidade
" roubam
"
o antígeno dacéluladendrítica folicular e recebe sinais desobrevivência
.
Inicialmente expressa proteína antiapoptótica
Bce - 2
. Mas depois de processar o antígeno e
interagir com a célula Tem , recebe sinais de
sobrevivência da CD 40L e inativar o fator de
morte FAS . enquanto as que
não receberam sinal
morrem por apoptose .
Plasmócitos
Os plasmócitos são células B diferenciadas ,
comprometidas com a produção abundante de anticorpo . Os de vida curta são
gerados em respostas T - independente e no início da T - dependente . Já os de vidalongarecebem sinais da ZL - 21 e se encaminham para a medula .
Vacina conjugada
Os peptídeos apresentados pela célula B para T são os mesmos que o ativaraminicialmentevia MHC n . Um epétopo na superfície da proteína nativa é reconhecido com
alta especificidade por B e um epitopo de peptídeo linear interno é exposto via MHC 2 .
O hapteno carreada é formado por um hapteno não imunôgeno e uma proteína car -
readora . Para ocorrer resposta imune contra essa molécula , devem existir ,simultaneamente
,
células T auxiliares específicas para a proteína e células B específicas para o
hapteno . Para estimular resposta , as porções devem estar fisicamente ligadas . Além disso ,
a interação só ocorre em MHC , ou seja , células T auxiliares só interagem com células
B que expressam MHC idêntico ao que o ativou inicialmente .
As células B específicas para o hapteno ligam - se ao antígeno através dodeterminantedo hapteno , endoátam o conjugado e apresentam o processado para T .
O hapteno é responsável pela internalização do complexo por B , motivo pelo qualprecisahaver ligação entre hapteno - proteína .
Com a interação T - B , a resposta humoral fica mais específica e geramemória
.