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Oncogenética e 
Hallmarks do Câncer 
Polyana Cordeiro 
Oncologia Clínica 
 
Formação: Instituto Nacional do Câncer – INCA 
Observership: Dana Farber – Harvard Medical School 
Preceptora da Residência Médica em Clínica Médica, Macaé 
I CURSO DE INTRODUÇÃO À ONCOLOGIA 
Liga de Oncologia Clínica e Cirúrgica – UFF 
LIONCC 
INTRODUÇÃO 
Oncologia 
Genética 
+ 
Material genético – DNA 
Ciclo celular 
Carcinogênese 
Proto-oncogenes / genes 
supressores tumorais 
Mutação 
Biologia tumoral 
Microambiente tumoral 
... 
 Oncogenética 
Pra começar... 
• Somente 3% do nosso DNA é codificado 
• No genoma Humano temos 23 mil genes, 
sendo que somente 2-3% é expresso 
 CICLO CELULAR 
GO: funções celulares normais 
 
G1: recebe o estímulo para a divisão; DNA 
em forma de cromatina; célula aumenta de 
tamanho; 2 pontos de controle 
 
S: síntese do DNA 
 
G2: produção de proteínas, duplicando 
organelas, nova checagem do DNA 
duplicado 
 
M: mitose -> prófase, metáfase, anáfase e 
telófase 
 
Fase M Interfase 
Fatores externos 
Expressão dos genes 
FENÓTIPO 
 Oncogenética 
 Oncogenética 
Célula normal 
Mutações 
Somáticas 
X 
Germinativas Câncer esporádico: 70% 
Câncer familiar: 20% 
Câncer hereditário: 5-10% - Substituição 
- Inserção 
- deleções 
Altera as funções das 
proteínas 
 Oncogenética 
PROTO-ONCOGENE 
ONCOGENE 
Proteínas que regulam 
o crescimento e 
diferenciação celular 
Oncoproteínas 
SUPRESSORES TUMORAIS 
retardam a divisão celular, 
reparam erros do DNA ou 
indicam quando as células 
devem morrer 
 Resumindo... 
 O câncer é uma doença de 
extraordinária complexidade, em 
todos os níveis (genético, 
histológico, patológico, 
prognóstico, terapêutico...) 
 
NECESSIDADE DE COMPREENDERMOS 
MELHOR AS CAPACIDADES ADQUIRIDAS 
PARA O DESENVOLVIMENTO DESSES 
TUMORES 
 
PRINCÍPIO DOS HALLMARKS 
 
 HALLMARKS 
Célula normal Robert A. Weinberg Douglas Hanahan 
 HALLMARKS 
 HALLMARKS 
 VIAS DE SINALIZAÇÃO 
Fatores externos a favor e 
contra crescimento celular; 
 
Proteínas de dentro da 
célula controlam o ciclo 
celular, monitoram os 
danos no DNA e outras 
anormalidades, além da 
apoptose. 
Sustentação de sinalização proliferativa 
Capacidade de sustentar a proliferação 
celular 
 
O acelerador => velocidade total! 
 Sinais instruem as células a crescerem e se 
dividirem cronicamente 
 
Driver mutations => alteram genes normais; 
servem para estimular e sustentar a 
progressão de células através do ciclo 
celular 
Sustentação de sinalização proliferativa 
• RAS: Proteína que atua como um 
iniciador na transdução de sinal para 
a proliferação celular 
 
• um terço dos tumores humanos 
expressa uma forma mutante ativada 
de RAS 
 
• os principais membros da família de 
genes RAS - KRAS, HRAS e NRAS 
 
• Define tratamento 
 
 
Sustentação de sinalização proliferativa 
Câncer colorretal 
• Mutações de RAS: 30-40% 
• Determinante de resposta 
ao tratamento com 
inibidores de tirosina 
quinase 
• Lateralidade 
Evasão da supressão de crescimento 
tumoral 
Exemplos de “freios”: 
• os reguladores diretos do ciclo de divisão celular, 
como por exemplo a proteína retinoblastoma (pRb) 
 
• inibidores de cinases “ciclino-dependentes” que 
bloqueiam a progressão de uma célula através do 
ciclo celular 
 
• via do p53: gene supressor tumoral que sofre 
mutação em aproximadamente 40% de todos os 
cânceres humanos. Somáticas e germinativas 
 
Os freios falharam! 
 sinais para STOP 
estão desativados 
1- Apoptose, que ajuda a manter a homeostase 
dos tecidos 
2- Necrose, que pode ser ativada por várias 
condições, incluindo privação de oxigênio e energia 
3- Autofagia, degradando as organelas celulares, 
gera metabólitos e nutrientes que as células são 
incapazes de adquirir de seus arredores 
 Resistência à morte celular 
• Evitar a morte assistida das células alteradas 
• Interferir na capacidade de morte célular em 
benefício do organismo 
 
• Perda de função de p53 
• Aumento da expressão de reguladores anti-
apoptoticos da família Bcl-2 
• Down regulation de fatores pró-apoptóticos 
Como regular negativamente a apoptose 
O BCL-2 é um proto-oncogene descoberto 
inicialmente nos linfomas B que expressam 
essa proteína. A função é suprimir a via 
mitocondrial da apoptose 
Exemplos: 
Capacidade replicativa infinita 
• regulação da expressão da enzima 
telomerase – REFAZENDO OS 
TELÔREMOS 
 
• Essas células adquirem o potencial 
replicativo ilimitado - chamado de 
imortalidade celular - que é 
necessário para gerar grandes massas 
tumorais 
 
Capacidade replicativa infinita 
• Aumento da produção de 
telomerase 
 
 
• As células cancerígenas mantêm 
seus telômeros e recuperaram a 
perda que acontece a cada 
replicação celular 
 
 Indução de angiogênese 
• Os tumores criam vasos sanguíneos, 
por onde se “alimentam” e 
conseguem se “espalhar” no 
organismo 
 
• Suprimento constante de oxigênio, 
glicose e outros nutrientes; evacuar 
resíduos metabólicos 
 
• O fator de transcrição induzível por 
hipoxia (HIF) regula centenas de 
genes, incluindo aqueles que direta 
ou indiretamente induzem a 
angiogênese e outras capacidades 
adaptativas ao estresse. 
 
 Invasão e metástase 
• Ativação da transição epitélio-
mesenquima (EMT) - células 
epiteliais adquirem traços 
mesenquimais: 
-Perda da polaridade da célula epitelial: 
junções aderentes 
-Alteração na morfologia celular e 
expressão de proteínas 
-Aumento da motilidade 
 
Desregulação da maquinaria energética 
PET-CT 
As células neoplásicas 
consomem 20x mais 
glicose do que as 
células normais 
 Evitando o ataque do Sistema imunológico 
• O sistema imunológico pode 
detectar um problema e tentar 
matar as células cancerígenas. 
Um ataque que os cânceres 
aprendem a contornar 
 
• evitam a destruição do sistema 
imunológico através de sinais que 
mantêm as células imunes sob 
controle 
 
• Função: detecta r células estranhas 
ao organismo e eliminá-las. 
Importante mecanismo de proteção 
ao surgimento e progressão de 
diversas doenças, entre elas 
o câncer 
 
• Célula mutada -> reconhecida e 
eliminada 
 
• FALHAS: sobrevivência dessas 
células 
IMUNOTERAPIA 
 Características facilitadoras 
 Instabilidade Genômica e mutações 
• Falha de grupos cruciais de proteínas que 
protegem o DNA = acúmulo de mutações 
transmitido para células-filhas. 
 
• Duas das proteínas mais famosas do câncer, 
BRCA1 e BRCA2, desempenham um papel 
central no reparo do DNA. 
 
Inflamação promotora 
• Tumores são “feridas que não cicatrizam” 
• Células imunológicas que normalmente participam na cicatrização de feridas, inadvertidamente ajudam as 
células cancerígenas a adquirir características marcantes e tornam-se mais agressivas. 
 
• Infecções crônicas, obesidade, tabagismo, consumo de álcool, poluentes ambientais e dietas ricas em 
gordura são reconhecidas como principais fatores de risco para os tipos mais comuns de câncer = todos 
esses fatores de risco estão ligados ao câncer por meio de inflamação 
 
Inflamação promotora 
 VIDA REAL 
 VIDA REAL 
• Fem, 23 anos, Adenocarcinoma de Pulmão EIV 
(SNC, nodal, pleura) 
• Nunca Fumou; Mãe falecida por câncer de 
mama 
• Pesquisa de mutações -> painel genético 
ampliado (HER2 positivo e P53 mutado) 
• Consulta com geneticista: Sd. De Li-Fraumeni 
 
• Fem, 81 anos, Adenocarcinoma de Pulmão EIV 
(osso, pulmão) 
• Nunca Fumou 
• Pesquisa de mutações – ALK + 
• Terapia alvo: ganho de sobrevida e melhor 
tolerância 
Porque existe amor 
na ONCOLOGIA 
OBRIGADA 
polyanacsl@gmail.com 
@onco.por.amor 
“ sofrimento humano só 
é intolerável quando 
ninguém cuida” 
Cicely Saunders 
 Referências 
• Hanahan D, Weinberg RA (January 2000). "The Hallmarks of Cancer". Cell. 100(1): 57–
70. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. PMID 10647931 
 
• Hanahan, D.; Weinberg, R. A. (2011). "Hallmarks of Cancer: The Next Generation".Cell. 144 (5): 
646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID 21376230. 
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10647931
https://en.wikipedia.org/wiki/Doi_(identifier)
https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013
https://en.wikipedia.org/wiki/PMID_(identifier)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21376230