Sulfas, Trimetropina, Quinolonas, derivados nitrofurânicos e metronidazol

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Antibióticos
SULFAS
As sulfas são um grupo de compostos químicos com amplo espectro de ação. Os termos sulfonamidas, sulfonamídicos ou simplesmente sulfas são comumente empregados como denominações genéricas dos derivados de para­aminobenzenossulfonamida (sulfonilamida).
 As sulfas foram os primeiros antimicrobianos eficazes utilizados por via sistêmica na prevenção e cura das infecções bacterianas, no homem e nos animais.
Mecanismo de ação
Este quimioterápico é um análogo estrutural do ácido para­aminobenzoico (PABA), uma substância essencial para a síntese de ácido fólico, o qual, por sua vez, quando em sua forma reduzida, o ácido tetra­hidrofólico, é fundamental para a síntese de DNA e RNA bacteriano; portanto, as sulfas funcionam como um antimetabólito, agindo por antagonismo metabólico. 
As sulfas são comumente administradas juntamente com a trimetropina. 
Como se trata de antagonismo competitivo entre as sulfas e o PABA, a alta concentração de um deles desloca o outro. Deste modo, deve­se evitar o uso concomitante de compostos derivados do PABA, como, por exemplo, a procaína, um anestésico local.
Vias de administração
As sulfas são administradas principalmente por via oral. Entretanto, quando as sulfas são veiculadas na água de bebida, devem ser preparadas como sais de sódio, pois, de outra maneira, são muito pouco solúveis na água. Esses quimioterápicos podem também ser aplicados topicamente (pele, útero e glândula mamária); entretanto, não se recomenda a administração por esta via, uma vez que, com exceção da sulfadiazina de prata, as sulfas podem promover reações alérgicas e retardo na cicatrização. Além disso, o pus, os produtos de metabolismo tecidual e o sangue diminuem bastante a eficiência desses quimioterápicos. Os sais monossódicos das sulfas podem ser administrados por via intravenosa e, com exceção da sulfadimidina e da sulfadimetoxina sódica, esses quimioterápicos não devem ser administrados por nenhuma outra via parenteral, pois são altamente alcalinos e instáveis.
Características farmacocinéticas
Com exceção daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem localmente (sulfas de ação entérica), após a administração oral desses quimioterápicos haverá a absorção, podendo a taxa desta variar enormemente, dependendo do tipo de sulfa empregada.
A absorção das sulfas em outros locais, como útero, glândula mamária e pele lesada, varia bastante, mas, de maneira geral, nesses locais a quantidade absorvida é muito pequena; entretanto, esta poderá ser suficiente para produzir reações tóxicas em animais sensíveis.
Todas as sulfas se ligam, de maneira variável, às proteínas plasmáticas, particularmente a albumina. Esta variação está relacionada principalmente com o pKa destes quimioterápicos. Assim, no pH fisiológico, as sulfas com baixo pKa apresentam alto grau de ligação com as proteínas, e o contrário ocorre com aquelas sulfas com alto pKa
As sulfas se distribuem amplamente por todos os tecidos do organismo. Estes quimioterápicos atravessam as barreiras hematencefálica e placentária, podendo apresentar níveis fetais semelhantes aos dos plasmático. As sulfonamidas são biotransformadas no fígado, principalmente por acetilação e oxidação. A acetilação se faz no grupo amino ligado ao C4 do núcleo benzênico, resultando um metabólito denominado N4­acetil derivado (acetilssulfatiazol); este metabólito, além de não apresentar atividade antimicrobiana, é menos solúvel em água; portanto há aumento dos riscos de efeitos tóxicos, decorrente da maior probabilidade de precipitação nos túbulos contorcidos do rim, podendo causar cristaluria. Os produtos de oxidação são os responsáveis por várias reações tóxicas sistêmicas, como lesões cutâneas e fenômenos de hipersensibilidade.
A eliminação das sulfas se faz por via renal, por filtração glomerular, embora possa haver também secreção tubular. Algumas sulfas, como a sulfadiazina, podem sofrer reabsorção tubular. Uma pequena proporção de sulfas pode ser eliminada por meio de secreções como saliva, suor e leite e, devido à excreção por esta última via, recomenda-se que a utilização do leite de vacas tratadas com estes quimioterápicos só deva ocorrer, em média, 4 dias após a última administração.
Efeitos tóxicos e contraindicações de uso
A toxicidade das sulfas pode ser aguda ou crônica. A toxicidade aguda é bastante rara e normalmente está associada a altas doses ou então à administração rápida da sulfa pela via intravenosa. Os sintomas são aumento de salivação, diarreia, hiperpneia, excitação, fraqueza muscular e ataxia.
A toxicidade crônica mais comumente observada é a cristalúria sulfonamídica, sendo este efeito relacionado com a precipitação das sulfas e principalmente de seus metabólitos acetilados nos túbulos contorcidos renais. A cristalúria sulfonamídica ocorre quando estas substâncias, pouco solúveis, são concentradas no lúmen tubular renal. As sulfas são ácidos orgânicos fracos; portanto, estas substâncias são mais solúveis em soluções alcalinas que em soluções ácidas; assim, quando há queda do pH em nível renal, há maior tendência de as sulfas se precipitarem neste local. Os principais sinais e sintomas observados na cristalúria sulfonamídica são diminuição da micção e dor, hematúria e cristalúria. Procedimentos relativamente simples poderão dificultar o aparecimento da cristalúria sulfonamídica; como por exemplo:
Hidratação do paciente (o animal deverá ter livre acesso à água)
Administração de bicarbonato de sódio para elevação do pH urinário (no entanto, este procedimento deverá ser realizado com bastante critério, para que não haja diminuição da quantidade de sulfa absorvida no nível do sistema gastrintestinal)
Uso combinado de sulfas, pois estas se solubilizam independentemente umas das outras, não havendo, portanto, efeito aditivo na concentração destes quimioterápicos no nível dos túbulos renais. Deve­se fazer esta associação principalmente quando se administram sulfas que são excretadas rapidamente. Frequentemente usa-se a associação de sulfadiazina, sulfamerazina e sulfapiridina
Deve­se evitar que o tratamento com as sulfas se prolongue por um período superior a 1 semana.
Outros efeitos tóxicos podem ocorrer com o uso prolongado das sulfas, entretanto tais efeitos são bastante raros. São descritas reações de hipersensibilidade, que incluem poliartrite e febre, anemia aplástica, trombocitopenia e eosinofilia e, por esta razão, desaconselha­se o uso de sulfas em animais com alteração no processo de coagulação sanguínea. 
Usos 
As sulfas são antimicrobianos de amplo espectro de ação, efetivos contra bactérias gram­positivas e algumas gram­negativas, como Enterobacteriaceae. Têm ainda ação contra Toxoplasma sp. e alguns protozoários como Coccidia. O emprego das sulfas foi, em grande parte, substituído por outros antimicrobianos, visto que muitos dos microrganismos inicialmente bastante sensíveis a esses quimioterápicos desenvolveram resistência a eles. Por outro lado, na ausência de resistência, as sulfas têm grande vantagem sobre vários antimicrobianos; entre as principais, de grande importância em Medicina Veterinária, citam­se o baixo custo e a administração oral para ruminantes, pois, ao contrário de outros antimicrobianos de amplo espectro, as sulfas não causam alteração na flora ruminal.
As sulfonamidas são muito mais eficazes quando administradas no início do curso da doença; infecções crônicas, principalmente aquelas com produção de grandes quantidades de debris, não respondem bem ao tratamento com este quimioterápico. A dose inicial das sulfas deve ser maior do que as doses de manutenção subsequentes. De maneira geral, usa­se o dobro da dose empregada na primeira administração.
TRIMETROPINA 
A trimetoprima, uma diaminopirimidina, é um análogo estrutural do ácido di­hidrofólico e atua inibindo a enzima di­hidrofolato redutase, responsável pela transformação do ácido di­hidrofólico em ácido tetra-hidrofólico. A di­hidrofolato redutase está presente tanto nos mamíferos como nas bactérias; entretanto,a afinidade da trimetoprima pela enzima bacteriana é de aproximadamente 20 a 60 mil vezes maior do que pela dos mamíferos. Portanto, a trimetoprima é um quimioterápico bastante seguro.
A trimetoprima pode ser usada isoladamente; entretanto, a associação com as sulfas é muito mais vantajosa, já que, quando se associam estes quimioterápicos, há efeito sinérgico, pois as sulfas e a trimetoprima atuam em etapas diferentes na formação do ácido tetra­hidrofólicoo. Outra vantagem desta associação é a menor incidência de resistência bacteriana; além disso, ao contrário do uso isolado de qualquer um destes quimioterápicos, a associação de sulfa e trimetoprima apresenta efeito bactericida.
A associação entre sulfa e trimetoprima tem amplo espectro de ação, atuando em bactérias gram­positivas e gram­negativas, sendo seus principais usos, nos animais domésticos, em infecções dos sistemas respiratório, digestório e urinário.
A Ormetoprima é um outro inibidor da di­hidrofolato redutase que tem como vantagem sobre a trimetoprima sua meia­vida maior, na maioria das espécies animais. Devido à sua meia­vida relativamente longa, a ormetoprima é frequentemente associada à sulfadimetoxina, uma sulfa de ação lenta. 
Existe ainda um composto inibidor de redutase, a Baquiloprima, que normalmente é associado à sulfadimidina (produtos não disponíveis no país), e que possui grandes vantagens sobre a trimetoprima, se usado em ruminantes: apresenta maior meia­vida que este último (em bovinos, a meia­vida da baquiloprima é ao redor de 10 h), não é degradado pela microflora ruminal e pode ser incorporado na forma de bólus juntamente com a sulfa, sendo liberado por até 2 dias.
QUINOLONAS
As quinolonas são um grupo de substâncias químicas antibacterianas, com grande aplicação tanto em Medicina Humana como em Medicina Veterinária. A primeira quinolona introduzida foi o ácido nalidíxico, seguindo­se a flumequina e o ácido oxonílico. Estas substâncias foram denominadas de quinolonas de primeira geração.
Devido à grande eficiência contra a maioria das Enterobacteriaceae, este grupo tornou­se escolha no combate a infecções urinárias de difícil tratamento; no entanto, nenhuma destas quinolonas de primeira geração apresenta qualquer atividade contra Pseudomonas aeruginosa, anaeróbicos e bactérias gram­positivas.
A partir destas primeiras quinolonas originaram as denominadas quinolonas de segunda geração, a partir de então denominadas fluorquinolonas, sendo as principais representantes enrofloxacino, orbifloxacino, difloxacino e marbofloxacino (exclusivamente de uso veterinário), e também norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, lomefloxacino e pefloxacino. Com a descoberta destas substâncias, ampliou­se o espectro de atividades das quinolonas, pois estas fluorquinolonas apresentam, além da ação contra Enterobacteriaceae, ação contra a P. aeruginosa; o ciprofloxacino e o ofloxacino apresentam ainda atividade contra Chlamydia sp., Mycoplasma sp. e Legionella sp. As quinolonas de terceira geração, o levofloxacino, o esparfloxacino (os quais, devido aos seus efeitos cardio e fototóxicos, não vêm sendo mais empregados), e o moxifloxacino, além de atuarem nos microrganismos sensíveis às quinolonas de segunda geração, são eficientes no combate ao S. pneumoniae. Existem também as quinolonas de quarta geração, como o trovafloxacino, que apresenta também potente atividade contra anaeróbicos. Entretanto, pelos seus efeitos colaterais graves, descritos para o ser humano, particularmente a necrose hepática que pode ser fatal, este quimioterápico é de uso restrito em hospitais, para que haja monitoramento constante.
Mecanismo de ação
As quinolonas são antimicrobianos bactericidas e sua atividade antimicrobiana se relaciona com a inibição das topoisomerases bacterianas do tipo II, também conhecida como DNA girasse. A DNA girase torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir essa enzima, a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, determinando a morte das bactérias. 
O uso de cloranfenicol (inibidor de síntese proteica) ou rifamicina (inibidor da síntese de DNA), concomitantemente ao uso de quinolonas, produzirá efeito antagônico, pois é necessário haver produção de RNA e síntese proteica para que a quinolona desempenhe seu efeito bactericida.
Características farmacocinéticas
Após a administração por via oral (principal via de administração), as quinolonas são rapidamente absorvidas por animais monogástricos e pré­ruminantes. Por outro lado, o pico máximo de concentração sérica das quinolonas varia conforme a espécie animal. 
Uma das principais vantagens do uso das fluorquinolonas é o seu amplo volume de distribuição, além da baixa ligação com as proteínas plasmáticas.
O grau de biotransformação das quinolonas é bastante variável. Por exemplo, o ácido nalidíxico é, em sua maior parte, excretado na urina como um conjugado inativo; por outro lado, as fluorquinolonas são parcialmente biotransformadas, sendo excretadas na urina e na bile, em altas concentrações, como substância ativa. 
Efeitos tóxicos
As quinolonas são, de maneira geral, bem toleradas, tanto pelos seres humanos quanto pelos animais, porém, existem alguns efeitos tóxicos destes medicamentos já bem determinados. Entre os principais efeitos adversos têm sido descritos danos na cartilagem articular de cães jovens e potros, algumas quinolonas podem causar efeitos teratogênicos; sendo assim, a utilização de qualquer fluorquinolona é contraindicada para animais em fase de crescimento, bem como em fêmeas prenhes.
Tem­se relacionado o aparecimento de cristalúria em animais com urina alcalina e tratados com fluorquinolonas; portanto, quando do uso destes antimicrobianos por períodos prolongados, recomendam­se hidratação adequada e acidificação da urina naquelas espécies animais que apresentem urina com pH elevado.
Recomenda­se também administrar as quinolonas com precaução a pacientes com insuficiência renal, uma vez que a maior parte é excretada por esta via.
Em felinos, tem sido descrito um quadro caracterizado por degeneração da retina, levando normalmente à cegueira, e em cães tratados prolongadamente (período superior a 3 meses) com quinolonas, têm­se relatado alteração da espermatogênese e/ou atrofia testicular.
Usos
As quinolonas de primeira geração têm, cada vez mais, seu uso limitado, pois apresentam pequeno espectro de ação e a indução de resistência bacteriana é frequente.
Devido ao seu largo espectro de ação, as fluorquinolonas apresentam enorme potencial para uso no tratamento de um grande número de doenças infecciosas. Estes antimicrobianos têm ação em bactérias gram­positivas e gram­negativas, Mycoplasma e Chlamydia. As fluorquinolonas são ainda efetivas contra Staphylococcus, incluindo aqueles resistentes à meticilina. Têm também excelente ação contra bacilos entéricos gram­negativos. Devido à sua capacidade de adentrar os leucócitos, as fluorquinolonas são ativas contra patógenos intracelulares como Brucella e Mycoplasma.
Em Medicina Veterinária, o enrofloxacino, o norfloxacino e o ciprofloxacino são as fluorquinolonas mais comumente utilizadas. Vêm sendo empregadas no combate a infecções do sistema urinário, especialmente aquelas causadas por P. aeruginosa; prostatites; gastrenterite bacteriana grave; pneumonia causada por bacilos gram­negativos; otite por Pseudomonas; infecções dérmicas; osteomielite por gram­negativos; meningoencefalites bacterianas e endocardite estafilocócica.
DERIVADOS NITROFURÂNICOS
Os derivados nitrofurânicos são um grupo de quimioterápicos que apresentam amplo espectro de ação contra bactérias gram­negativas, gram­positivas e alguns protozoários e fungos. Dependendoda concentração usada, podem ser bactericidas ou bacteriostáticos.
Uma grande vantagem na utilização destes quimioterápicos refere­se à resistência bacteriana, que ocorre raramente. Por outro lado, o uso dos nitrofurânicos por via sistêmica tem sido bastante limitado, devido ao relato de aparecimento de efeitos tóxicos frequentes, como diáteses hemorrágicas com trombocitopenia, anemia, aumento do tempo de sangramento, efeitos no nível do sistema nervoso central, anorexia e vômitos. A atividade antimicrobiana dos derivados nitrofurânicos é bastante reduzida em presença de pus, sangue e leite.
O mecanismo de ação dos derivados nitrofurânicos não está ainda perfeitamente esclarecido; sugere­se que sua ação antimicrobiana esteja relacionada com a redução destes compostos por flavoproteínas bacterianas, formando intermediários altamente reativos que causam danos ao DNA bacteriano e, consequentemente, morte.
Três são os compostos nitrofurânicos usados clinicamente. São eles a nitrofurantoína, a furazolidona e a nitrofurazona. Os derivados nitrofurânicos foram, proibidos já, há alguns anos para uso em animais produtores de alimentos, já que foi constatada atividade cancerígena em estudos realizados em ratos e em camundongos. 
Nitrofurantoína
A nitrofurantoína é um derivado nitrofurânico usado especificamente para tratamento de infecções do sistema urinário principalmente em cães. 
Administrada por via oral é rápida e completamente absorvida. A meia­vida é pequena, pois é rapidamente excretado pelos rins. A biotransformação ocorre rapidamente, principalmente no nível hepático. A nitrofurantoína atravessa as barreiras hematencefálica e placentária; devido a este fato, não se recomenda sua utilização em animais prenhes.
A nitrofurantoína é usada como antisséptico das vias urinárias, para várias espécies animais.
Este quimioterápico é contraindicado em animais com nefropatias e deverá ser usado com muita cautela em pacientes com histórico de diabetes e anemia. Os principais efeitos colaterais descritos com o uso da nitrofurantoína são vômito, reações de hipersensibilidade e alterações do sistema nervoso periférico (normalmente fraqueza); têm­se ainda relatado hepatopatia e polimiosite.
Furazolidona 
Este derivado nitrofurânico é amplamente utilizado no tratamento de infecções no sistema digestório, principalmente causadas por Salmonella, Shigella e Vibrium cholerae, Staphylococcus, Streptococcus e E. coli.
Os efeitos adversos, como vômito, diarreia e anorexia, são raramente descritos. 
Nitrofurazona 
A nitrofurazona é um derivado nitrofurânico de uso tópico, bastante utilizado no tratamento de queimaduras e enxertos. São raros os efeitos adversos produzidos pela nitrofurazona, relatando­se apenas dermatite alérgica de contato.
METRONIDAZOL 
O metronidazol é um composto nitroimidazólico heterocíclico, com estrutura química semelhante à dos nitrofurano. 
Da mesma maneira que os derivados nitrofurânicos, o mecanismo de ação do metronidazol ainda não está perfeitamente esclarecido, sugerindo­se, entretanto, que tenham mecanismo semelhante ao dos derivados nitrofurânicos.
A administração do metronidazol se faz por via intravenosa e, principalmente, por via oral, sendo rapidamente absorvido por espécies monogástricas. Após sua absorção, o metronidazol é amplamente distribuído pelo organismo, atravessando as barreiras hematencefálica e placentária, e, por possuir efeito mutagênico, não se indica seu uso em animais prenhes.
Este quimioterápico é biotransformado no fígado, por oxidação e conjugação com glicuronídeo; entretanto, uma grande parte do metronidazol (mais da metade) é excretada na urina, em sua forma ativa.
Os efeitos colaterais observados quando da administração oral de metronidazol são raros e incluem ataxia, convulsão e neuropatia periférica. Em cães, vêm sendo relatadas neutropenia e hematúria.
O metronidazol é usado no tratamento de infecções causadas por bactérias anaeróbicas, principalmente Clostridium, Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus e Bacteroides. O metronidazol também exerce ação em protozoários, como Trichomonas, Giardia e Entamoeba hystolytica.