Patologia fígado e trato biliar

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PATOLOGIAPATOLOGIA
ALESSANDRA MORITAALESSANDRA MORITA
18
Fígado e Trato Biliar
JAMES M. CRAWFORD • CHEN LIU
! O FÍGADO
Aspectos Gerais da Doença Hepática
Padrões de Lesão Hepática
Insuficiência Hepática
Cirrose
Hipertensão Portal
Icterícia e Colestase
Formação da Bilirrubina e da Bile
Fisiopatologia da Icterícia
Colestase
Distúrbios Infecciosos
Hepatite Viral
Vírus da Hepatite A
Vírus da Hepatite B (HBV)
Vírus da Hepatite C
Vírus da Hepatite D
Vírus da Hepatite E
Vírus da Hepatite G
Síndromes Clinicopatológicas da 
Hepatite Viral
Infecções Bacterianas, Parasitárias e 
Helmínticas
Hepatite Autoimune
Doença Hepática Induzida por Drogas e 
Toxinas
Doença Hepática Alcoólica
Doença Hepática Metabólica
Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica 
(DHGNA)
Hemocromatose
Doença de Wilson
Deficiência de !1-Antitripsina
Colestase Neonatal
Doença do Trato Biliar Intra-hepático
Cirrose Biliar Secundária
Cirrose Biliar Primária (CBP)
Colangite Esclerosante Primária (CEP)
Anomalias das Árvores Biliares (Incluindo 
Cistos Hepáticos)
Distúrbios Circulatórios
Prejuízo do Fluxo Sanguíneo para o Fígado
Comprometimento da Artéria Hepática
Obstrução e Trombose da Veia Porta
Prejuízo do Fluxo Sanguíneo pelo Fígado
Congestão Passiva e Necrose 
Centrolobular
Peliosis Hepatis
Obstrução do Fluxo Venoso Hepático
Trombose da Veia Hepática e Trombose 
da Veia Cava Inferior
Síndrome da Obstrução Sinusoidal 
(Doença Veno-oclusiva)
Complicações Hepáticas dos Transplantes 
de Órgãos ou Medula Óssea
Doença do Enxerto versus Hospedeiro e 
Rejeição Hepática
Doença Hepática Associada à Gravidez
Pré-eclâmpsia e Eclâmpsia
Fígado Gorduroso Agudo da Gravidez (FGAG)
Colestase Intra-hepática da Gravidez
Nódulos e Tumores
Hiperplasias Nodulares
Neoplasias Benignas
Adenoma Hepático
Tumores Malignos
Hepatoblastoma
Carcinoma Hepatocelular (CHC)
Colangiocarcinoma (CCA)
Tumores Metastáticos
841
842 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
O fígado adulto normal pesa de 1.400 a 1.600 g, constituindo 
aproximadamente 2,5% do peso corporal. O fígado possui um 
suprimento sanguíneo duplo: a veia porta fornece 60% a 70% do 
fl uxo sanguíneo hepático e a artéria hepática fornece 30% a 40%. 
A veia porta e a artéria hepática entram no fígado pelo hilo, 
também chamado de porta hepatis, que é uma fi ssura transversa 
na superfície inferior do fígado. No interior do fígado, os ramos 
das veias porta, artérias hepáticas e os ductos biliares seguem 
paralelamente em tratos portais, ramifi cando-se de modo variável 
até 17 a 20 ordens de ramos.
A terminologia da microarquitetura hepática é baseada em 
dois conceitos diferentes: o lóbulo hepático e o ácino hepático. 
De acordo com o modelo lobular, o fígado é dividido em lóbulos
hexagonais de 1 a 2 mm de diâmetro orientados ao redor das 
tributárias terminais da veia hepática (veias hepáticas terminais), 
com tratos portais na periferia do lóbulo. Os hepatócitos vizinhos 
à veia hepática terminal são chamados de “centrolobulares”; 
aqueles situados próximos ao trato portal são “periportais” (Fig. 
18-1). No modelo acinar, os hepatócitos próximos às veias hepá-
ticas terminais constituem os ápices distais de ácinos grosseira-
mente triangulares, cujas bases são formadas pelas vênulas septais 
penetrantes da veia porta que se estendem para fora dos tratos 
portais.1 No ácino, o parênquima é dividido em três zonas, onde 
a zona 1 está mais próxima do suprimento vascular, a zona 3 está 
em contato com a vênula hepática terminal e mais distante do 
suprimento sanguíneo aferente, e a zona 2 é intermediária. Inde-
pendentemente do modelo usado, a divisão do parênquima em 
zonas representa um conceito importante em razão do gradiente 
de atividade exibido por muitas enzimas hepáticas e da distribui-
ção zonal de certos tipos de lesão hepática. Embora o modelo 
acinar descreva melhor as relações fi siológicas entre os hepatóci-
tos e seu suprimento vascular, a histopatologia do fígado geral-
mente é discutida com base em uma arquitetura lobular.
Os hepatócitos são organizados em lâminas ou “placas” cribri-
formes, anastomosantes, que se estendem dos tratos portais até as 
veias hepáticas terminais. Entre as placas de hepatócitos estão os 
sinusoides vasculares. O sangue atravessa os sinusoides e passa 
para as veias hepáticas terminais por numerosos orifícios na 
parede da veia. Desse modo, os hepatócitos são banhados dos dois 
lados por uma mistura de sangue venoso portal e arterial hepático, 
o que faz com que os hepatócitos estejam entre as células mais 
ricamente perfundidas do organismo. Os sinusoides são revestidos 
por células endoteliais fenestradas e descontínuas. Profundamente 
às células endoteliais, está localizado o espaço de Disse, para o qual 
ocorre a protrusão de abundantes microvilosidades dos hepatóci-
tos. Células de Kupffer dispersas, do sistema mononuclear fagocí-
tico, são fi xadas à face luminal das células endoteliais, e células
! O TRATO BILIAR
Anomalias Congênitas
Distúrbios da Vesícula Biliar
Colelitíase (Cálculos de Vesícula)
Colecistite
Colecistite Aguda
Colecistite Crônica
Distúrbios dos Ductos Biliares 
Extra-hepáticos
Coledocolitíase e Colangite Ascendente
Atresia Biliar
Cistos do Colédoco
Tumores
Carcinoma da Vesícula Biliar
O FÍGADO
VP
Lóbulo
Ácino
V
as
os
 p
en
et
ra
nt
es
3 2 1
Zonas
CV
AH
DB
FIGURA 18–1 Anatomia microscópica do fígado; os dois modelos, 
o modelo lobular hepático e o modelo acinar, estão ilustrados. No 
modelo lobular, a veia hepática terminal (CV) está no centro de um 
“lóbulo,” enquanto os tratos portais (VP) estão na periferia. Os pato-
logistas se referem às regiões do parênquima como “periportal e 
centrolobular.” No modelo acinar, com base no fluxo sanguíneo, três 
zonas podem ser definidas, onde a zona 1 é a mais próxima ao supri-
mento sanguíneo e a zona 3 é a mais distante. DB, ducto biliar; AH, 
artéria hepática.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 843
estreladas hepáticas (HSCs) contendo gordura são encontradas no 
espaço de Disse. Entre os hepatócitos contíguos estão os canalícu-
los biliares, que são canais de 1 a 2 µm de diâmetro formados por 
sulcos nas membranas plasmáticas de hepatócitos situados em 
oposição e separados do espaço vascular por junções compactas. 
Esses canais drenam para os canais de Hering, estruturas ductula-
res que conectam os canalículos biliares a dúctulos biliares na
região periportal. Os dúctulos esvaziam nos ductos biliares termi-
nais no interior dos tratos portais.2 O fígado também contém 
linfócitos, incluindo número relativamente grande de células 
natural killer e células NK-T (Cap. 6).
Aspectos Gerais da Doença Hepática
O fígado é vulnerável a uma grande variedade de insultos meta-
bólicos, tóxicos, microbianos, circulatórios e neoplásicos. As prin-
cipais doenças primárias do fígado são a hepatite viral, a doença 
hepática alcoólica, a doença hepática gordurosa não alcoólica 
(DHGNA) e o carcinoma hepatocelular (CHC). A lesão hepática 
também ocorre secundariamente a algumas das doenças mais 
comuns em humanos, como descompensação cardíaca, câncer 
disseminado e infecções extra-hepáticas. A enorme reserva fun-
cional do fígado mascara o impacto clínico da lesão hepática leve, 
mas, com a progressão de doença difusa ou interrupção do fl uxo 
biliar, as consequências da perturbação da função hepática podem 
causar risco de morte.
Com a rara exceção da insufi ciência hepática fulminante, a 
doença hepática é um processo insidioso no qual a detecção clínica 
e os sintomas de descompensação hepática podem ocorrer semanas, 
meses ou muitos anos após o início da lesão. As fl utuações da lesão 
hepática podem ser imperceptíveis para o paciente e detectáveis 
apenas por exames laboratoriais anormais (Tabela 18-1), e lesão e 
cura do fígado também podem ocorrer sem detecção clínica. Assim, 
os indivíduos com anormalidades hepáticas que são encaminhados 
para hepatologistas mais frequentemente apresentam doença he-
pática crônica. Os estudos de vigilância nos Estados Unidosdocu-
mentam uma incidência anual de doença hepática crônica 
recém-diagnosticada de 72 indivíduos por 100.000 na população.3
A doença hepática é responsável por mais de 27.000 mortes por 
ano nos Estados Unidos (1,1% de todas as mortes).
PADRÕES DE LESÃO HEPÁTICA
O fígado possui um repertório relativamente limitado de respos-
tas celulares e tissulares à lesão, independentemente da causa. As 
mais comuns são:
Degeneração de hepatócitos e acúmulos intracelulares.
Necrose e apoptose de hepatócitos.
Infl amação.
Regeneração.
Fibrose.
Clinicamente, ocorrem algumas síndromes comuns consequen-
tes a muitas doenças diferentes. Antes de considerarmos as doenças 
específi cas, discutiremos algumas dessas síndromes, que incluem 
insufi ciência hepática, cirrose, hipertensão portal e perturbações 
do metabolismo da bilirrubina, que causam icterícia e colestase.
INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA
A consequência clínica mais severa da doença hepática é a insu-
fi ciência hepática. Ela pode ser o resultado de uma destruição 
hepática súbita e maciça (insufi ciência hepática fulminante), que 
responde por cerca de 2.000 casos por ano nos Estados Unidos 
ou, mais frequentemente, representa o estágio fi nal de uma lesão 
crônica progressiva do fígado. A doença hepática em estágio ter-
minal pode ocorrer por destruição insidiosa dos hepatócitos ou 
por ondas distintas e repetitivas de lesão parenquimatosa. Em 
casos de disfunção hepática severa, a insufi ciência hepática muitas 
vezes é desencadeada por doenças intercorrentes. Qualquer que 
seja a sequência, 80% a 90% da capacidade funcional hepática 
deve ser perdida antes que a insufi ciência hepática ocorra. Quando 
o fígado já não consegue manter a homeostasia, o transplante 
oferece a melhor esperança de sobrevida; a mortalidade da insu-
fi ciência hepática sem um transplante de fígado corresponde a 
aproximadamente 80%.
As alterações que causam insufi ciência hepática são divididas 
em três categorias:4
1. Insufi ciência hepática aguda. É defi nida como uma doença 
hepática aguda que está associada a encefalopatia dentro de 6 
meses após o diagnóstico inicial. A condição é conhecida como 
insufi ciência hepática fulminante, quando a encefalopatia se 
desenvolve rapidamente, dentro de 2 semanas após o início de 
icterícia, e como insufi ciência hepática subfulminante, quando 
a encefalopatia se desenvolve dentro de 3 meses após o início 
de icterícia. A insufi ciência hepática aguda é causada por 
necrose hepática maciça, na maioria das vezes induzida por 
drogas ou toxinas (discutidas mais tarde). A ingestão acidental 
ou deliberada de acetaminofeno (Cap. 9) é responsável por 
quase 50% dos casos nos Estados Unidos. A exposição a halo-
tano, medicamentos antimicobacterianos (rifampina, isonia-
zida), antidepressivos inibidores da monoamina oxidase, 
TABELA 18–1 Avaliação Laboratorial da Doença Hepática
Categoria do 
Teste 
Medida Sérica*
Integridade dos 
hepatócitos
Enzimas hepatocelulares citosólicas†
 Aspartato aminotransferase (AST) sérica
 Alanina aminotransferase (ALT) sérica
 Desidrogenase láctica (DHL) sérica
Função 
excretora 
biliar
Substâncias normalmente secretadas na bile† 
 Bilirrubina sérica
 Total: não conjugada mais conjugada
 Direta: apenas conjugada
 Delta: ligada covalentemente à albumina
 Bilirrubina urinária
 Ácidos biliares séricos
Enzimas da membrana plasmática (resultantes 
de lesão do canalículo biliar)†
 Fosfatase alcalina sérica
 "-Glutamil transpeptidase sérica
 5’-Nucleotidase sérica
Função dos 
hepatócitos
Proteínas secretadas no sangue 
 Albumina sérica‡ 
 Tempo de protrombina† (fatores V, VII, X, 
 protrombina, fibrinogênio)
Metabolismo de hepatócitos 
 Amônia sérica† 
 Teste de exalação de aminopirina
 (desmetilação hepática)‡
 Eliminação de galactose (injeção
 intravenosa)‡
*Os testes mais comuns estão em itálico.
† Uma elevação implica doença hepática.
‡ Uma diminuição implica doença hepática.
844 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
agentes químicos industriais como o tetracloreto de carbono 
e envenenamento por cogumelos (Amanita phalloides) coleti-
vamente são responsáveis por outros 14% dos casos. A infec-
ção pelo vírus da hepatite C (HAV) representa um adicional 
de 4% dos casos, e a infecção por hepatite B (HBV), de 8%. 
Hepatite autoimune e causas desconhecidas (15% dos casos) 
explicam os casos restantes. A infecção por hepatite C (HCV) 
apenas raramente causa necrose hepática maciça. O meca-
nismo da necrose hepatocelular pode consistir em dano tóxico 
direto (p. ex., acetaminofeno, toxinas de cogumelos), porém 
na maioria das vezes consiste em uma combinação variável de 
toxicidade e destruição de hepatócitos mediada imunologica-
mente (p. ex., infecção pelo vírus da hepatite).5
2. Doença hepática crônica. Esta é a via mais comum para insufi -
ciência hepática e constitui o ponto fi nal de uma hepatite crônica 
inexorável terminando em cirrose, descrita mais adiante.
3. Disfunção hepática sem necrose evidente. Os hepatócitos podem 
ser viáveis, porém incapazes de desempenhar sua função meta-
bólica normal, como ocorre na toxicidade por tetraciclina e no 
fígado gorduroso agudo da gravidez.
Aspectos Clínicos. Os sinais clínicos de insufi ciência hepática 
são basicamente os mesmos, independentemente da causa, e são 
o resultado da incapacidade de os hepatócitos executarem suas 
funções homeostáticas. Icterícia é um achado quase invariável. 
Hipoalbuminemia, que predispõe ao edema periférico, e hipera-
monemia, que desempenha um papel importante na disfunção 
cerebral, representam evoluções preocupantes. Fetor hepaticus é
um odor corporal característico variavelmente descrito como 
“bolorento” ou “agridoce”. Está relacionado à formação de mer-
captanos, pela ação das bactérias gastrointestinais sobre o amino-
ácido metionina, que contém enxofre, e ao desvio do sangue 
esplâncnico da circulação portal para a sistêmica (shunt portos-
sistêmico). O prejuízo do metabolismo estrogênico e a conse-
quente hiperestrogenemia constituem as supostas causas do 
eritema palmar (um refl exo da vasodilatação local) e de angiomas 
de tipo “spider” na pele. Cada angioma consiste em uma arteríola 
dilatada, central, pulsante, a partir da qual são irradiados pequenos 
vasos. No sexo masculino, a hiperestrogenemia também provoca 
hipogonadismo e ginecomastia.
A insufi ciência hepática acarreta risco à vida porque, com uma 
função hepática severamente prejudicada, os pacientes fi cam muito 
susceptíveis a encefalopatia e falência de múltiplos sistemas orgânicos. 
Insufi ciência respiratória com pneumonia e sepse combinada com 
insufi ciência renal tira a vida de muitos indivíduos com insufi ciên-
cia hepática. Há o desenvolvimento de uma coagulopatia, atribuída 
a um prejuízo da síntese hepática de vários fatores de coagulação 
sanguínea. Esses defeitos podem causar um sangramento gastroin-
testinal maciço. A absorção intestinal do sangue gera uma carga 
metabólica adicional para o fígado, o que agrava a extensão da 
insufi ciência hepática. Um curso de deterioração rápida é usual, e a 
morte ocorre dentro de semanas a poucos meses. Alguns poucos 
mais afortunados sobrevivem a episódios agudos de insufi ciência 
hepática, e a função hepática pode ser restaurada por regeneração 
hepatocelular, se o fígado não apresentar fi brose avançada. Como 
observado, o transplante de fígado pode salvar vidas.
Três complicações particulares associadas à insufi ciência hepá-
tica merecem uma consideração separada, uma vez que têm 
implicações graves.
A encefalopatia hepática é manifestada por um espectro de per-
turbações da consciência, variando de anormalidades compor-
tamentais sutis, passando por confusão acentuada e estupor, até 
coma profundo e morte. Essas alterações podem progredir 
durante horas ou dias na insufi ciência hepática aguda ou mais 
insidiosamente em uma pessoa com função hepática marginal 
decorrente de doença hepática crônica. Os sinais neurológicos 
fl utuantes associados incluem rigidez, hiper-reflexia e asterixe: 
movimentos de extensão-fl exão rápidos e não ritmados da 
cabeça e das extremidades, observados mais facilmente quando 
os braços são mantidos em extensão com os punhos em dorso-
fl exão. A encefalopatia hepática é compreendida como um distúr-
bio da neurotransmissão no sistema nervoso central e no sistema 
neuromuscular e parece estar associada a uma elevação dos níveis 
de amônia no sangue e no sistema nervoso central, o que preju-
dica a função neuronal e promove edema cerebral generalizado.6
Na maioria dos casos, existe apenas alterações morfológicas mínimas 
no cérebro, como tumefação de astrócitos. A encefalopatia é rever-
sível se a condição hepática subjacente puder ser corrigida.
A síndrome hepatorrenal refere-se ao aparecimento de insufi -
ciência renal em indivíduos com doença hepática crônica 
severa nos quais não existem causas morfológicas ou funcio-
nais intrínsecas para a insufi ciência renal. Retenção de sódio, 
prejuízo da excreção de água livre e diminuição da perfusão 
renal e da taxa de fi ltração glomerular constituem as principais 
anormalidades funcionais renais.7 A incidência desta síndrome 
corresponde a aproximadamente 8% por ano entre pacientes 
que apresentam cirrose e ascite. Vários fatores estão envolvidos 
no seu desenvolvimento, incluindo diminuição da pressão de 
perfusão renal devida a vasodilatação sistêmica, ativação do 
sistema nervoso simpático renal com vasoconstrição das arte-
ríolas renais aferentes e maior síntese de mediadores vasoati-
vos renais, que diminuem ainda mais a fi ltração glomerular. O 
início desta síndrome tipicamente é anunciado pela queda do 
débito urinário associada a uma elevação da ureia e creatinina 
no sangue. O rápido desenvolvimento de insufi ciência renal 
em geral está associado a um fator de estresse precipitante, 
como infecção, hemorragia gastrointestinal ou um procedi-
mento cirúrgico de grande porte. O prognóstico é ruim, com 
uma sobrevida mediana de apenas 2 semanas, na forma de 
início rápido, e de 6 meses, na forma de início insidioso. O 
tratamento de escolha é o transplante de fígado.
A síndrome hepatopulmonar (SHP) é caracterizada pela tríade 
clínica de doença hepática crônica, hipoxemia e dilatações vas-
culares intrapulmonares (DVIP).8 As possíveis causas da hipo-
xemia são: desequilíbrio da relação ventilação-perfusão (a 
causa predominante) decorrente da ausência de um fl uxo san-
guíneo uniforme na presença de ventilação alveolar estável; 
limitação da difusão do oxigênio (defeito de “difusão-perfu-
são”), que ocorre porque existe um período de tempo inade-
quado para troca de oxigênio na junção alveolocapilar, em 
virtude do rápido fl uxo de sangue nos vasos dilatados; e o 
desvio do sangue das artérias pulmonares para as veias pul-
monares. Muitas substâncias vasoativas foram implicadas na 
patogenia desta síndrome, embora o aumento da produção de 
óxido nítrico (NO) pelo pulmão pareça ser o principal media-
dor. Clinicamente, os pacientes podem apresentar redução da 
saturação arterial de oxigênio e aumento da dispneia ao pas-
sarem da posição supina para a ereta (condições conhecidas, 
respectivamente, como ortodeoxia e platipneia); spider nevi
cutâneos podem estar presentes em pacientes com DVIP. A 
maioria dos pacientes responde à terapia com oxigênio, embora 
o transplante de fígado seja o único tratamento curativo.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 845
Cirrose
A cirrose é a 12ª causa de morte mais comum nos Estados Unidos, 
sendo responsável pela maioria das mortes relacionadas ao fígado. 
As causas mais importantes de cirrose no mundo todo são o 
abuso de álcool, a hepatite viral e a esteato-hepatite não alcoólica 
(EHNA). Outras etiologias incluem doença biliar e sobrecarga de 
ferro. A cirrose, como estágio fi nal da doença hepática crônica, é 
defi nida por três características morfológicas principais:
Fibrose em ponte dos septos na forma de faixas delicadas ou 
amplas cicatrizes que ligam os tratos portais entre si e os tratos 
portais com as veias hepáticas terminais. A fi brose é a caracte-
rística essencial da lesão progressiva do fígado. Como discutido 
no Capítulo 3, a fi brose é um processo dinâmico de deposição 
de colágeno e remodelagem.9
Nódulos parenquimatosos contendo hepatócitos circundados 
por fi brose, com diâmetros variando de muito pequenos (< 
0,3 cm, micronódulos) a grandes (vários centímetros, macro-
nódulos). A nodularidade resulta de ciclos de regeneração de 
hepatócitos e cicatrização.
Desorganização da arquitetura de todo o fígado. A lesão paren-
quimatosa e consequente fi brose são difusas, estendendo-se por 
todo o fígado. Uma lesão focal sem cicatrização não constitui 
cirrose, o que vale também para uma transformação nodular 
difusa sem fi brose.
Patogenia. Os processos patogênicos centrais na cirrose consistem 
em morte dos hepatócitos, deposição de matriz extracelular (MEC) 
e reorganização vascular.10 No fígado normal, os colágenos inters-
ticiais (tipos I e III) estão concentrados em tratos portais e ao 
redor das veias centrais, e faixas delgadas de colágeno de tipo IV 
estão presentes no espaço de Disse. Na cirrose, o colágeno de tipos 
I e III é depositado no espaço de Disse, criando tratos septais 
fi bróticos. A arquitetura vascular do fígado é distorcida pela lesão 
e cicatrização do parênquima, com a formação de novos canais 
vasculares nos septos fi bróticos que conectam os vasos da região 
portal (artérias hepáticas e veias porta) às veias hepáticas termi-
nais, desviando o sangue do parênquima. A deposição de colágeno 
no espaço de Disse é acompanhada pela perda de fenestrações das 
células endoteliais dos sinusoidais (capilarização dos sinusoides), 
prejudicando a função dos sinusoides como canais que permitem 
a troca de solutos entre os hepatócitos e o plasma (Fig. 18-2).
O mecanismo de fi brose predominante é a proliferação de 
células estreladas hepáticas e sua ativação para células altamente 
fi brogênicas, porém outros tipos celulares, como fi broblastos 
portais, fi brócitos e células derivadas de transições epiteliais-
mesenquimais, também produzem colágeno. A proliferação de 
células estreladas hepáticas e sua ativação em miofi broblastos são 
iniciadas por uma série de alterações, que incluem o aumento na 
expressão do receptor do fator de crescimento derivado de pla-
quetas # (PDGFR-#) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as 
células de Kupffer e os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas 
que modulam a expressão dos genes nas células estreladas envol-
vidos na fi brogênese. Estas incluem o fator de crescimento trans-
formador # (TGF-#) e seus receptores, a metaloproteinase 2 
(MMP-2) e inibidores tissulares das metaloproteinases 1 e 2 
(TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em miofi broblastos, as 
células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e 
fatores de crescimento. Os miofi broblastos são células contráteis, 
capazes de comprimir os canais vasculares sinusoidais e aumentar 
a resistência vascular no interior do parênquima hepático; sua 
contração é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). Os estímulos 
para ativação das células estreladas podem ter origem em diversas 
fontes (Fig. 18-2): (a) infl amação crônica, com produção de cito-
cinas infl amatórias como o fator de necrose tumoral (TNF), lin-
fotoxina e interleucina 1# (IL-1#) e produtos de peroxidação 
lipídica; (b) produção de citocinas e quimiocinas por células de 
Hepatócitos
Células
endoteliais
Espaço
de Disse
Canalículo biliar
FÍGADO NORMAL FIBROSE HEPÁTICA
Célula
estrelada
quiescente
Sinusoide A célula de Kupffer ativada 
libera citocinas que promovem:
Célula
estrelada ativada
“Miofibroblasto”
Proliferação
Contração
Quimiotaxia
Fibrogênese
Proliferação:
PDGF
TNF
Contração:
ET-1
Quimiotaxia:
MCP-1
PDGF
Fibrogênese:
TGF-!
Célula
de Kupffer
Fibras de 
colágeno
delicadas
Disfunção e 
morte dos 
hepatócitos
Hepatócito 
apoptótico
FIGURA 18–2 Ativação de células estreladas e fibrose hepática. A ativação da célula de Kupfferprovoca a secreção de múltiplas citocinas. O 
fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de necrose tumoral (TNF) ativam as células estreladas, e a contração das células 
estreladas ativadas é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). A fibrogênese é estimulada pelo fator de crescimento transformador # (TGF-#). A 
quimiotaxia das células estreladas ativadas para áreas de lesão é promovida por PDGF e pela proteína quimiotática de monócitos 1 (MCP-1). Ver 
o texto para detalhes.
846 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
Kupffer, células endoteliais, hepatócitos e células epiteliais do 
ducto biliar; em resposta à (c) perturbação da MEC; e (d) esti-
mulação direta das células estreladas por toxinas.
Durante todo o processo de lesão hepática e fi brose no desen-
volvimento da cirrose, a regeneração dos hepatócitos sobreviven-
tes é estimulada e estes proliferam na forma de nódulos esféricos 
que confi nam os septos fi brosos. O resultado fi nal é um fígado 
fi brótico e nodular, no qual o suprimento de sangue para os 
hepatócitos está severamente comprometido, assim como a capa-
cidade de os hepatócitos secretarem substâncias no plasma. A 
degeneração da interface entre o parênquima e os tratos portais 
também pode obliterar os canais biliares, levando ao desenvolvi-
mento de icterícia.
Aspectos Clínicos. Aproximadamente 40% dos indivíduos 
com cirrose são assintomáticos até um ponto tardio na evolução 
da doença. Quando sintomáticos, apresentam manifestações clí-
nicas inespecífi cas: anorexia, perda de peso, fraqueza e, na doença 
avançada, os sinais e sintomas de insufi ciência hepática discutidos 
anteriormente. Uma insufi ciência hepática incipiente ou franca 
pode se desenvolver, geralmente precipitada por uma carga meta-
bólica superposta ao fígado, em geral decorrente de infecção sis-
têmica ou hemorragia gastrointestinal. Desequilíbrios do fl uxo 
sanguíneo pulmonar podem provocar um prejuízo severo da oxi-
genação (síndrome hepatopulmonar, já discutida em insufi ciên-
cia hepática), aumentando ainda mais o estresse para o paciente. 
O mecanismo de morte básico na maioria dos pacientes cirróticos 
consiste em (1) insufi ciência hepática progressiva, (2) uma compli-
cação relacionada à hipertensão portal ou (3) o desenvolvimento de 
carcinoma hepatocelular. Em um pequeno número dos casos, a 
interrupção da lesão hepática pode permitir o tempo necessário 
para a reabsorção do tecido fi broso e a “reversão” da cirrose.11
Mesmo nestes casos, a hipertensão portal e o risco de carcinoma 
hepatocelular permanecem.
HIPERTENSÃO PORTAL
O aumento da resistência ao fl uxo sanguíneo portal pode desen-
volver-se em uma variedade de circunstâncias, que podem ser 
divididas em causas pré-hepáticas, intra-hepáticas e pós-hepáticas. 
As principais condições pré-hepáticas consistem em trombose obs-
trutiva, estreitamento da veia porta antes de sua ramifi cação no 
interior do fígado ou esplenomegalia maciça com aumento do 
fl uxo sanguíneo venoso esplênico. As principais causas pós-hepá-
ticas são insufi ciência cardíaca direita severa, pericardite constri-
tiva e obstrução do fl uxo da veia hepática. A causa intra-hepática 
dominante é a cirrose, representando a maioria dos casos de hiper-
tensão portal. Causas intra-hepáticas muito menos frequentes 
consistem em esquistossomose, alteração gordurosa maciça, 
doenças granulomatosas fi brosantes difusas, como a sarcoidose, 
e doenças que afetam a microcirculação portal, como hiperplasia 
nodular regenerativa (discutida posteriormente).
A fi siopatologia da hipertensão portal é complexa e envolve a 
resistência ao fl uxo portal e ao nível dos sinusoides e o aumento 
do fl uxo portal causado pela circulação hiperdinâmica.
A maior resistência ao fl uxo portal ao nível dos sinusoides é 
causada pela contração de células da musculatura lisa vascular 
e miofi broblastos e pela interrupção do fl uxo sanguíneo por 
cicatrização e formação de nódulos parenquimatosos. As 
células endoteliais sinusoidais contribuem para a vasoconstri-
ção intra-hepática associada à hipertensão portal por meio da 
diminuição da produção de óxido nítrico, da liberação de 
endotelina-1 (ET-1), angiotensinogênio e eicosanoides.10 A 
remodelagem sinusoidal e a anastomose entre os sistemas arte-
rial e portal nos septos fi brosos contribuem para a hipertensão 
portal ao impor pressões arteriais sobre o sistema venoso 
portal de baixa pressão. A remodelagem sinusoidal e as deri-
vações intra-hepáticas também interferem com a troca meta-
bólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos.
Outro fator importante no desenvolvimento da hipertensão 
portal é o aumento do fl uxo sanguíneo venoso portal resultante 
de uma circulação hiperdinâmica.13,14 Isso é causado por vaso-
dilatação arterial, primariamente na circulação esplâncnica. O 
maior fl uxo sanguíneo arterial esplâncnico por sua vez provoca 
o aumento do efl uxo venoso para o sistema venoso portal. 
Embora vários mediadores como prostaciclina e TNF tenham 
sido implicados na causa da vasodilatação arterial esplâncnica, 
o NO emergiu como o mais signifi cativo. Acredita-se que a 
produção de NO seja estimulada pela diminuição da elimina-
ção de DNA bacteriano absorvido dos intestinos, em virtude 
de uma redução da função do sistema mononuclear fagocítico 
e desvio do sangue da circulação portal para a sistêmica, con-
sequentemente evitando o enorme pool de células de Kupffer 
no fígado. Coerentemente com essa hipótese, o tratamento 
Encefalopatia
hepática
Angiomas 
cutâneos 
de tipo aranhas
Varizes
esofágicas
CIRROSE
Linfa 
hepática
Veia porta
Esplenomegalia
Veia esplênica
Cabeça de 
medusa 
periumbilical Ascite
Hemorroidas
Atrofia 
testicular
Desnutrição
FIGURA 18–3 Principais consequências clínicas da hipertensão portal 
no contexto de cirrose, mostradas para o sexo masculino. Em mulheres, 
oligomenorreia, amenorreia e esterilidade são frequentes, como resul-
tado do hipogonadismo.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 847
com antibióticos parece ser benéfi co em modelos experimen-
tais de hipertensão portal.
As quatro principais consequências clínicas da hipertensão portal 
são (1) ascite, (2) formação de shunts venosos portossistêmicos, (3) 
esplenomegalia congestiva e (4) encefalopatia hepática (discutida 
anteriormente). Estas são ilustradas na Figura 18-3.
Ascite. Ascite é o acúmulo de líquido em excesso na cavidade 
peritoneal. Em 85% dos casos, a ascite é causada por cirrose. A 
ascite, em geral, é clinicamente detectável quando há acúmulo de, 
pelo menos, 500 mL. O líquido geralmente é seroso, apresentando 
menos de 3 g/dL de proteína (em grande parte albumina) e um 
gradiente de albumina entre o soro e a ascite $ 1,1 g/dL. A con-
centração de solutos como glicose, sódio e potássio é semelhante 
à do sangue. O líquido pode conter um número escasso de células 
mesoteliais e leucócitos mononucleares. O infl uxo de neutrófi los 
sugere infecção secundária, enquanto a presença de células san-
guíneas aponta para um possível câncer intra-abdominal disse-
minado. Na ascite de longa duração, o vazamento do líquido 
peritoneal pelos linfáticos transdiafragmáticos pode produzir 
hidrotórax, mais frequentemente do lado direito.
A patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes 
mecanismos:11,12
Hipertensão sinusoidal, que altera as forças de Starling e impele 
o líquido para o espaço de Disse, sendo, então, removido pelos 
linfáticos hepáticos; este movimento do líquido também é pro-
movido pela hipoalbuminemia.
Percolação da linfa hepática para a cavidade peritoneal: O fl uxo 
linfático normal no ducto torácico corresponde a aproxima-
damente 800 a 1.000 mL/dia. Com a cirrose, o fl uxo linfático 
hepático pode atingir 20 L/dia, excedendo a capacidade do 
ducto torácico. A linfa hepática é rica em proteínas e pobre em 
triglicerídeos, o que explica a presença de proteína no líquido 
ascítico.
Vasodilatação esplâncnica e circulação hiperdinâmica. Essas
condições foram descritas anteriormente, comrelação à pato-
genia da hipertensão portal. A vasodilatação arterial na circu-
lação esplâncnica tende a reduzir a pressão arterial. Com o 
agravamento da vasodilatação, a frequência cardíaca e o débito 
cardíaco não conseguem manter a pressão arterial. Isso desen-
cadeia a ativação de vasoconstritores, incluindo o sistema 
renina-angiotensina, e também aumenta a secreção do hormô-
nio antidiurético. A combinação de hipertensão portal, vaso-
dilatação e retenção de sódio e água aumenta a pressão de 
perfusão dos capilares intersticiais, causando o extravasamento 
de líquido para a cavidade abdominal.
Shunts Portossistêmicos. Com a elevação da pressão no 
sistema portal, o fl uxo é invertido da circulação portal para a 
sistêmica pela dilatação de vasos colaterais e pelo desenvolvi-
mento de novos vasos. Circuitos venosos secundários se desen-
volvem em qualquer local onde as circulações sistêmica e portal 
compartilhem de leitos capilares comuns (Fig. 18-3). Os princi-
pais pontos consistem nas veias ao redor e no interior do reto 
(manifestado como hemorroidas), na junção gastroesofágica 
(produzindo varizes), no retroperitônio e no ligamento falci-
forme do fígado (envolvendo colaterais periumbilicais e da parede 
abdominal). Embora possa ocorrer sangramento hemorroidário, 
esse raramente é maciço ou ameaça a vida. Muito mais importan-
tes são as varizes gastroesofágicas que aparecem em cerca de 40% 
dos indivíduos com cirrose hepática avançada e causam hematêmese 
maciça e morte em aproximadamente metade dos casos. Cada epi-
sódio de sangramento está associado a uma mortalidade de 30%. 
Colaterais da parede abdominal aparecem como veias subcutâ-
neas dilatadas, as quais se estendem do umbigo até as bordas das 
costelas (cabeça de medusa) e constituem uma importante carac-
terística clínica típica da hipertensão portal.
Esplenomegalia. A congestão de longa duração pode causar 
esplenomegalia congestiva. O grau de aumento esplênico varia 
muito e pode chegar a até 1.000 g, mas não está necessariamente 
correlacionado a outras características da hipertensão portal. A 
esplenomegalia maciça pode induzir secundariamente anormali-
dades hematológicas atribuíveis ao hiperesplenismo, como trom-
bocitopenia ou até mesmo pancitopenia.
ICTERÍCIA E COLESTASE
As causas comuns de icterícia são: a produção excessiva de bilir-
rubina, hepatite e obstrução do fl uxo biliar. A bile hepática tem 
duas funções principais: (1) a emulsifi cação da gordura dietética 
na luz intestinal pela ação detergente dos sais biliares e (2) a eli-
minação de bilirrubina, excesso de colesterol, xenobióticos e 
outros produtos residuais que não são sufi cientemente hidrosso-
lúveis para que sejam excretados na urina. As alterações da for-
mação de bile tornam-se clinicamente evidentes como uma 
coloração amarela da pele e da esclera (icterícia e íctero, respecti-
vamente), devida à retenção de bilirrubina, e como colestase, 
caracterizada pela retenção sistêmica não apenas de bilirrubina, 
mas também de outros solutos eliminados na bile. Para compreen-
der a fi siopatologia da icterícia é importante estar inicialmente 
familiarizado com os principais aspectos da formação e do meta-
bolismo da bile. O metabolismo da bilirrubina pelo fígado con-
siste em quatro eventos separados, porém inter-relacionados: 
captação da circulação; depósito intracelular; conjugação com 
ácido glicurônico e excreção biliar. Estes são descritos a seguir.
Formação da Bilirrubina e da Bile
A bilirrubina é o produto fi nal da degradação do heme (Fig. 
18-4). A maior parte da produção diária (0,2 a 0,3 g, 85%) é 
derivada da decomposição de eritrócitos senescentes pelo sistema 
mononuclear fagocítico, especialmente no baço, no fígado e na 
medula óssea. A maioria da bilirrubina restante (15%) é derivada 
do metabolismo de heme ou hemoproteínas hepáticos (p. ex., os 
citocromos P-450) e da destruição prematura de precursores eri-
trocitários na medula óssea (Cap. 13). Qualquer que seja a fonte, 
a heme oxigenase intracelular oxida o heme em biliverdina (etapa 
1 na Fig. 18-4), que é imediatamente reduzida até bilirrubina pela 
biliverdina redutase. A bilirrubina formada desse modo fora do 
fígado é liberada e ligada à albumina sérica (etapa 2). A ligação à 
albumina é necessária para o transporte da bilirrubina, porque a 
bilirrubina é virtualmente insolúvel em soluções aquosas em pH 
fi siológico. O processamento hepático da bilirrubina envolve a 
captação mediada por transportador na membrana sinusoidal 
(etapa 3), conjugação com uma ou duas moléculas de ácido gli-
curônico pela bilirrubina uridina difosfato (UDP)-glicuronil-
transferase (UGT1A1, etapa 4) no retículo endoplasmático e a 
excreção dos glicuronídeos de bilirrubina hidrossolúveis e atóxi-
cos na bile. A maior parte dos glicuronídeos de bilirrubina é 
desconjugada na luz intestinal pelas #-glicuronidases bacterianas 
e degradada até urobilinogênios incolores (etapa 5). Os urobili-
nogênios e os resíduos do pigmento intacto são excretados pri-
mariamente nas fezes. Aproximadamente 20% dos urobilinogê-
nios formados são reabsorvidos no íleo e no cólon, devolvidos ao 
848 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
fígado e reexcretados na bile. Uma pequena quantidade do uro-
bilinogênio reabsorvido é excretada na urina.
A enzima de conjugação hepática UGT1A1 é um produto do 
gene UGT1 localizado no cromossomo 2q37. Ela faz parte de uma 
família de enzimas que catalisam a glicuronidação de uma série 
de substratos, como hormônios esteroides, carcinógenos e drogas. 
Em humanos, UGT1A1, gerada a partir do éxon 1A do gene
UGT1, é a única isoforma responsável pela glicuronidação da 
bilirrubina. Mutações em UGT1A1 causam as hiperbilirrubine-
mias não conjugadas hereditárias: a síndrome de Crigler-Najjar 
de tipos I e II e a síndrome de Gilbert.
Dois terços dos materiais orgânicos da bile correspondem aos 
sais biliares, que são formados pela conjugação de ácidos biliares 
com taurina ou glicina. Os ácidos biliares, os principais produtos 
do catabolismo do colesterol, constituem uma família de esteróis 
hidrossolúveis com cadeias laterais carboxiladas. Os ácidos biliares 
humanos primários são o ácido cólico e o ácido quenodesoxicó-
lico. Os ácidos biliares nos sais biliares atuam como detergen tes 
altamente efi cazes. Seu principal papel fi siológico é a solubiliza-
ção de lípides insolúveis em água secretados na bile pelos hepa-
tócitos e também a solubilização de lipídeos dietéticos na luz 
intestinal. Noventa e cinco por cento dos ácidos biliares secreta-
dos, conjugados ou não conjugados, são reabsorvidos da luz 
intestinal e recirculam pelo fígado (circulação êntero-hepática), 
ajudando assim a manter um grande pool endógeno de ácidos 
biliares para fi ns digestivos e excretores.
Fisiopatologia da Icterícia
Tanto a bilirrubina não conjugada quanto a bilirrubina conjugada 
(glicuronídeos de bilirrubina) podem sofrer acúmulo sistêmico. 
Existem duas diferenças fi siopatológicas importantes entre as duas 
formas de bilirrubina. A bilirrubina não conjugada é praticamente 
insolúvel em água em pH fi siológico e existe na forma de complexos 
estáveis com albumina sérica. Esta forma não pode ser excretada na 
urina, mesmo que os níveis sanguíneos estejam elevados. Normal-
mente, uma quantidade muito pequena de bilirrubina não conju-
gada está presente como um ânion livre de albumina no plasma. 
Esta fração de bilirrubina não ligada pode se difundir para os 
tecidos, particularmente o cérebro em lactentes, e produzir lesão 
tóxica. A fração plasmática não ligada pode aumentar na doença 
hemolítica severa ou quando medicamentos que se ligam a pro-
téínas deslocam a bilirrubina da albumina. Consequentemente, a
doença hemolítica do recém-nascido (eritroblastose fetal) pode levar 
ao acúmulo de bilirrubina não conjugada no cérebro, o que pode 
causar uma lesão neurológica grave, conhecida como kernicterus 
(Cap. 10). Em contraste, a bilirrubina conjugada é hidrossolúvel, 
atóxica e está ligada apenasfrouxamente à albumina. Em virtude 
de sua solubilidade e fraca associação com a albumina, o excesso de 
bilirrubina conjugada no plasma pode ser excretado na urina. Na 
hiperbilirrubinemia conjugada prolongada, uma porção do pig-
HEME
BILIVERDINA
Complexo 
BILIRRUBINA-albumina
Heme 
oxigenase
Biliverdina 
redutase
Sangue
Fígado
Ductos biliares
Duodeno
Urobilinogênio
Cólon
Hepatócito
Glicuronídeos 
de bilirrubina
Canalículo 
biliar
Célula mononuclear fagocítica
Eritrócitos 
senescentes
1
2
3
4
5
FIGURA 18–4 Metabolismo e eliminação da bilirrubina. (1) A pro-
dução normal de bilirrubina a partir do heme (0,2-0,3 g/dia) é derivada 
primariamente da decomposição de eritrócitos circulantes senescen-
tes. (2) A bilirrubina extra-hepática é ligada à albumina sérica e for-
necida ao fígado. (3) A captação hepatocelular e (4) a glicuronidação 
no retículo endoplasmático geram monoglicuronídeos e diglicuronídeos 
de bilirrubina, que são hidrossolúveis e facilmente excretados na bile. 
(5) As bactérias intestinais desconjugam a bilirrubina, decompondo-a 
até urobilinogênios incolores. Os urobilinogênios e os resíduos de 
pigmentos intactos são excretados nas fezes, com alguma reabsorção 
e excreção na urina.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 849
mento circulante pode ser ligado covalentemente à albumina; isso 
é chamado de fração de bilirrubina delta.
Os níveis séricos de bilirrubina no adulto normal variam entre 
0,3 e 1,2 mg/dL, e a taxa de produção sistêmica de bilirrubina é 
igual às taxas de captação hepática, conjugação e excreção biliar. A 
icterícia torna-se evidente quando os níveis séricos de bilirrubina 
aumentam acima de 2,0 a 2,5 mg/dL; níveis de até 30 a 40 mg/dL 
podem ocorrer com uma doença severa. A icterícia ocorre quando 
o equilíbrio entre a produção e a eliminação de bilirrubina é pertur-
bado por um ou mais dos seguintes mecanismos (Tabela 18-2): (1) 
produção extra-hepática excessiva de bilirrubina; (2) redução da cap-
tação pelos hepatócitos; (3) prejuízo da conjugação; (4) diminuição 
da excreção hepatocelular; e (5) prejuízo do fl uxo biliar. Os três pri-
meiros mecanismos produzem hiperbilirrubinemia não conjugada 
e os dois últimos produzem hiperbilirrubinemia predominante-
mente conjugada. Embora mais de um mecanismo possa estar 
operando, em geral um mecanismo predomina; portanto, o conhe-
cimento da principal forma de bilirrubina plasmática é útil para 
avaliar as possíveis causas da hiperbilirrubinemia.
Duas condições resultam de defeitos específi cos no metabo-
lismo hepatocelular da bilirrubina.
Icterícia Neonatal. Uma vez que o maquinário hepático para 
conjugação e excreção da bilirrubina não amadurece completa-
mente até cerca de 2 semanas de idade, quase todo recém-nascido 
desenvolve uma hiperbilirrubinemia não conjugada leve e tran-
sitória, chamada de icterícia neonatal ou icterícia fi siológica do 
recém-nascido. Esta pode ser exacerbada pela amamentação, como 
resultado da presença de enzimas que desconjugam a bilirrubina 
no leite materno. Entretanto, uma icterícia que persiste no recém-
nascido é anormal, discutida mais adiante em hepatite neonatal.
Hiperbilirrubinemias Hereditárias. Múltiplas mutações ge -
né ticas podem causar hiperbilirrubinemia hereditária15 (Tabela 
18-3). Na síndrome de Crigler-Najjar de tipo I, a UGT1A1 hepática 
(descrita anteriormente) está completamente ausente, e a bile 
incolor contém apenas quantidades mínimas de bilirrubina não 
conjugada. O fígado é morfologicamente normal à microscopia 
óptica e eletrônica. Contudo, a bilirrubina não conjugada sérica 
atinge níveis muito elevados, produzindo icterícia e íctero severos. 
Sem um transplante de fígado, essa condição é invariavelmente 
fatal, causando a morte secundária a kernicterus dentro de 18 
meses após o nascimento.
A síndrome de Crigler-Najjar de tipo II é um distúrbio menos 
severo e não fatal, no qual a atividade da enzima UGT1A1 está 
grandemente reduzida e a enzima é capaz apenas de formar bilir-
rubina monoglicuronidada. Ao contrário da síndrome de Crigler-
Najjar de tipo I, a única consequência signifi cativa é a pele 
extraordinariamente amarela. O tratamento com fenobarbital 
pode melhorar a glicuronidação da bilirrubina pela indução de 
hipertrofi a do retículo plasmático hepatocelular.
A síndrome de Gilbert é uma condição hereditária, relativa-
mente comum, benigna, que se manifesta por hiperbilirrubinemia 
leve, fl utuante, na ausência de hemólise ou doença hepática. Afeta 
3% a 10% da população dos EUA. Na síndrome de Gilbert, a 
TABELA 18–2 Causas de Icterícia
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE NÃO CONJUGADA
Produção em excesso de bilirrubina 
 Anemias hemolíticas 
 Reabsorção de sangue de hemorragia interna (p. ex., 
 sangramento no trato alimentar, hematomas)
 Eritropoiese ineficaz (p. ex., anemia perniciosa, talassemia) 
Redução da captação hepática
 Interferência de drogas com os sistemas de transporte das 
 membranas
 Alguns casos de síndrome de Gilbert
Prejuízo da conjugação de bilirrubina
 Icterícia fisiológica do recém-nascido (diminuição da atividade
 de UGT1A1, diminuição da excreção)
 Icterícia do leite materno (#-glicuronidases no leite)
 Deficiência genética de atividade de UGT1A1 (síndrome de
 Crigler-Najjar tipos l e II)
 Síndrome de Gilbert
 Doença hepatocelular difusa (p. ex., hepatite viral ou induzida
 por drogas, cirrose)
HIPERBILIRRUBINEMIA PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA
Deficiência de transportadores da membrana canalicular 
(síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor)
Prejuízo do fluxo biliar
UGT, uridina difosfato-glicuroniltransferase.
TABELA 18–3 Hiperbilirrubinemias Hereditárias
Distúrbio Herança 
Defeitos no Metabolismo 
da Bilirrubina Patologia Hepática Curso Clínico
HIPERBILIRRUBINEMIA NÃO CONJUGADA
Síndrome de Crigler-Najjar 
tipo I
Síndrome de Crigler-Najjar 
tipo II
Síndrome de Gilbert
Autossômica recessiva 
Autossômica 
dominante com 
penetrância variável
Autossômica recessiva
Atividade de UGT1A1 ausente 
Atividade de UGT1A1 diminuída
Atividade de UGT1A1 diminuída
Nenhuma
Nenhuma
Nenhuma
Fatal no período neonatal
Geralmente leve, 
kernicterus ocasional
Inócua
HIPERBILIRRUBINEMIA CONJUGADA
Síndrome de Dubin-Johnson
Síndrome de Rotor
Autossômica recessiva
Autossômica recessiva
Prejuízo da excreção biliar de 
glicuronídeos de bilirrubina 
em função de mutação na 
proteína associada à 
resistência a múltiplos 
medicamentos 2 (MRP2) 
canalicular
Diminuição da captação 
hepática e armazenamento? 
Diminuição da excreção biliar?
Glóbulos 
citoplasmáticos 
pigmentados; ? 
metabólitos de 
epinefrina
Nenhuma
Inócua
Inócua
UGT, uridina difosfato-glicuroniltransferase.
850 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
atividade de glicuronidação da bilirrubina hepática corresponde a 
aproximadamente 30% do normal, uma redução menos severa 
que nas síndromes de Crigler-Najjar. Na maioria dos pacientes, ela 
é causada pela inserção homozigótica de duas bases adicionais na 
região promotora 5’ do gene de UGT1, provocando redução da 
transcrição. A hiperbilirrubinemia leve pode não ser descoberta 
por muitos anos e não está associada a perturbações funcionais. 
Quando detectada na adolescência ou na vida adulta, tipicamente 
ocorre em associação com um estresse, como uma doença inter-
corrente, exercício extenuante ou jejum. A síndrome de Gilbert em 
si não tem consequências clínicas, com exceção da ansiedade que 
um portador de icterícia possa, justifi cavelmente, sofrer com esta 
condição inócua sob outros aspectos. Contudo, indivíduos que 
apresentam a síndrome de Gilbert podem ser mais susceptíveis aos 
efeitos adversos de drogas metabolizadas por UGT1A1.
A síndrome de Dubin-Johnson é um distúrbio autossômico reces-
sivo caracterizado por hiperbilirrubinemia conjugada crônica. É 
causada por um defeito na excreção hepatocelular de glicuronídeos 
de bilirrubina pela membrana canalicular. A base molecular desta 
síndrome é a ausência da proteína canalicular, a proteínaasso-
ciada à resistência a múltiplos medicamentos 2, que é responsável 
pelo transporte dos glicuronídeos de bilirrubina e ânions orgâni-
cos relacionados para a bile.16 O fígado exibe uma pigmentação 
escura devida a grânulos pigmentados grosseiros no citoplasma 
dos hepatócitos (Fig. 18-5). A microscopia eletrônica revela que 
o pigmento está localizado nos lisossomos: ele parece ser com-
posto por polímeros de metabólitos de epinefrina. O fígado é 
normal sob outros aspectos. Com exceção de uma icterícia crônica 
ou recorrente de intensidade fl utuante, a maioria dos pacientes é 
assintomática e tem uma expectativa de vida normal.
A síndrome de Rotor é uma forma rara de hiperbilirrubinemia 
conjugada assintomática associada a múltiplos defeitos na capta-
ção hepatocelular e excreção dos pigmentos de bilirrubina. A base 
molecular precisa desta síndrome é desconhecida. O fígado é 
morfologicamente normal. Como na síndrome de Dubin-John-
son, pacientes com a síndrome de Rotor apresentam icterícia, mas 
têm vida normal sob outros aspectos.
Colestase
Colestase denota uma condição patológica de prejuízo da formação 
de bile e do fl uxo biliar, levando ao acúmulo de pigmento biliar no 
parênquima hepático.17 Pode ser causada por obstrução extra-hepática 
ou intra-hepática dos canais biliares ou por defeitos da secreção de bile 
pelos hepatócito. Os pacientes podem apresentar icterícia, prurido, 
xantomas cutâneos (acúmulo focal de colesterol) ou sintomas rela-
cionados a má absorção intestinal, incluindo defi ciências nutricio-
nais das vitaminas lipossolúveis A, D ou K. Um achado laboratorial 
característico é a elevação dos níveis séricos de fosfatase alcalina e 
"-glutamil transpeptidase (GGT), enzimas presentes nas membranas 
apicais de hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar.
Morfologia. Os aspectos morfológicos da colestase depen-
dem de sua severidade, duração e causa subjacente. Uma 
característica comum tanto à colestase obstrutiva quanto 
à não obstrutiva é o acúmulo de pigmento biliar no interior 
do parênquima hepático (Figs. 18-6 e 18-7). Tampões 
verde-acastanhados alongados de bile são visíveis nos 
canalículos biliares dilatados (Fig. 18-78). A ruptura dos 
canalículos leva ao extravasamento de bile, que é rapida-
mente fagocitada pelas células de Kupffer. Gotículas de 
pigmento biliar também se acumulam nos hepatócitos, 
que podem assumir uma aparência fina, espumosa (dege-
neração plumosa).
A obstrução da árvore biliar, seja intra-hepática ou 
extra-hepática, causa distensão dos ductos e dúctulos 
FIGURA 18–5 Síndrome de Dubin-Johnson, exibindo inclusões de 
pigmentos abundantes em hepatócitos normais sob outros aspectos.
PARÊNQUIMA
TRATO PORTAL
Normal
 Hepatócitos
Células de Kupffer
Apoptose
Canalículos 
biliares
Ducto 
biliar
Artéria hepática
Veia porta
Colestase
Normal Colestase
1
2
3
4
5
6
7
FIGURA 18–6 Aspectos morfológicos da colestase (direita) e compa-
ração com o fígado normal (esquerda). No parênquima (painel superior) 
os hepatócitos colestáticos (1) estão aumentados, com espaços cana-
liculares dilatados (2). Células apoptóticas (3) podem ser vistas, e as 
células de Kupffer (4) frequentemente contêm pigmentos biliares regur-
gitados. Nos tratos portais do fígado obstruído (painel inferior) também 
ocorrem proliferação de dúctulos biliares (5), edema, retenção de pig-
mento biliar (6) e eventualmente inflamação neutrofílica (não mostrada). 
Os hepatócitos vizinhos (7) estão tumefeitos e sofrendo degeneração.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 851
biliares pela bile antes do ponto da lesão. A estase biliar 
e a pressão retrógrada induzem a proliferação de células 
epiteliais do ducto, e curvatura e reduplicação de ductos 
e dúctulos nos tratos portais. Os dúctulos labirínticos 
reabsorvem os sais biliares secretados, para proteger os 
ductos biliares obstruídos subsequentes da ação deter-
gente tóxica dos sais biliares. Os achados histológicos 
associados incluem edema do trato portal e infiltrados 
periductulares de neutrófilos. A colestase obstrutiva pro-
longada causa não apenas a alteração plasmosa dos hepa-
tócitos, mas também uma dissolução focal dos hepatócitos 
por detergentes, originando lagos de bile preenchidos com 
resíduos celulares e pigmento. Uma obstrução não aliviada 
leva a fibrose do trato portal e, finalmente, cirrose biliar.
Uma vez que a obstrução biliar extra-hepática frequentemente 
é passível de alívio cirúrgico, o diagnóstico rápido e correto é 
imperativo. Em contraste, a colestase derivada de doenças da 
árvore biliar intra-hepática ou de insufi ciência secretora hepato-
celular (coletivamente chamadas de colestase intra-hepática) não
se benefi cia com a cirurgia (com exceção de transplante), e a 
condição do paciente pode ser agravada por um procedimento 
cirúrgico. Portanto, existe certa urgência em fazer um diagnóstico 
correto da causa de icterícia e colestase.
Colestase Intra-hepática Familiar Progressiva (CIFP). Aqui, 
discutiremos um grupo notável, porém heterogêneo, de condi-
ções colestáticas de herança autossômica recessiva conhecidas 
como CIFPs.17 A CIFP-1 (também conhecida como doença de 
Byler, porque foi identifi cada pela primeira vez nos descendentes 
de Jacob Byler, um paciente Amish), a CIFP-2 e a CIFP-3 são 
causadas por mutações de três genes diferentes. CIFP-1 e CIFP-2 
possuem um fenótipo semelhante, que inclui atividade de GGT 
normal ou quase normal e ausência de proliferação de dúctulos 
biliares nos tratos portais.
A colestase intra-hepática familiar progressiva 1 (CIFP-1) é
caracterizada por colestase que começa na infância, com prurido 
intenso devido aos níveis séricos elevados de ácidos biliares, e 
progride inexoravelmente para insufi ciência hepática antes da 
idade adulta. O defeito genético geralmente consiste em uma 
mutação no gene ATP8B1 no cromossomo 18q21, que causa pre-
juízo da secreção biliar por mecanismos que ainda não foram 
totalmente elucidados.18 Na forma leve de CIFP-1, chamada de 
colestase intra-hepática recorrente benigna, ocorrem ataques inter-
mitentes de colestase durante a vida, sem progressão para doença 
hepática crônica.
A colestase intra-hepática familiar progressiva 2 (CIFP-2) é
causada por mutações na bomba de exportação de sais biliares 
canaliculares do hepatócito (BSEP), codifi cada pelo ABCB11.
BSEP é um membro da família de transportadores de cassete de 
ligação de adenosina trifosfato (ABC).19 Mutações no gene ABCB11
causam um prejuízo severo da secreção de sais biliares na bile. Os 
pacientes sofrem de prurido extremo, falha de crescimento e pro-
gressão para cirrose na primeira década de vida. Esses pacientes 
também apresentam maior risco de colangiocarcinoma.
A colestase intra-hepática familiar progressiva 3 (CIFP-3) é
causada por mutações no gene ABCB4 e é caracterizada por coles-
tase com elevação de GGT sérico.20 A proteína codifi cada por 
ABCB4, MDR3, é uma proteína de transporte canalicular especí-
fi ca para o fígado. Em indivíduos com CIFP-3, ocorre a ausência 
de fosfatidilcolina secretada na bile, o que deixa as superfícies 
apicais do epitélio da árvore biliar expostas à ação detergente 
integral dos sais biliares secretados, com resultante destruição 
tóxica desse epitélio e liberação de GGT na circulação.
Distúrbios Infecciosos
Os distúrbios infl amatórios do fígado dominam a prática clínica 
da hepatologia. Isso ocorre em parte porque praticamente qual-
quer agressão ao fígado pode destruir os hepatócitos e recrutar 
células infl amatórias, mas também porque as doenças infl amató-
rias frequentemente representam condições crônicas de longa 
duração. Entre os distúrbios infl amatórios, a infecção viral é de 
longe a mais frequente.
HEPATITE VIRAL
Infecções virais sistêmicas podem envolver o fígado, como na (1) 
mononucleose infecciosa (vírus Epstein-Barr), que pode causar 
uma hepatite leve durante a fase aguda; (2) infecção por citome-
galovírus, particularmente em recém-nascidos ou pacientes imu-
A B
FIGURA18–7 Histologia da colestase. A, Colestase intracelular exibindo pigmentos biliares no citoplasma; B, tampão de bile mostrando a 
expansão do canalículo biliar pela bile.
852 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
nossuprimidos; e (3) febre amarela (vírus da febre amarela), que 
constitui uma causa importante e séria de hepatite em países 
tropicais. Raramente, em crianças e pacientes imunossuprimidos, 
o fígado é afetado no curso de infecções por rubéola, adenovírus, 
herpesvírus ou enterovírus. Contudo, exceto quando especifi cado 
de outro modo, o termo hepatite viral é aplicado a infecções hepáti-
cas causadas por um grupo de vírus conhecidos como vírus hepato-
trópicos (vírus das hepatites A, B, C, D e E), que possuem uma 
afi nidade particular pelo fígado (Tabela 18-4). Inicialmente, apre-
sentaremos as principais propriedades de cada vírus hepatotró-
pico e, em seguida, discutiremos as características clinicopatológicas 
da hepatite viral aguda e crônica.
Vírus da Hepatite A
O vírus da hepatite A (HAV), o fl agelo das campanhas militares 
desde a antiguidade, é uma doença benigna e autolimitada, com 
um período de incubação de 3 a 6 semanas. O HAV não causa 
hepatite crônica ou um estado de portador e apenas raramente 
causa hepatite fulminante, por isso a taxa de fatalidade associada 
ao HAV corresponde a aproximadamente 0,1%. O HAV ocorre no 
mundo todo e é endêmico em países onde a higiene e o sanea-
mento estão abaixo dos padrões, nos quais as populações podem 
apresentar anticorpos detectáveis contra o HAV aos 10 anos de 
idade. A doença clínica tende a ser leve ou assintomática e é rara 
após a infância. Nos países desenvolvidos, a prevalência de soro-
positividade (indicativa de exposição prévia) aumenta gradual-
mente com a idade, atingindo 50% aos 50 anos de idade nos 
Estados Unidos. Nessa população a HAV aguda tende a ser uma 
doença febril esporádica. Os indivíduos afetados apresentam sin-
tomas inespecífi cos, como fadiga e perda do apetite, e frequente-
mente desenvolvem icterícia. Em geral, o HAV é responsável por 
cerca de 25% dos casos de hepatite aguda clinicamente evidente 
no mundo todo, e há uma estimativa de 30.000 a 50.000 novos 
casos por ano nos Estados Unidos.
O HAV, descoberto em 1973, é um pequeno picornavírus, não 
envelopado, de RNA de fi ta positiva, que ocupa seu próprio 
gênero, Hepatovirus. Ultraestruturalmente, o HAV é um capsídeo 
icosaédrico de 27 nm de diâmetro e pode ser cultivado in vitro.
O receptor para o HAV é o HAVcr-1, uma glicoproteína seme-
lhante à mucina integrante da membrana de classe I, com 451 
aminoácidos, cuja função normal é desconhecida.21 O HAV é 
disseminado pela ingestão de água e alimentos contaminados e é 
eliminado nas fezes em 2 a 3 semanas antes e 1 semana após o 
aparecimento da icterícia. Portanto, o contato pessoal próximo 
com um indivíduo afetado ou a contaminação fecal-oral durante 
esse período é responsável pela maioria dos casos e explica os 
surtos em ambientes institucionais, como escolas e creches, e as 
epidemias transmitidas pela água em locais onde as pessoas vivem 
em condições de aglomeração, sem saneamento. O HAV também 
pode ser detectado no soro e na saliva. Uma vez que a viremia por 
HAV é transitória, a transmissão do HAV pelo sangue ocorre apenas 
raramente; portanto, o sangue doado não é examinado especifi ca-
mente para este vírus. Nos países desenvolvidos, infecções esporá-
dicas podem ser contraídas pelo consumo de moluscos crus ou 
cozidos no vapor (ostras, mexilhões, mariscos), que concentram 
o vírus da água marinha contaminada por esgoto humano. Tra-
balhadores infectados na indústria de alimentos também podem 
representar uma fonte de surtos. O HAV em si não parece ser 
citopático. A imunidade celular, particularmente as células T 
CD8+, tem um papel central na lesão hepatocelular durante a 
infecção por HAV.22
Anticorpos IgM específi cos contra o HAV aparecem no sangue 
no início dos sintomas, constituindo um marcador confi ável de 
infecção aguda (Fig. 18-8). A eliminação fecal do vírus termina 
quando o título de IgM aumenta. A resposta de IgM geralmente 
começa a decair em alguns meses e é seguida pelo aparecimento 
de IgG anti-HAV. Esta última persiste por anos, talvez conferindo 
imunidade vitalícia contra a reinfecção por todas as cepas de 
HAV. Entretanto, não há testes de rotina disponíveis para IgG 
TABELA 18-4 Os Vírus das Hepatites
Vírus Hepatite A Hepatite B Hepatite C Hepatite D Hepatite E
Tipo de vírus ssRNA parcialmente 
dsDNA
ssRNA ssRNA circular 
defeituoso
ssRNA
Família viral Hepatovírus; 
relacionados aos 
picornavírus
Hepadnavírus Flaviridae Partícula subviral na 
família Deltaviridae
Calicivírus
Via de 
transmissão 
Fecal-oral (água ou 
alimentos 
contaminados) 
Parenteral, contato 
sexual, perinatal
Parenteral; o uso de 
cocaína intranasal é 
um fator de risco
Parenteral Fecal-oral
Período de 
incubação médio 
2 a 4 semanas 1 a 4 meses 7 a 8 semanas Mesmo que o HBV 4 a 5 semanas
Frequência de 
doença hepática 
crônica 
Nunca 10% ~80% 5% (coinfecção); 
! 70% para 
superinfecção
Nunca
Diagnóstico Detecção de 
anticorpos IgM no 
soro
Detecção de 
HBsAg ou 
anticorpos contra 
HBcAg
PCR para HCV RNA; 
ELISA de 3a geração 
para detecção de 
anticorpos
Detecção de 
anticorpos IgM e 
IgG; HDV RNA no 
soro; HDAg no 
fígado
PCR para HEV 
RNA; detecção 
de anticorpos 
IgM e IgG no 
soro
dsDNA, DNA de dupla fita; ELISA, ensaio imunoenzimático; HBcAg, antígeno nuclear do vírus da hepatite B; HBsAg, antígeno de superfície do vírus da hepatite B; 
HBV, vírus da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; HDAg, antígeno do vírus da hepatite D; HDV, vírus da hepatite D; HEV, vírus da hepatite E; IV, intravenoso; 
PCR, reação em cadeia da polimerase; ssRNA, RNA de única fita.
De Washington K: Inflammatory and infectious diseases of the liver. Em lacobuzio-Donahue CA, Montgomery EA (eds): Gastrointestinal and Liver Pathology. Philadelphia, 
Churchill Livingstone; 2005.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 853
anti-HAV. A presença deste anticorpo é inferida a partir da dife-
rença entre anti-HAV total e IgM. A vacina contra HAV, disponí-
vel desde 1992, é efi caz para prevenir a infecção.23
Vírus da Hepatite B
O vírus da hepatite B (HBV) pode produzir (1) hepatite aguda com 
recuperação e eliminação do vírus, (2) hepatite crônica não pro-
gressiva, (3) doença crônica progressiva terminando em cirrose, (4) 
hepatite fulminante com necrose hepática maciça e (5) um estado 
de portador assintomático. A doença hepática crônica induzida por 
HBV é um precursor importante para o desenvolvimento de car-
cinoma hepatocelular.24 As frequências aproximadas das evoluções 
clínicas da infecção por HBV estão ilustradas na Figura 18-9.
A doença hepática decorrente de HBV constitui um enorme 
problema de saúde global. Um terço da população mundial (2 
bilhões de pessoas) está infectada pelo HBV, e 400 milhões de 
pessoas apresentam infecção crônica. Setenta e cinco por cento 
de todos os portadores crônicos vivem na Ásia e na costa do 
Pacífi co Ocidental. A prevalência global de infecção crônica por 
hepatite B varia amplamente, sendo elevada (> 8%) na África, na 
Ásia e no Pacífi co Ocidental, intermediária (2% a 7%) no sul e 
leste da Europa e baixa (< 2%) na Europa Ocidental, América do 
Norte e Austrália. Como será discutido adiante, a taxa de porta-
dores é determinada, em grande parte, pela idade no momento 
da infecção, sendo mais alta quando a infecção ocorre em crianças 
no período perinatal e mais baixa quando adultos são infectados. 
Nos Estados Unidos, a incidência da infecção por HBV diminuiu 
dramaticamente; estima-se atualmente que 46.000 novas infec-
ções ocorram por ano, com aproximadamente 5.000 casos sinto-
máticos agudos.
O modo de transmissão do HBV varia com as áreas geográfi cas. 
Em regiões do mundo com alta prevalência, a transmissão peri-
natal durante o parto representa 90% dos casos. Em áreas com 
prevalência intermediária, a transmissão horizontal,especialmente 
no início da infância, é o modo de transmissão dominante. Esse 
tipo de disseminação ocorre por pequenos cortes e lacerações da 
pele ou das membranas mucosas entre crianças com contato cor-
poral próximo. Em áreas de baixa prevalência como os Estados 
Unidos, a relação sexual heterossexual ou homossexual sem pro-
teção e o abuso de drogas intravenosas (compartilhamento de 
agulhas e seringas) constituem os principais modos de dissemina-
ção. A incidência de disseminação relacionada a transfusões decli-
nou grandemente nos últimos anos em razão da triagem de sangue 
doado e HBsAg e da exclusão de doadores de sangue pagos.
O HBV tem um período de incubação prolongado (4 a 26 
semanas). Ao contrário do HAV, o HBV permanece no sangue até 
e durante episódios ativos de hepatite aguda e crônica. Nos 
Estados Unidos, a infecção aguda por HBV afeta principalmente 
adultos. Aproximadamente 70% apresentam sintomas leves ou 
até mesmo nenhum e não desenvolvem icterícia. Os demais 30% 
apresentam sintomas constitucionais inespecífi cos, como anore-
xia, febre, icterícia e dor no quadrante superior direito. Em quase 
todos os casos, a infecção é autolimitada e cede sem tratamento. 
A doença crônica raramente ocorre em adultos em áreas não 
15-45 dias
Anticorpos anti-HAV totais
IgM–anti-HAV
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO
DOENÇA 
AGUDA
ICTERÍCIA
SINTOMAS
CONVALESCÊNCIA 
E RECUPERAÇÃO
2-12 semanas Meses
HAV 
Fecal
FIGURA 18–8 Sequência de marcadores sorológicos na infecção por 
hepatite A aguda. HAV, vírus da hepatite A.
FIGURA 18–9 Possíveis evolu-
ções da infecção por hepatite B em 
adultos, com suas frequências apro-
ximadas nos Estados Unidos.
*Recuperação de hepatite aguda refe-
re-se à recuperação completa, assim 
como infecções latentes com manu-
tenção da resposta de células T.
**Recuperação de hepatite crônica é 
indicada por um teste negativo para 
HBsAg.
***O estado de portador saudável é 
indicado por HBsAg positivo por > 6 
meses; HBeAg negativo; HBV DNA 
sérico < 105 cópias/mL; níveis per-
sistentemente normais de AST e ALT; 
ausência de inflamação significativa e 
necrose na biópsia hepática.
Doença 
subclínica
30%
70%
< 5%
> 90%
< 0,5%
< 2% 30% ou 
mais? 12%-20%
Recuperação*
Recuperação** Estado de 
portador 
saudável ***
Hepatite crônica
Cirrose
Carcinoma 
hepatocelular
Hepatite fulminante
Doença 
ictérica
6-15% dos 
pacientes 
cirróticos
INFECÇÃO AGUDA
Hepatite aguda
854 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
endêmicas. A hepatite fulminante também é rara, ocorrendo em 
aproximadamente 0,1 a 0,5% dos casos.
O HBV foi relacionado à hepatite pela primeira vez na década 
de 1960, quando a antígeno Austrália (posteriormente conhecido 
como antígeno de superfície do HBV) foi identifi cado.25 O vírus 
é um membro dos Hepadnaviridae, uma família de vírus DNA 
que causam hepatite em múltiplas espécies animais. Existem oito 
genótipos de HBV com distribuição geográfi ca ao redor do globo. 
O vírion de HBV maduro é uma “partícula Dane” de dupla 
camada, esférica, medindo 42 nm, que possui um envelope super-
fi cial externo de proteínas, lípides e carboidratos envolvendo um 
núcleo elétron-denso, discretamente hexagonal, de 28 nm. O 
genoma do HBV consiste em uma molécula de DNA parcial-
mente circular de dupla fi ta, que possui 3.200 nucleotídeos (Fig. 
18-10). O genoma do HBV contém quatro frames de leitura 
abertos, que codifi cam:26
Uma proteína “central” do nucleocapsídeo (HBcAg, antígeno 
central da hepatite B) e uma transcrição polipeptídica mais 
longa com uma região pré-central e central, designada como 
HBeAg (antígeno “e” da hepatite b). A região pré-central dire-
ciona o polipeptídeo HBeAg para a secreção no sangue, 
enquanto o HBcAg permanece nos hepatócitos para a monta-
gem de vírions completos.
As glicoproteínas do envelope (HBsAg, antígeno de superfície 
da hepatite B), que consistem em três proteínas relacionadas: 
HBsAg grande (contendo Pré-S1, Pré-S2 e S), HBsAg médio 
(contendo Pré-S2 e S) e HBsAg pequeno (contendo apenas S). 
Os hepatócitos infectados são capazes de sintetizar e secretar 
quantidades maciças de proteína de superfície não infecciosa 
(principalmente HBsAg pequeno).
Uma polimerase (Pol) que exibe tanto atividade de DNA poli-
merase quanto atividade de transcriptase reversa. A replicação 
genômica ocorre por meio de um modelo de RNA intermediário, 
por um ciclo de replicação específi co: DNA % RNA % DNA.
A proteína HBx, que é necessária para a replicação viral e pode 
agir como transativador da transcrição dos genes virais e de 
uma grande variedade de genes do hospedeiro. Ela foi impli-
cada na patogenia do câncer de fígado na infecção por HBV.
O curso natural da doença pode ser acompanhado por mar-
cadores sorológicos (Fig. 18-11).
HBsAg aparece antes do início dos sintomas, atinge o pico 
durante a doença evidente e então diminui até níveis indetec-
táveis em 3 a 6 meses.
O anticorpo anti-HBs não aumenta até que a doença aguda 
tenha passado e geralmente não é detectável por algumas 
semanas a vários meses após o desaparecimento do HBsAg. Os 
anticorpos anti-HBs podem persistir por toda a vida, confe-
rindo proteção; essa é a base para as estratégias de vacinação 
atuais usando HBsAg não infeccioso.
HBeAg, HBV-DNA e DNA polimerase aparecem no soro logo 
após HBsAg, e todos indicam replicação viral ativa. A persis-
tência de HBeAg é um indicador importante de replicação 
viral contínua, infectividade e provável progressão para hepa-
tite crônica. O aparecimento de anticorpos anti-HBe implica 
que uma infecção aguda atingiu seu pico e está declinando.
IgM anti-HBc torna-se detectável no soro pouco tempo antes do 
início dos sintomas, simultaneamente à manifestação de elevação 
dos níveis séricos de aminotransferases (indicativa de destruição 
de hepatócitos). Ao longo de um período de meses, o anticorpo 
IgM anti-HBc é substituído por IgG anti-HBc. Como no caso do 
anti-HAV, não existe um exame direto para IgG anti-HBc, mas 
sua presença é inferida a partir do declínio de IgM anti-HBc em 
face de níveis crescentes de anti-HBc total.
Ocasionalmente, surgem cepas mutantes de HBV, que não pro-
duzem HbeAg, mas são competentes para replicação e expressam 
HBcAg. Nestes pacientes, o HBeAg pode ser baixo ou indetectá-
vel, apesar da presença da carga viral de HBV. Um segundo evento 
sinistro é o aparecimento de mutantes de escape induzidos pela 
vacina, que se replicam na presença de imunidade induzida por 
vacina. Por exemplo, em um mutante viral deste tipo, a substitui-
ção de arginina no aminoácido 145 de HBsAg por glicina altera 
signifi cativamente o reconhecimento de HBsAg por anticorpos 
anti-HBsAg.
Apesar da natureza autolimitada da infecção aguda por HBV, 
estudos recentes mostram que níveis muito baixos de HBV DNA 
podem ser detectados por análise de PCR no sangue de alguns 
indivíduos, que podem apresentar anticorpos anti-HBe. Não se 
tem certeza neste momento se o material viral detectado é com-
posto por fragmentos virais, vírus infecciosos ou vírus não infec-
ciosos, mas o material persiste por muitos anos.
A resposta imunológica do hospedeiro ao vírus é o principal 
determinante da evolução da infecção.27 Os mecanismos de imu-
nidade inata protegem o hospedeiro durante as fases iniciais da 
infecção, e uma resposta intensa de células CD4+ e CD8+ pro-
dutoras de interferon " e específi cas para o vírus está associada à 
resolução da infecção aguda. Existem várias razões para acreditar 
que o HBV não cause lesão direta ao hepatócito. Acima de tudo, 
muitos portadores crônicos possuem vírions em seus hepatócitos 
sem evidência de lesão celular. Acredita-se que a lesão dos hepa-
5'
5'
fita +
pré-C
C
pré-S1 pré-S2
S
P
0,7 kb
2,1 kb
2,4 kb
3,5 kb
X
–
FIGURA 18–10 Representação diagramática da estrutura genômica 
e componentes transcritos do vírion de hepatite B. Os ciclos mais 
internos representam a fita (+) de DNA e a fita (-) de DNA do vírion. 
As barras espessas marcadas como P, X, pró-C, C, pré-S1, pré-S2e 
S indicam os peptídeos derivados do vírion. As linhas mais externas 
denotam as transcrições de RNAm do vírion.
CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar 855
tócitos seja resultante da agressão a células infectadas pelo vírus 
por células T CD8+ citotóxicas.
A hepatite B pode ser prevenida pela vacinação e pela triagem 
de sangue, órgão e tecidos de doadores. A vacina é preparada a 
partir de HBsAg purifi cado produzido na levedura. A vacinação 
induz uma resposta protetora de anticorpos anti-HBs em 95% 
dos lactentes, crianças e adolescentes. A vacinação universal teve 
um sucesso notável em Taiwan e Gâmbia, mas infelizmente não 
foi adotada no mundo todo.
Vírus da Hepatite C
O vírus da hepatite C (HCV) é uma importante causa de doença 
hepática no mundo todo, com aproximadamente 170 milhões de 
pessoas afetadas. Aproximadamente 4,1 milhões de norte-america-
nos, ou 1,6% da população, apresentam infecção crônica por HCV. 
Isso faz do HCV a infecção transmitida pelo sangue mais comum, 
responsável por quase metade de todos os indivíduos com doença 
hepática crônica nos EUA. Notavelmente, houve uma diminuição 
na incidência anual de infecção com relação ao seu pico na metade 
da década de 1980 de mais de 230.000 novas infecções por ano para 
uma taxa atual de 19.000 novas infecções por ano. Esse bem-vindo 
declínio foi causado primariamente por uma redução acentuada 
das causas associadas a transfusão como resultado de procedimen-
tos de triagem. Entretanto, o número de pacientes com infecção 
crônica continuará a aumentar, pela possível persistência da infec-
ção por HCV por toda a vida. Em contraste com o HBV, a progressão 
para doença crônica ocorre na maioria dos indivíduos infectados por 
HCV, e cirrose eventualmente ocorre em 20% a 30% dos indivíduos 
com infecção crônica por HCV. Portanto, o HCV é a causa mais 
comum de doença hepática crônica nos Estados Unidos e a indi-
cação mais comum para transplante de fígado.
De acordo com dados de 2008 dos Centros para Controle de 
Doenças nos EUA, os fatores de risco mais comuns para infecção 
por HCV são:
Abuso de drogas intravenosas (54%).
Múltiplos parceiros sexuais (36%).
Realização de cirurgia nos últimos 6 meses (16%).
Ferimento por picada de agulha (10%).
Contatos múltiplos com uma pessoa infectada por HCV 
(10%).
Atividade profi ssional na área médica ou odontológica 
(1,5%).
Desconhecido (32%).
Atualmente, a transmissão do HCV por transfusão de sangue 
está próxima a zero nos Estados Unidos; o risco de adquirir HCV 
por picadas de agulhas é cerca de seis vezes maior que para o HIV 
(1,8 versus 0,3%). Em crianças, a principal via de infecção é a peri-
natal, porém esta é muito menor que para HBV (6% versus 20%). 
Observe que os pacientes podem apresentar múltiplos fatores de 
risco (o total dos riscos relacionados anteriormente é > 100%).
O HCV, descoberto em 1989, é um membro da família Flavi-
viridae. É um vírus RNA pequeno, envelopado, de fi ta única, com 
um genoma de 9,6 quilobase (kb), que codifi ca uma única poli-
proteína com um frame de leitura aberto, que é subsequentemente 
processada em proteínas funcionais (Fig. 18-12). Revisaremos bre-
vemente a estrutura genômica do HCV, porque ela está relacio-
nada à patogenia da hepatite C. A extremidade 5’ do genoma 
codifi ca uma proteína nuclear do nucleocapsídeo altamente con-
servada, seguida pelas proteínas de envelope E1 e E2. Duas regiões 
hipervariáveis (HVR 1 e 2) estão presentes na sequência E2. Acre-
dita-se que a proteína p7 funcione como um canal iônico. Na 
direção da extremidade 3’ estão seis proteínas não estruturais 
menos conservadas: NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B. NS5B 
é a RNA polimerase viral dependente de RNA. As sequências 3’ 
dos RNAs de fi ta positiva e negativa contribuem para funções de 
ação cis essenciais para a replicação viral. Acredita-se que a estru-
tura secundária e as propriedades de ligação a proteínas dessas 
regiões não translacionadas e altamente conservadas promovam a 
síntese de HCV RNA e a estabilidade do genoma por meio da 
ligação de várias proteínas do hospedeiro e do vírus.
Em decorrência da fi delidade desprezível da RNA polimerase 
do HCV (NS5B), o vírus é inerentemente instável, originando 
múltiplos genótipos e subtipos. Na verdade, em qualquer paciente 
4-26 semanas 
(média 8)
Transaminases
séricas
Marcadores
séricos IgM–anti-HBc
Anti-HBc total
Anti-HBs
Anti-HBe
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO
DOENÇA 
AGUDA
ICTERÍCIA
SINTOMAS
CONVALESCÊNCIA 
E RECUPERAÇÃO
4-12 semanas 4-20 semanas Anos
HBeAg
HBV-DNA
HBsAg
4–26 semanas
(média 8)
Transaminases
séricas
Marcadores 
séricos
IgM–anti-HBc
Anti-HBc total
Anti-HBe
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO
DOENÇA 
AGUDA
ICTERÍCIA
SINTOMAS
DOENÇA 
CRÔNICA
4–12 semanas Meses a anos
HBeAg
HBV-DNA
HBsAg
A B
FIGURA 18–11 Sequência de marcadores sorológicos para hepatite viral B demonstrando (A) infecção aguda com resolução e (B) progressão 
para infecção crônica.
856 CAPÍTULO 18 Fígado e Trato Biliar
2-26 semanas 
(média 6-12)
Transaminases 
séricas
Marcador 
sorológico
Anti-HCV
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO
DOENÇA 
AGUDA
ICTERÍCIA
SINTOMAS
RECUPERAÇÃO
1-3 semanas Meses a anos
HCV-RNA
Transaminases 
séricas
Marcador 
sorológico
PERÍODO DE 
INCUBAÇÃO
DOENÇA 
AGUDA
ICTERÍCIA
SINTOMAS
DOENÇA 
CRÔNICA
A B
2-26 semanas 
(média 6-12)
1-3 semanas Meses a anos
HCV-RNA
FIGURA 18–13 Sequência de marcadores sorológicos por hepatite HCV. A, Infecção aguda com resolução; B, progressão para infecção crônica.
Núcleo
Proteínas do envelope
E1 E2 P7
Canal 
iônicoIRES (translação viral)
Região 5’ 
não 
traduzida
Região 3’ 
não traduzida 
Protease
Proteínas estruturais Proteínas não estruturais
(3.011 aminoácidos)340 nucleotídeos 128 nucleotídeos
Protease/
helicase
RNA polimerase 
dependente de RNA
NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B
FIGURA 18–12 Representação diagramática da estrutura genômica viral da hepatite C (HCV). O HCV é um vírus RNA de fita (+) que contém 
duas regiões não traduzidas nas extremidades 5’ e 3’. O vírus codifica um único polipeptídeo, que é processado em múltiplas proteínas virais. 
A possível função de cada proteína individual é destacada.
considerado, o HCV circula como uma população de variantes 
divergentes, porém intimamente relacionadas, conhecidas como 
quase-espécies.28 Com o tempo, dezenas de quase-espécies podem 
ser detectadas em um indivíduo e mapeadas como cepas deriva-
das da cepa de HCV original que infectou o paciente. A proteína 
E2 do envelope é o alvo de muitos anticorpos anti-HCV, mas 
também é a região mais variável de todo o genoma viral, permi-
tindo que cepas virais emergentes escapem dos anticorpos neu-
tralizantes. Esta instabilidade genômica e a variabilidade antigênica 
têm difi cultado seriamente os esforços para desenvolver uma 
vacina contra o HCV. Em particular, títulos elevados de IgG anti-
HCV, que ocorrem após uma infecção ativa, não conferem imuni-
dade efetiva de um modo consistente. Um aspecto característico da 
infecção por HCV, portanto, consiste em surtos repetidos de lesão 
hepática, resultantes da reativação de uma infecção preexistente 
ou da emergência de uma cepa endógena que tenha sofrido uma 
mutação recente.
O período de incubação da hepatite por HCV varia de 2 a 26 
semanas, com uma média de 6 a 12 semanas. Em aproximada-
mente 85% dos indivíduos, o curso clínico da infecção aguda é 
assintomático e facilmente ignorado. HCV RNA é detectável no 
sangue por 1 a 3 semanas, coincidindo com as elevações de tran-
saminases séricas. Na infecção aguda sintomática por HCV, anti-
corpos anti-HCV são detectados em apenas 50% a 70% dos 
pacientes; nos demais pacientes, os anticorpos anti-HCV surgem 
após 3 a 6 semanas. O curso clínico da hepatite aguda por HCV 
é mais leve que com o HBV; raros casos podem ser severos e 
indistinguíveis da hepatite por HAV ou HBV. Respostas imuno-
lógicas potentes envolvendo células T CD4+ e CD8+ estão asso-
ciadas a infecções por HCV autolimitadas, mas não se sabe por 
que apenas uma pequena