FARMACOLOGIA P1 4 SEMESTRE docx

Prévia do material em texto

FARMACOLOGIA P1 Vitória J. Sperandio 93
Fármacos Antivirais 06/08 (Sandra)
● Medidas de saúde pública e vacinas profiláticas são preferidas;
● 1990- apenas 5 drogas antivirais- hoje temos mais 100
● Os fármacos antivirais atuam apenas em vírus em replicação, ou seja, não atua em vírus
latentes. Poucas pessoas beneficiadas: problema socioeconômico (países de baixa
renda;) Resistência e aderência (efeitos colaterais). Desenvolvimento de novas drogas
foi por conta do conhecimento da biologia dos vírus e das infecções virais.
CONSTITUINTES DA PARTÍCULA VIRAL:
Microorganismos incapazes de reprodução fora da célula do hospedeiro; Usam a maquinaria
da célula do hospedeiro.
CICLO DE VIDA DOS VÍRUS (RETROVÍRUS)
- Entra na célula do hospedeiro por meio de receptores (CCR5) de membrana, o vírus se
fixa na célula, utiliza glicoproteínas e daí entra na célula. O CCR5 (receptor de quimiocina)
-> citocinas liberadas por macrófagos que são utilizadas para facilitar a migração. O vírus é
endocitado, joga sua carga viral, o material genético deve ser replicado. Síntese
proteica>montagem (síntese de proteínas)>novo vírus saindo de dentro do hospedeiro.
ANTIVIRAIS
Não retrovirais- Herpesvírus (varicela, zoster, herpes oral e genital), HEPADNA VÍRUS
(HBV); Poxvírus (varíola); adenovírus (conjuntivite, faringite); Influenza, Citomegalovírus
(CMV), etc.
Anti-retrovirais- Principalmente HIV.
CLASSES DE ANTIVIRAIS
1) Inibidores da fixação e entrada do vírus (HIV);
2) Inibidores do desnudamento viral (influenza)
3) Inibidores da replicação do genoma viral; Analogos nucleosideos e nucleotídeos (DNA
polimerase e da transcriptase reversa); Inibidores não nucleosideos da DNA polimerase
e da transcriptase reversa;
4) Inibidores da maturação viral (inibidores das proteases HIV)
5) Inibidores da liberação viral (inibidores da neuraminidase)
6) Outros mecanismos
DIFICULDADE NA TERAPIA COM ANTIVIRAIS DISPONÍVEIS
- Alta toxicidade nas células hospedeiras;
- Espectro de ação reduzido x grande nº de vírus;
- Alto índice de desenvolvimento de resistência;
- Inibição da replicação ativa;
- Pacientes altamente imunodeprimidos;
- Concentrações inibitórias no local da infecção;
- Não existem testes de sensibilidade padronizados;
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE QUIMIOCINA: Impede a entrada do vírus (fixação) no
receptor (CCR5 E CCR4). Não terá ação inflamatória porque o receptor estará inibido.
MARAVIROC- antagonista do CCR5
ENFUVIRTIDA (T-20): Primeiro fármaco aprovado pelo FTA com esse mecanismo de ação. Se
fixa mas não tem entrada do vírus. Peptídeo sintético: derivado da gp41 do HIV (via parenteral)
Principal inconveniência que limita uso, toxicidade cutânea no local da injeção (dor, eritema,
formação de nódulo).
O vírus também pode desenvolver resistência por mutações no sitio de ligação na gp41.
Alto custo: via parenteral (sintetizado)
Abre, ancora, difusa as membranas, se liga na região, impede o desdobramento (GP).
INIBIDORES DO DESNUDAMENTO VIRAL (INFLUENZA)
Mec. de ação da AMANTADINA: bloqueia o canal de próton M2 no envelope viral
Inibem o desnudamento do RNA viral no interior da célula hospedeira – impedem a
replicação, (eficazes contra vírus influenza A)
- Ocorre acidificação da membrana, liberação de conteúdo, mecanismo de ação alosterico
ou....
Desnudamento: liberação do conteúdo viral para dentro do citoplasma da célula impedindo
a replicação. Saída de conteúdo viral direto para o citoplasma, bloqueia o canal de próton
M2 para conteúdo viral, inibem o desnudamento do RNA viral no interior da célula
hospedeira (impede replicação)
INIBIDORES DA REPLICAÇÃO DO GENOMA VIRAL
Vidarobina, Aciclovir- análogo a desoxiguanosina, mas tem mod. estrutural para inibir a
ação de replicação; Essa parte aberta interage com o fosfato (Aciclovir 3 fosfato)- usa
quinase viral -> só vai agir/ativar nas que estiverem infectadas/contaminadas com o vírus.
Precisa de timidina quinase viral para ser ativado.
MECANISMO DE AÇÃO DO ACICLOVIR
- Inibe competitivamente a DNA polimerase viral;
- Trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viral;
- Atua como elemento de terminação da cadeia (falta de um grupo 3-hidroxila);
- Inativação suicida;
Quanto mais eficiente a fosforilação do análogo nucleosídeo pelas enzimas celulares e
mais potentes as enzimas fosforiladas contra as enzimas celulares = + tóxico o análogo
nucleosideo
Acúmulo de aciclovir fosforilado= toxicidade relativa do tipo celular por conta de que ele é
eficaz para os 2 vírus HSV e HVZ
Uso terapêutico Aciclovir
- Infecções iniciais por HSV de indivíduos imunocompetentes;
- Infecções pelo herpes vírus simplex;
- Infecções pelo vírus varicela zoster;
- Infecções por citomegalovírus em pacientes imunocomprometidos (profilaxia);
*VALACICLOVIR= pró fármaco: biodisponibilidade oral 5x maior que o aciclovir
RESISTENCIA DO HSV AO ACICLOVIR: Ausência de produção ou parcial de timidina quinase
viral; alt. De especificidade de substrato de timinida quinase (fosforila timidina e não
aciclovir); alteração da DNA polimerase viral;
ANÁLOGOS NUCLEOSÍDEOS E NUCLEOTÍDEOS
● Fanciclovir: ação semelhante ao aciclovir (guanina), biodisponibilidade de 70%
● Penciclovir: é ativado mais eficientemente pela TK de HSV e VZV;
● Ganciclovir: toxicidade, + potente que o aciclovir para CMV;
● Cidofovir: análogo cíclico da citosina contendo fosfonato (fosforilado), não necessita da
TK viral. Ativo contra o vírus mutante da TK. Tratamento da retinite por CMV.
INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA (HIV)
AZT- Farmaco utilizado no HIV – bloqueia;
Transcriptase reversa inibe essa enzima
ZIDOVUDINA (Azidotimina – AZT) Mec. de ação = análogo da desoxitimidina;
AZT -> Monofosfato AZT > difosfato AZT > trifosfato AZT:
Sintetizado 1967 (antineoplasico), 1º fármaco aprovado para tratamento HIV,
impedem infecção das células susceptível mas não tem impacto nas células já
infectadas; todos necessitam ser fosforilado (3x);
MECANISMO DE AÇÃO: menos seletivo que o aciclovir, baixa atividade de dna polimerase
humana (apenas pela mitocôndria), pode inibir a Timidato quinase celular (inibe replicação
celular); - anemia, granulocitopenia, miopatia, neuropatia periférica;
Também impedem o enlongamento da cadeia.
ZIDOVUDINA (AZT)
- AZT- Monofosfato AZT> Difosfato AZT> Trifosfato AZT;
- Substratp da TK Celular, inibidora competitiva da transcriptase reversa viral, podem
interromper a síntese da cadeia após incorporação ao DNA viral;
- Eficácia: HIV1 e HIV2
OUTROS INIBIDORES NUCLEOSIDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
● Didanosida (ddl) – análogo da desoxiadenosina
● Zalcitabina (ddc) – análogo da citosina
● Estaridina (d4t) – análogo da timidina
● Abacair – análogo da guanosina
INIBIDORES NÃO NUCLEOSIDEOS DA DNA POLIMERASE
Foscarnet – Pirofosfato inorgânico, inibição da DNA polimerase viral, RNA polimerase não
necessita de fosforilação para ser ativado, não tem biodisponibilidade oral, toxicidade renal,
eficácia quando utilizado na Retinite por CMV.
INIBIDORES NÃO NUCLEOSIDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Mecanismo de ação: ligam-se ao sitio especifico da TR, inibindo-a
● Nirvirapina, Delavirdina, Efavirenz
● Somente usados em associação: alto risco de resistência;
● Inibidores alostéricos da enzima - sitio diferente do sitio ativo;
● Baseados em abordagens racional de triagem – altamente seletivos
● Sem ativ. encontra o DNA polimerase celular, não necessitam sofrer fosforilação
intracelular
● SOMENTE USADOS EM ASSOCIAÇAO – ALTO RISCO DE RESISTENCIA
● SÍTIOS DE LIGAÇÃO DOS INIBIDORES NÃO NUCLEOSIDEOS DA
TRANSCRIPTASE REVERSA:: Efavirenz (1x dia), nevirapina, delaviridina.
● Muito susceptíveis a resistência (poucas semanas), alteração em 1 único aminoácido
● Efeito colateral comum a classe exantema (rash cutâneo)
INIBIDORES DA PROTEASE: Enzimas responsáveis pela clivagem de proteínas precursoras
em proteínas estruturais e enzimas virais (incluindo a transcriptase reversa, integrasse e a
própria protease).
- Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Amprenavir (somenteusados em associação por
conta do alto risco de resistência)
INIBIDORES DA PROTEASE DO HIV- Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir,
Amprenavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Alozanavir, etc
● Resistencia: não tão rápida quando comparada com INNTR;
● Pouca resistência cruzada entre medicamentos da mesma classe;
● Impedem a clivagem das proteínas (gag e pdi), dão origem a varias proteínas estruturais
e enzimas (RT, integrasse, etc)
● As partículas virais continuam brotando mas não sofrem maturação (s/ poder de
infecção; S/ efeito sobre proteases celulares
ZANAMIVIR E OSELTAIVIR – Eficazes contra vírus influenza A
● Mec de ação: Análogo do ac siálico – inibem a ação da neuraminidase- glicoproteína
essencial para replicação e liberação do vírus da célula infectada
● Eficaz dp tratamento e prevenção de infecções causadas pelos vírus da influenza A
(gripe aviária H5N1 e suína H1N1)
● Recomenda-se administração concomitante de adamantina + inibidor da neuraminidase
(pelo desenvolvimento global de resistência do vírus da influenza sazonal H1N1)
● ZANAMAVIR: Baixa disponibilidade oral (inalação)
● Oselamivir: biodisponibilidade oral de 75%
INIBIDORES DA LIBERAÇÃO VIRAL (inibidores da neuroaminidase) – Influenza
● Vírus sai da membrana da célula
● Zanamivir, Oselamivir, eficaz contra influenza A
● Inibem ação da neuroaminidase – Glicoproteina essencial para replicação e liberação do
vírus da célula infectada
TRATAMENTO COMBINADO PARA HIV: Terapia TARA (terapia antirretroviral
intensamente ativa) HAART
● Combinação típica: 2 análogos nucleosídeos da RT com inibidor não nucleosídeo da RT
ou com um ou dois inibidores das proteases;
● Importante: replicação completamente inibida, RNA do vírus reduzida no plasma, com
objetivo de aumento da sobrevida. Baixa eficácia individual
● Resistencia a um fármaco não necessariamente a outro
● Resistencia pode estar associada a “condicionamento” do vírus (menos capacidade de
replicação)
● Menor dose de cada
● POREM: Vários efeitos adversos. Adesao ao tratamento é difícil, síndrome metabólica
(resistência a insulina, redistribuição de gordura e hiperlipidemia {síndrome de lipodistrofia
do HIV}
● Tratamento por toda a vida
● Virus não é erradicado-latente no genoma, ao interromper o tratamento volta a replicar.
QUESTOES..
FARMACOS ANTINEOPLÁSICOS 13/08 (Sandra)
- Célula normal que por algum estimulo começou a proliferar-se exageradamente, se
transformou em célula tumoral, compromete a função do órgão, essa transformação
neoplásica é multicausal. É a terceira causa de óbitos no mundo, mata cerca de 6,0 milhões
de pessoas por ano.
Neoplasia: Significa novo crescimento, nova multiplicação e propagação descontrolada, no
corpo, de formas anômalas de suas próprias células. Existem quase 200 tipos que
correspondem aos vários tipos celulares no corpo.
Onco= câncer; Gene= gene; Genes de câncer;
A célula normal começa a demonstrar genes pró-cancer;
TUMOR PRIMÁRIO: Qual o primeiro tipo de célula que começou a mutar;
● Células normais: rara expressão de oncogenes, secreção de fatores de crescimento
intermitente ou coordenada, presença de genes supressores de tumores.
● Células cancerosas: baixa adesão celular, alta expressão de oncogene, baixos genes
supressores de tumores, alta secreção de fatores de crescimento.
● Genes críticos: Transformação de proto-oncogenes em oncogenes; Genes que quando
ativado nas células podem transformar células normais em neoplásicas; Codificam
oncoproteinas: crescimento e transcrição e comunicação celular (eg Bcl2- inibe
apoptose). Inativação de genes supressores: suprime comportamento neoplásico de
células tumorais. A perda da expressão ou inativação dos seus produtos leva a neoplasia
FATORES QUE LEVAM AS TRANSFORMAÇÕES NEOPLASICAS
● Biológicos: Alt. genéticas – mutações no DNA (herdadas ou adquiridas), tumor de
mama, infecções virais (papilomavirus e câncer cervical), stress ou hábitos de vida
(radicais livres);
● Químicos: solventes orgânicos (benzeno e leucemia), tabagismo e câncer de pulmão.
● Físicos: Radiações ionizantes e câncer de pele;
CÉLULAS CANCEROSAS: Características especiais – proliferação descontrolada,
desdiferenciação e perda de função, poder de invasão, metástases.
ABORDAGENS ANTI-CÂNCER ATUAIS
● Cirurgia: remoção da massa tumoral.
● Radioterapia: mata rapidamente células tumorais em divisão, incluindo células tumorais
nos tecidos adjacentes.
● Quimio: mata rapidamente células em divisão (tumorais e sadias)
● Terapias hormonais: inibe o crescimento e sobrevivência de células tumorais hormônio
dependentes.
● Terapia Auto Dirigida: inibe especificamente processos necessários para crescimento da
célula tumoral.
ESTÁGIO DAS CÉLULAS TUMORAIS: Compartimento A: células em divisão que
possivelmente estão continuamente no ciclo celular;
Compartimento B: células em repouso – trata-se de células que apesar de não estarem se
dividindo, são potencialmente capazes de fazê-lo;
Comp. C: células que não tem mais a capacidade de sofrer divisão, mas que contribuem
para o volume do tumor.
FASES DO CICLO CELULAR:
AGENTES AQUILANTES: Formam ligações covalente com sítios nucleofilicos no
DNA das células; Apresentam dois grupos reativos fortes que confere ligação cruzada
(agente DNA); Fase inespecíficos: matam células (apoptose) em divisão e em fase não
proliferativa. No entanto, a principal ação durante a replicação
Cloro se liga em determinadas regiões do DNA e faz uma aquilação irreversível;
Formam ligações covalentes em sítios;
AGENTES ALQUILANTES (GRAFICO DO MECANISMO DE AÇÃO)
Fármacos relacionados: triazenas- procarbazina (via oral): D. de Halgkin;
Dacarbazina (sintética): D. de hagkin e melanoma).
Altretamina: Compostos platinicos: Cisplatina, carboplatina
LIGAÇÃO CRUZADA DE FORMA COVALENTE
Pareamento anormal de bases promovendo ligação defeituosa
Cloro – Neutrófilos – ligação covalente
Os agentes alquilantes podem desencadear um novo tumor (?)
Derivadors da Platina (base de tratamento para câncer de ovário, cabeça, pescoço,
bexiga, pulmão e colon)
– Causam neuropatias periféricas
● Formação de complexos metálicos, ligações covalentes (guanina O6 e N7), adenina (N1
e N3) citosina (n3) e liberação de radicais livres;
● Nefrotóxicos causam neuropatias periféricas
● Ex: cisplatina, carboplatina, oxaliplatina..
Mecanismo de resistência: Diminuição da penetração dos fármacos transportadores
ativamente (mecloretamina e melfalano). Aumento intracelular dos subst.. nucleofílicas,
principalmente que podem conjugar com intermediários nucleofílicos e destoxifica-los.
Aumento das vias de reparo do DNA (p53 mutante).
Comprometimento da via de apoptose (hiperexpressão de bcl-2)
Aumento da capacidade de degradação metabólica da forma ativada da ciclofostamida e
da ufistanuda a metabolitos inativos.
Toxicidade dos agentes alquilantes: Depende da dose e pode ser grave, lesão no DNA
de células normais, manifestação em tecido de proliferação rápida, medula óssea,
epitélio TGI e TGU, e folículo piloso (alopecia)
Acúmulo de composto toxico em um tecido (causar cistite hemorrágica).
● Uracila forma timina
● Base nitrogenada + anel + fósforo
● T – A ; C – G; A uracila é convertida em citosina
● Desoxirribunucleotídeos formam o DNA
ANTIMETABÓLITOS
● Ocupam o lugar dos metabolitos essenciais na síntese de DNA e RNA dos organismos
vivos através de competição com sítios ativos das enzimas.
● Enzima precisa de ácido fólico (4) para fazer a síntese (tetrahidrofolato); ATP se
transforma em ADP e se reduz a monofosfato (ácido fólico); Metotoxato= agonista do
ácido fólico;
● Inibidores de enzimas relacionadas a síntese de nucleotídeos e ácidos nucleicos (fase s);
● Classificação: Antagonistas do acido fólico; Antagonistas das pirimidinas (T e C);
Antagonistas das purinas (A e G);
● Antagonistas do acido fólico: Metotrexato;
ANALOGOS DAS PIRIMIDINAS: 5-fluoracil (5-FU), CAPECITABINA, CITARABINA
(citosina arabinosidia), gencitabina.
Capecitabina pró fármaco da 5 Fluacila, a capecitabina pode ser administrada por via oral.Angiogênese: Toda célula precisa de nutrição (que vem do sangue). Nos tumores sólidos ela
está ativa para manter as células vivas.
Angiotensina I/ PDGF /-> Fatores de crescimento associados com a formação de novos
vasos;
INIBIDORES DA ANGIOGENESE: Endostatina, Angiostatina, INF-alta, IL-12, talidomida
Alvo- Direcionados: Anticorpos que reconhecem estruturas celulares; Terapia genética:
bloqueio da sinalização celular: EGFR;
Reguladores do Ciclo Celular: Ciclinas
Quimiorresistência genética: membrana da célula tem transportadores que pegam a droga de
dentro da célula e jogam para fora= efluxo da droga
Na maioria dos tumores sólidos (estomago, pulmões, útero, mama, etc) a taxa de
crescimento diminui a medida que o tumor aumenta
● Célula que perdeu a capacidade de se dividir
● Célula em repouso
● Célula em divisão
1- Diminuição da afinidade a droga
● (metroxato alteração da DHFR), daunorubicina
2- Ativação insuficiente da droga
● S-FU (conversão em FdUMP
● Citarabina não fosforilação
● Mecaptopurina não conversão em nucleosideo
3- Aumento da inativação da droga:
● Citarabina
● Mercaptopurina
4- Reparo eficiente
● Agentes alquilantes
5- Aumento do efluxo da droga:
● Doxarrubicina
● Vimblastina
6- Aumento da concentração da enzima alvo
● Metatrexato: aumento da DHFR
● S-FU: Aumento da timidilato sintase
7- Alteracao na atividade da enzima alvo:
● Daxorrubicina
8- Necessidade diminuida de substrato: Cristasparase, antimetabolitos
9- Utilização das vias metabólicas alternativas: Antimetabolitos
Assoc. Poliquimiot.: Não aplicar doses muito grandes, prod. Morte celular, reduzindo
mecanismo de resistência;
PROBLEMATICA DA QUIMIOTERAPIA DO CANCER:
● Os fármacos não são recomendados especificamente para as alterações que tornam as
células malignas – Efeitos colaterais
● Direcionada contra a proliferação celular mais do que as propriedades letais como
capacidades de invasão local e metastização
● A eliminação das células malignas em muitos tumores não é total
● Diminui eficiência da resposta imunológica do hospedeiro
● Resistencia
TOXICIDADE: Mucosite, náusea/vomito, diarreia, cistite, esterilidade, mialgia, neuropatia,
alopecia, fibrose pulmonar, cardiotoxicidade, reações locais, insuficiência renal,
mielossupressao, infecção, hemorragia..
Terapia para reduzir efeitos colaterais:
● Antiemeticos ou melhor com antagonistas 5-HT3 da serotonina – ondasetron e
graniseton
● Mesna- reage com acroleina, e diminui efeito colaterais da ciclosfamida e ifostamida
● Amisfotine- diminui efeitos colaterais derivados de platina (cisplatina)
● G CSF e GM CSF – Usados para recuperação da medula óssea.
ANTI INFL. NÃO ESTEROIDAIS (AINEs) 27/08 Sandra
Latim: “inflammatio” incêndio
Grego: Phogosis – phiox= fogo + osis = estado
Manifestações clinicas da inflamação: Calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa
O que é inflamação: Inflamação é uma reação dos tecidos vascularizados a um agente
agressor caracterizada por alterações do sistema vascular, saída de líquidos e de células
do sangue para o interstício.
ESTIMULO LESIVO: Lesão térmica, agentes infecciosos, agentes físicos, substancias
irritantes, isquemia.
Definição de inflamação- Qual seu objetivo: Defender contra o agente agressor,
remover o tecido “morto”, reparar a área lesionada.
Efeitos: 1 Vasculares; 2 Celulares
Efeitos da inflamação aguda: Vasculares- induzidos por estimulação simpática;
Vasoconstrição inicial: transitória e reflexa com duração de segundos
Vasodilatação gradual: Relaxamento reflexo ao espasmo
MEDIADORES QUIMICOS DA INFLAMAÇÃO: Histamina, bradicinina,
prostaglandina e oxido nítrico (arteriodilatação).
Aumento da permeabilidade venular: Aminas vasoativas, c3a e c5a, bradicinina,
leucotrienos C4, D4, E4
PAF
Quimiotaxia ativação de leucócitos (c5a, leucotrieno b4, citocinas)
DOR- Prostaglandinas, bradicinina, citocinas
DANO TECIDUAL- Enzimas lisossomais de neutrófilo e macrófago, metabolitos do
oxigênio, oxido nítrico.
Normal- Matriz extracelular; produz linfócitos e macrófagos locais e válvula
Inflamado: migração de neutrófilos, deposição de fibrina e de outras proteínas
plasmáticas
Aumento do fluxo sanguíneo local e marginalização de leucócitos.
Aumento de permeabilidade vascular: EDEMA; Retração das junções endoteliais:
venular. Saida de proteínas para espaço extravascular e consequente saída de liquido e
células.
Aumento da permeab. Vascular = extravasamento de fluidos e proteínas plasmáticas:
controle e carragenina
Artrite experimental induzida por antígeno...
Efeitos da infl aguda- Celulares: Induzidos por mediadores inflamatórios
Migração de leucócitos: ESCREVER
EUCOSANOIDES: Moléculas derivadas de ácidos graxos com 20 carbonos das
famílias ômega-3 e ômega 6. A maioria dos eicosanoides mais relevantes deriva do ácido
araquidónico principalmente pela ação da fosfolipase A2. Ex: prostaglandinas, tromboxanos e
leucotrienos, prostaciclinas
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cidos_graxos
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%94mega-3
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%94mega_6
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_araquid%C3%B3nico
https://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_araquid%C3%B3nico
Síntese dos eucosanoides: Os eicosanóides são sintetizados a partir dos ácidos graxos
essenciais ácido araquidônico ω6
 e ácido eicosapentanóico (EPA) ω3, estes dois constituem fosfolipideos da bicamada lipidica da
membrana celular. São compostos estruturalmente relacionados.
Biossintese das prostaglandinas: biossíntese ocorre em duas etapas: 1° etapa: liberação
dos precursores que ocorre por meio da ação da enzima fosfolipase-A2, responsável pela
liberação dos ácidos graxos precursores. A ativação desta enzima se dá por uma enorme
variedade de estímulos fisiológicos, patológicos e farmacológicos.
2° etapa: síntese de prostaglandinas que acontece a partir de precursores liberados e pela
intervenção da enzima cicloxigenase.
Sintese de prostaglandinas:
PROSTAGLANDINA E2: Elcosanoide envolvido em funções homesotaticas e em
varias condições patológicas.
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) têm sua síntese desencadeada por
estimulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiológica,
farmacológica ou patológica. Por ação da fosfolipase A,o ácido araquidônico,
constituinte normal dos fosfolipídios das membranas, é então convertido. Tais estímulos
ativam receptores de membrana, acoplados a uma proteína regulatória ligada a um
nucleotídeo guaninico (proteína “G”). A partir desta ligação, ativa-se a fosfolipase A
específica. Faz parte deste complexo ainda, uma elevação da concentração de cálcio
(Ca++) no meio intracelular. A fosfolipase A hidrolisa fosfolipídios da memmbrana,
particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, “liberando” assim o ácido
araquidônico. Este ácido liberado é então substrato para duas vias enzimáticas, a das
cicloxigenases (COX), que desencadeiam a síntese das prostaglandinas e dos
tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos. O
local de atividade das COX é um canal hidrofóbico que se encontra numa estrutura entre
α hélices associadas à membrana. Desta maneira, o ácido araquidônico não precisa
abandonar a membrana para servir como substrato. A síntese das PGS inicia-se com as
COX catalisando a adição de oxigênio molecular ao ácido araquidônico, formando-se
um produto intermediário, o PGG ou prostaglandina G2. No outro lado da membrana,
as COX cumprem sua função como peroxidases, reduzindo a PG2 a PGH2. Estas PGs
primárias, por assim dizer, têm pouca atividade, mas são substrato para formação das
diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2, PGF2α, prostaciclinas (PGI2) e
também dos tromboxanos (TX).
Funções fisiológicas das prostaglandinas:
Papel das prostaglandinas na resposta inflamatória- Inflamação: vasodilatação, eritema,
edema. Dor: sensibilização dos receptores da dor aos estímulos mecânicos e químicos.
Febre: Prostaglandina é um potente agente periférico quando injetada nos ventrículos
cerebrais ou diretamente nocérebro.
Efeitos inflamatórios das prostaglandinas:
Eritema:
PGE2 Potencializa o aumento de permeabilidade venular de outros mediadores
(bradicinina e histamina)
Hiperalgesia inflamatória: Sensibilização dos neurônios nociceptivos. PGE2 aumenta a
hiperalgesia induzida por estimulação mecânica.
Febre: O PGE2 causa mudanças na atividade de neurônios hipotalâmicos que controla a
temperatura corporal.
DROGAS ANTI-INFLAMATORIAS: Farmacos que possuem a capacidade de suprimir os
sinais e sintomas da inflamação. Alguns destes fármacos além de possuírem efeitos anti –
finlamatorios apresentam efeitos anti piréticos e analgésicos.
Anti-inflamatorios não esteroidais (AINEs) – mercado $ bilhos anuais
Anti-infl esteroidais (glicocorticodes)
Drogas anti-infl. Não esteroidais: Efeito inflamatório – modifica a reação inflamatória
Efeito analgésico – redução de certos tipos de dor
Efeito antipirético – diminui a resposta febril
AÇÃO PRIMÁRIA DA DROGA – INIBIÇÃO DA COX
Histórico dos AINEs:
Mecanismo de ação dos AINEs- John Vane utilizando sobrenadante de homogenato de pulmão
de cobaia. Aspirina e indometacina as não a morfina, inibiram a síntese de PGS a partir do AA.
Inibição da síntese de prostaglandinas como o mecanismo de ação das drogas tipo aspirina. (Um
quadro)
Premio nobel 1982: Por suas descobertas em relação ao mecanismo de ação da aspirina. Sir
John Vane
ASPIRINA: Inibição irreversível da COX, acetilação da serina 530
Action of NS AIDS: Aspirina acetila a serina e sua atividade biológica acessa o acido
aracdonico.
DIFERENTES FORMAS DE INIBIÇÃO DA SINTESE DE PROSTAGLANDINAS PELOS
AINEs?
1- Acetilação direta da cox, no resíduo de serina 530.
2- Competição reversível por sítios ativos da COX (Acidos orgânicos indometacina,
diclofenaco, cetoloraco, ibuprofeno, cetoprofeno, ac mefenamico, piroxicam,
meloxicam, nabumetona).
Aspirina: Tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia, atralgia.
Agente antirombogenico (sint. Coronariana aguda, AVC).
TOXICIDADE DA ASPIRINA: Principalmentengastropatia, nefropatia e lesão hepática.
Pode causar ainda: Hiper relatividade das vias respiratórias (cuidado c paciente asmático),
síndrome de Reye (encefalopatia e esteatose hepática) em crianças.
Como os AINEs inibem a síntese de prostaglandinas?
Fosfolipideos de mebrana- Fosfolipase A2 – Ac Aracdonico – Cicloxigenase ½- (AINEs atuam
na cicloxigenase) -> Endoperoxidos cíclicos – PG1, PGF2, PGE2, PGD2, TXA2
Localização das cicloxigenases:
● COX 1: Expressa em vários tecidos constutivamente, principalmente epitélio gástrico.
● COX 2: Expressao é induzida por citocinas, estress de cisalhamento, fatores de
crescimento e tumores.
● Expressao constitutiva geralmente baixa, mas apresenta funções fisiológicas em alguns
tecidos.
Derivados do acido propionico: Ibuprofeno: Primeiro fármaco da classe AINS disp nos EUA.
Seguido do naxoprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno.
● Inib seletivos da COX
● Atividade antiinflamatoria, antipirética e analgésica
● Boa absorção oral, liga-se quase totalmente a alb plasm
● Biotransformação hepática e excreção renal
● Ef adversos- dispepsia, cefaleia, zumbidos e tontura
● Tratamento: artrite reumatoide e osteoartrite (efeitos gl menos intensos que AAS)
Derivados do acido acético: Indometacina, sulindaco e etodolaco.
● Inibidores reversíveis da COX.
● Atividade anti-inflamatoria, analgésica
● Menos utilizado como antitérmico
● Toxicidade da indometacina restringe o uso aos outros aines com efeito gástrico menos
comuns
● Trat: gota, espondilite, anquilosate e osteoartrite
● Ef. Adverso: semelhantes aos outros AINS.
Derivados do oxicam: Piroxicam e meloxicam.
● Inibidores reversíveis da COX
● Meia vida longa (adm 1x ao dia)
● Excreção renal do composto inalterado e dos metabolitos
● Ef. Adverso – distúrbios gastrintestinais encontrados em 20% dos pacientes tratados
com piroxicam
● Tratamento: artrite reumatoide, espondilite anquilosante e osteoartrite.
Derivados do heteroarila acético:
Diclogenaco e tometina
● Inibidores reversíveis da COX
● Trat: artrite reumatoide, espondilite anquilosante e osteoartrite
● Excreção renal
● Ef, adverso: semelhante ao AINS
Cetorolaco
● Potente analgésico c efeito antiinfl moderado
● Biotransformação hepática e eliminação renal
● Deve ser evitado em pacientes pediátricos
● Pode causar ulcera peptídica fatal, sangramento GI com perfuração do estomago e
intestino
● Indicado para alivio de dor moderada a intensa
INDICAÇÃO ANTI INFL. NÃO ESTEROIDAIS
Alivio sintomático da dor e do edema associado a quadros de: Inflamação aguda e pos
operatório, cólicas menstruais, doenças articulares.
AGENTE PALIATIVO NÃO AGE NA CAUSA DA INFLAMAÇÃO: menos dose eficaz pelo menor
tempo.
AINES inibem edema e dor inflamatórios: edea e hiperalgesia induzidos pela Carragerina
(agente inflamatório), inibem a febre.
Efeitos no trato gastrintestinal: PGE2 e PGI2 participam da proteção da mucosa gástrica,
inibindo a secreção de acido, aumentando a produção de muco e bicarbonato e ainda causando
vasodilatação. EFEITOS: Dispepsia, irritação gástrica, ulceração, perfurações e hemorragia
gástrica. EFEITOS INDESEJADOS MAIS IMPORTANTES DOS AINES. RESPONSAVEL POR MAIS DE
100 MIL INTERNAÇÕES E 17 MIL MORTES ANUAIS NOS EUA.
Tratamento c AINES promove lesões gástricas
Efeito na agregação plaquetaria: Papel biológico – TXA2 esta envolvido na agregação
plaquetaria e vasoconstrição
Efeito dos AINES: Aumentam tempo de sangramento, anti trombóticos
Efeitos no sistema renal: PGE2 E PGI2 mantem a dinâmica sanguínea renal (vasodilatação
compensatória). Efeitos dos AINES: Diminuem fluxo sanguíneo renal e taxa de filtração
glomerular.
OUTROS EFEITOS INDESEJÁVEIS: Disturbios na medula óssea, hepáticos, inibição da motilidade uterina,
crose de asma em pacientes asmáticos, hipercalcemia, aumentam o tempo de sangramento anti
tromboticos.
CONTRA INDICAÇÃO: asma, gota, influenza, estado de hipocoagulação, paciente hemofílico, suspeita
de dengue, pre cirurgias.
PAPEL DAS COX
TIPOS DE COX – DETECTADAS POR TECIDOS INFLAMATORIOS
Expressao induzida por estímulos pro inflamatórios e inibida por substancias anti-inflamatorias
COX1: CONSTITUTIVA (SINALIZ. CELULAR + HOMEOSTASIA)
COX2: INDUZIDA EM PROCESSO INFLAMATORIO.
Estudo da modulação da expressão da COX 2: Inicialmente detectada em tecidos inflamados,
expressão induzida por estímulos pro infl e inib por subs antiinflamatorias: macrófagos,
sinovocitos, cels endoteliais e fibroblastos.
Estimulos inflamatórios (infecção LPS) citocinas inflamatórias (IL-1 E TNF). Ativação da
transcrição do gene da COX 2: dependência de NF Kb.
Inibidores seletivos da COX 2
● Celecoxibe: nome comercial Celebrex.
● Lumiracoxib: nome comercial Prexige, Novartis
● Etoricoxib: nome comercial Arcoxia, Merck-Sharp
● Rofecoxib:retirado do mercado, nome comercial Vioxx.
● Existe uma outra classe de AINES denominada "preferenciais" para COX-2, enquadrando-se
o nimesulide e meloxicam. Estes exibiram in vitro maior seletividade que in vivo para a referida
enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos".
● Com o aparecimento de fármacos que inibem especificamente a COX-2, designados
por coxibs (o primeiro fármaco deste grupo foi o celecoxib), foi possível constatar uma quase
completa redução dos efeitos colaterais a nível gastrointestinal: SUCO GASTRICO E BOLSA
DE AR SUBCUTANEA COM CARROGENINA
● Efeitos indesejáveis: os AINEs seletivos para COX 2 parecem não induzir ulceras no trato GI
como os AINEs não seletivos.
● Principal efeito colateral dos AINEs: lesões de mucosa gástrica.
● Efeitos adversos relac aos inibidores da COX 2: a PGI2 produzida pelas células endoteliais é
derivada da COX-2, essa PGI tem função de anticoagulante, sua deficiência pode ressaltar em
eventos trombóticos.
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Celecoxib
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Celebrex
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Lumiracoxib
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Prexige
https://pt.m.wikipedia.org/w/index.php?title=Etoricoxib&action=edit&redlink=1https://pt.m.wikipedia.org/w/index.php?title=Arcoxia&action=edit&redlink=1
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Rofecoxib
https://pt.m.wikipedia.org/w/index.php?title=Vioxx&action=edit&redlink=1
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/COX-2
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Nimesulide
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Meloxicam
https://pt.m.wikipedia.org/wiki/Celecoxib
● Outros efeitos: infarto do miocárdio, avc, hipertensão sistêmica e pulmonar, insuficiência
cardíaca congestiva (aumento de riscos cardiovasc.)
Prostaciclinas sintetizadas a partir da cox 2: céls endoteliais vasculares – papel biológico: a
produção de PGI2 vasodilatadora e antitrombótica endotelial em humanos saudáveis parece
depender da cox2: PGI2 previne acao de agregação plaquetaria e causa vasodilatação.
ROFECOXIB AUMENTA A INCIDÊNCIA DE PROBLEMAS CARDIOVASCULARES
COX2 seletivos: retirados do mercado em setembro de 2004 após resultado de muitos infartos e
avcs, utilização de placebo como controle. (Venda sob prescrição medica c retenção da receita)
AINES – anti-inflamatório, analgésico, antipirético
Acetanubifeno - Analgesico e antipirético.
Indicação de uso: Pacientes alérgicos a aspirina, pacientes com hemofilia ou ulcera peptídica,
pacientes asmáticos, infecções virais em detrimento a aspirina.
Efeitos adversos: super dosagem aguda. Hepatoxicidade: náuseas, vômitos, diarreia, dor
absominal.
DIPIRONA (NOVALGINA): classe dos derivados parazolonicos; efeito analgésico, antipirético e
antiespasmoditos, retirado do mercado dos EUA (agranulocitos), não confirmado na Alemanha.
Mecanismo de ação ainda desconhecido.
Reações anafiláticas (urticária, purido), angioedema, agranulocitose.
Questões sobre as aulas:
AINES: Explique os mecanismos de ação dos inibidores de COX 1 e COX 2.
Quais os principais efeitos colaterais dos inibidores da COX 1 e da COX 2. Explique.