Reparo tecidual

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Alice Bastos 
Reparo tecidual 
Introdução 
O reparo refere-se à restauração da arquitetura e da 
função dos tecidos após a lesão; 
Pode ocorrer por meio de dois tipos de reação: 
 Regeneração através da proliferação de 
células residuais (não lesadas) e da maturação 
das células-tronco teciduais; 
 Deposição de tecido conjuntivo para formar 
uma cicatriz. 
Regeneração 
Alguns tecidos conseguem substituir os componentes 
danificados e retornar ao seu estado normal; 
Envolve a proliferação celular (controlada por fatores 
de crescimento) e o desenvolvimento de células 
maduras a partir das células-tronco. 
Formação de cicatriz 
Ocorre quando os tecidos lesados não conseguem 
restituir-se por completo ou quando as estruturas de 
suporte tecidual estão severamente lesadas; 
Embora a cicatriz fibrosa não seja normal, ela fornece 
estabilidade estrutural suficiente para que o tecido 
lesado possa funcionar. 
Proliferação celular 
Vários tipos de células proliferam durante o reparo 
tecidual: 
 O tecido lesado remanescente (tenta 
restaurar a estrutura normal); 
 As células endoteliais vasculares (para criar 
novos vasos); 
 Fibroblastos (origem do tecido fibroso para 
formar a cicatriz); 
Com base na sua capacidade de proliferação intrínseca, 
os tecidos do corpo são divididos em três grupos: 
tecidos lábeis ou instáveis, tecidos estáveis e tecidos 
permanentes. 
Tecidos lábeis ou instáveis 
As células são perdidas continuamente e substituídas 
pela maturação de células-tronco e proliferação de 
células maduras; 
Podem regenerar-se prontamente após a lesão, desde 
que a reserva de células-tronco esteja preservada; 
Exemplos: 
 Células hematopoiéticas na medula óssea; 
 Maioria dos epitélios de superfície (epitélios 
escamosos estratificados da pele, cavidade 
oral, vagina e cérvice; epitélio colunar do trato 
gastrointestinal, útero e tubas uterinas, 
epitélios cuboides dos ductos que drenam os 
órgãos exócrinos). 
Tecidos estáveis 
As células são quiescentes (estão no estágio G0 do ciclo 
celular) e possuem atividade proliferativa mínima; 
São células capazes de se dividir em resposta à lesão ou 
à perda de massa tecidual; 
Exemplos: 
 Células que constituem o parênquima da maior 
parte dos tecidos sólidos (como rim, fígado e 
pâncreas); 
Alice Bastos 
 Células endoteliais, fibroblastos e células 
musculares lisas. 
OBSERVAÇÃO! 
Com exceção do fígado, os tecidos estáveis têm 
capacidade limitada de se regenerar após eventuais 
lesões. 
Tecidos permanentes 
Na vida pós-natal, essas células são diferenciadas e não 
proliferativas; 
 Qualquer capacidade proliferativa desses 
tecidos é insuficiente para produzir 
regeneração dos tecidos após lesões; 
O reparo é realizado pela formação de cicatriz; 
Exemplos: 
 Neurônios; 
 Células do músculo cardíaco. 
IMPORTANTE! 
A restauração da arquitetura normal dos tecidos pode 
ocorrer apenas se o tecido residual estiver 
estruturalmente intacto, ou após a ressecção cirúrgica 
parcial; 
 Se o tecido inteiro estiver lesado por uma 
infecção ou inflamação, a regeneração é 
incompleta e é acompanhada de cicatriz. 
Controle da proliferação celular 
A proliferação celular é controlada por sinais 
promovidos pelos fatores de crescimento e pela matriz 
extracelular; 
Os fatores de crescimento são produzidos por células 
próximas ao local do dano; 
 Essas células podem ser os macrófagos 
ativados pela lesão tecidual, células epiteliais 
e estromais; 
Os fatores de crescimento ativam as vias de sinalização, 
as quais induzem a produção de proteínas envolvidas 
na condução de células até o ciclo celular, e outras 
proteínas que liberam blocos no ciclo celular (pontos 
de checagem); 
As células também usam as integrinas para se ligar às 
proteínas da MEC, e os sinais das integrinas também 
podem estimular a proliferação celular. 
Cicatrização 
Quando o reparo não pode ser alcançado somente pelo 
processo de regeneração, ele ocorre por meio da 
formação de uma cicatriz (substituição das células 
lesadas por tecido conjuntivo); 
 Em alguns casos, o reparo pode acontecer por 
meio de uma combinação de regeneração + 
formação de cicatriz. 
Etapas da formação de cicatriz 
A formação de cicatriz consiste em processos 
sequenciais que se seguem à lesão dos tecidos e à 
resposta inflamatória; 
Os processos são: 
 Angiogênese; 
 Formação do tecido de granulação; 
 Remodelamento do tecido conjuntivo; 
O reparo começa no prazo de 24 horas depois da lesão, 
através da migração de fibroblastos e do estímulo de 
proliferação fibroblástica e de células endoteliais; 
 Do terceiro ao quinto dia, o tecido de 
granulação especializado, característico do 
reparo, já é evidente. 
 
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Angiogênese 
É o processo de desenvolvimento de novos vasos 
sanguíneos a partir dos vasos sanguíneos existentes; 
Consiste nas seguintes etapas: 
1. Vasodilatação (em resposta ao óxido nítrico) e 
aumento de permeabilidade (induzida pelo fator 
de crescimento endotelial vascular - VEGF); 
2. Separação de pericitos (células que revestem os 
vasos sanguíneos) da superfície abluminal (é a 
superfície externa dos vasos, que não está voltada 
para o lúmen) e quebra da membrana basal, 
permitindo a formação de um broto vascular; 
3. Migração de células endoteliais em direção à área 
de lesão tecidual; 
4. Proliferação de células endoteliais logo atrás das 
células migratórias orientadoras; 
5. Remodelamento em tubos capilares; 
6. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos 
para pequenos capilares e células musculares lisas 
para vasos maiores) para formar o vaso maduro; 
7. Supressão da proliferação, com migração 
endotelial e deposição da membrana basal; 
 
O processo envolve várias vias de sinalização, 
interações célula-célula, proteínas da matriz 
extracelular (MEC) e enzimas teciduais. 
 Fatores de crescimento 
Os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs), 
principalmente VEGF-A, estimulam a migração e a 
proliferação de células endoteliais, iniciando, dessa 
forma, o processo de brotamento capilar na 
angiogênese; 
 Também promovem a vasodilatação ao 
estimular a produção de NO e contribuem para 
a formação da luz vascular; 
Fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), 
principalmente o FGF-2, estimulam a proliferação de 
células endoteliais; 
 Também promovem a migração de 
macrófagos e fibroblastos para a área da lesão, 
estimulando a migração das células epiteliais 
para recobrir feridas da epiderme; 
Angiopoietinas 1 e 2 possuem papel importante na 
maturação estrutural de vasos novos; 
PDGF e TGF-ẞ participam da estabilização dos vasos 
recém-formados; 
 PDGF recruta as células musculares lisas; 
 TGF-ẞ inibe a proliferação e a migração 
endotelial, além de melhorar a produção de 
proteínas da MEC. 
 Sinalização Notch 
Regula o brotamento e a formação de ramos de vasos 
novos, garantindo que os vasos neoformados tenham 
o espaço adequado para fornecer sangue efetivamente 
para o tecido que está sendo reparado. 
 Proteínas MEC 
Participam do brotamento de vasos por meio das 
interações com os receptores de integrina nas células 
endoteliais, ao proporcionar suporte para o 
crescimento dos vasos. 
 Enzimas na MEC 
Destaque para as metaloproteinases de matriz 
(MMPs), que degradam a MEC para permitir o 
remodelamento e a extensão do tubo vascular. 
 
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Deposição de tecido conjuntivo 
Ocorre em duas etapas: 
 Migração e proliferação de fibroblastos para o 
local da lesão; 
 Deposição das proteínas da MEC produzidas 
por essas células; 
Esse processo é coordenado por citocinas e fatores de 
crescimento localmente produzidos (incluindo o 
PDGF, o FGF-2 e o TGF-ẞ); 
 As principais fontes desses fatores são as 
células inflamatórias, principalmente os 
macrófagos ativados alternativamente (M2), 
que estão presentes nos locais de lesão notecido de granulação; 
 Os locais de inflamação também são ricos em 
mastócitos e, em um meio quimiotático 
apropriado, linfócitos também podem estar 
presentes; 
 Cada um deles pode secretar citocinas 
e fatores de crescimento que 
contribuem para a proliferação e a 
ativação de fibroblastos; 
Dentre as citocinas, o TGF-ẞ é a mais importante para 
a síntese e a deposição de proteínas do tecido 
conjuntivo; 
 É produzido pela maioria das células no tecido 
de granulação; 
 Sua atividade estimula a migração e a 
proliferação de fibroblastos, o aumento da 
síntese de colágeno e fibronectina, além de 
reduzir a degradação da MEC devido à inibição 
das metaloproteinases; 
À medida que o reparo prossegue, o número de 
fibroblastos e novos vasos proliferativos diminui; 
 Os fibroblastos assumem um fenótipo mais 
sintético e, em consequência, há aumento na 
deposição de MEC; 
A síntese do colágeno é primordial para o 
desenvolvimento de resistência no local de reparo da 
ferida; 
 A síntese é feita pelos fibroblastos logo no 
começo do reparo das feridas (dias 3 a 5) e 
prossegue por várias semanas, dependendo do 
tamanho da ferida; 
 O acúmulo da rede de colágeno depende não 
apenas do aumento de síntese, mas também 
da diminuição da degradação; 
O tecido de granulação formado evolui para uma 
cicatriz composta principalmente de fibroblastos 
fusiformes e inativos, colágeno denso, fragmentos de 
tecido elástico e outros componentes da MEC; 
À medida que a cicatriz vai amadurecendo, ocorre 
diminuição vascular progressiva e o tecido de 
granulação (altamente vascularizado) é transformado 
em uma cicatriz pálida e avascular; 
Alguns fibroblastos adquirem características de células 
musculares lisas (presença de filamentos de actina), 
contribuindo para a contração da cicatriz ao longo do 
tempo. 
Remodelamento do tecido conjuntivo 
A maturação e a reorganização do tecido conjuntivo 
produzem a cicatriz fibrosa estável; 
Após a sua deposição, o tecido conjuntivo na cicatriz 
continua a ser modificado e remodelado; 
O resultado do processo de reparo é influenciado pelo 
equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas 
da MEC; 
A degradação dos colágenos e de outros componentes 
da MEC é realizada pela família de metaloproteinases 
de matriz (MMPs); 
 São chamadas assim porque dependem de 
íons de metal para sua atividade; 
As MMPs incluem: 
 Colagenases intersticiais (MMPs-1, -2, -3): 
clivam o colágeno fibrilar; 
 Gelatinases (MMP-2 e 9): degradam o 
colágeno amorfo e fibronectina; 
 Estromelisinas (MMP-3, -10 e 11): degradam 
uma variedade de constituintes da MEC, 
incluindo proteoglicanos, laminina, 
fibronectina e colágeno amorfo; 
As MMPs são produzidas por fibroblastos, macrófagos, 
neutrófilos, células sinoviais e algumas células 
epiteliais; 
 A síntese e secreção são reguladas de forma 
rígida por fatores de crescimento, citocinas e 
outros agentes; 
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Essas MMPs são produzidas como precursores inativos 
(zimogênios) que são ativados, posteriormente, por 
proteases encontradas provavelmente no local de 
lesão; 
Durante a formação da cicatriz, as MMPs são ativadas 
para remodelar a MEC depositada e posteriormente, 
sua atividade é inibida pelos inibidores de 
metaloproteinases de tecidos específicos (TIMPs); 
 Os TIMPs são produzidos pela maioria das 
células mesenquimais. 
Fatores que influenciam o reparo 
tecidual 
O reparo tecidual pode ser alterado por vários fatores 
que reduzem a qualidade ou a adequação do processo 
de reparo ativo; 
As variáveis que influenciam podem ser extrínsecas ou 
intrínsecas ao tecido lesado, além de sistêmicas ou 
locais. 
 Infecção 
É uma das causas mais importantes de demora no 
processo de reparo, uma vez que, prolonga a 
inflamação e aumenta a lesão tecidual local. 
 Diabetes 
É uma doença metabólica que compromete o reparo 
tecidual por muitas razões; 
É uma das causas sistêmicas mais importantes de 
reparo anormal das feridas. 
 Estado nutricional 
A deficiência de proteínas e a carência de vitamina C 
inibem a síntese de colágeno e retardam o reparo. 
 Glicocorticoides (esteroides) 
Sua administração pode resultar na fraqueza da cicatriz 
devido à inibição da produção de TGF-ẞ e à diminuição 
de fibrose; 
Em alguns casos, seus efeitos são desejáveis; 
 São receitados em alguns casos de infecções da 
córnea, com o intuito de reduzir a 
probabilidade da opacidade, que pode ocorrer 
por causa da deposição de colágeno. 
 
 Fatores mecânicos 
Por exemplo, o aumento de pressão ou torsão, que 
podem provocar separação das férias. 
 Perfusão deficiente 
Pode ser decorrente de arteriosclerose, diabetes ou 
drenagem venosa obstruída. 
 Corpos estranhos 
Fragmentos de aço, vidro ou até mesmo osso, são 
capazes de impedir o reparo. 
 Tipo e extensão da lesão tecidual 
A completa restauração pode ocorrer apenas em 
tecidos compostos por células estáveis e lábeis; 
Uma completa lesão provavelmente resultará em 
regeneração tecidual incompleta e, pelo menos, em 
perda parcial de função; 
A lesão dos tecidos compostos por células 
permanentes resulta em cicatrização com, no máximo, 
tentativas de compensação funcional pelos elementos 
viáveis remanescentes. 
 Local da lesão e a característica do tecido no qual 
a lesão ocorre 
A inflamação que surge em espaços teciduais (ex.: 
pleural, peritoneal) desenvolve exsudatos extensos; 
 Nesses casos ocorre a resolução: o reparo 
ocorre por meio da digestão do exsudato, 
iniciada pelas enzimas proteolíticas de 
leucócitos e pela reabsorção do exsudato 
liquefeito; 
 No caso de ausência de necrose celular, a 
arquitetura normal dos tecidos é geralmente 
restaurada; 
Em situações de maior acúmulo, o exsudato evolui para 
organização: o tecido de granulação cresce dentro do 
exsudato e, por fim, forma-se uma cicatriz fibrosa. 
Referência 
KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. Inflamação e 
reparo. In: KUMAR, V.; ABBAS, A. K.; ASTER, J. C. 
Robbins & Cotran: bases patológicas das doenças. 9. 
Ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. p. 146-215.