Cicatrização e reparo tecidual

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Cicatrização e reparo tecidual 
Processo de cicatrização 
Quando uma lesão, geralmente grave e crônica, é capaz de 
causar danos à células do parênquima e tecido conjuntivo ou 
células que não se dividem são lesadas, o processo de reparo 
tecidual não ocorre apenas por meio do processo de 
regeneração (proliferação celular) >> Nesse caso, o reparo 
ocorre por meio do processo de cicatrização 
× Cicatrização: as células não regeneradas são 
substituídas por tecido conjuntivo, o que leva à 
formação da cicatriza 
O processo de cicatrização passa por etapas: 
1. Angiogênese 
2. Formação do tecido de granulação 
3. Remodelamento do tecido 
O reparo tecidual se inicia dentro de 24 horas após lesão por 
meio da migração dos fibroblastos e indução de proliferação 
de fibroblastos e células endoteliais. O tecido de granulação, 
o qual é caracterizado pela proliferação dos fibroblastos e por 
novos capilares finos dispersos na MEC frouxa que possui 
frequentemente macrófagos, surge em 3 a 5 dias. Tal tecido de 
granulação acumula mais fibroblastos, os quais depositam 
colágeno, e formam assim a cicatriz. 
Angiogênese 
• É o processo de formação de novos vasos a partir de vasos 
pré-existentes, em especial, vênulas 
• Trata-se de um processo crucial para a cura e reparo 
tecidual >> Também é importante para formar circulações 
colaterais em locais de isquemia e para o aumento de 
tumores e sua disseminação 
• A angiogênese envolve os seguintes processos: 
1. O óxido nítrico (NO) gera vasodilatação e o VEGF induz 
o aumento da permeabilidade 
2. Ocorre a separação dos periquitos (células que 
revestem os vasos sanguíneos) da superfície 
abluminal (reveste a parte oposta ao lúmen do canal) 
3. Células endoteliais migram em direção a área da lesão 
4. Células endoteliais proliferam atrás da frente principal 
de células migratórias 
5. Os tubos capilares são remodelados 
6. Células periendoteliais são recrutadas para formar o 
vaso madura >> Pericitos em pequenos vasos e células 
musculares lisas em vasos maiores 
7. Supressão da proliferação e migração endotelial e 
deposição da membrana basal 
× A angiogênese possui contribuição de fatores de 
crescimento, sendo os principais o VEGF e fator de 
crescimento fibroblástico básico 
× VEGF: Inclui VEGF-A, B, C, D e E e o fator de 
crescimento placentário (PIGF) >>O VEGF-A é o 
principal fator de crescimento e frequentemente é 
mencionado como “VEGF” sendo o principal indutor de 
angiogênese após lesões e tumores. O VEGF-B e o PIGF 
estão mais relacionados no desenvolvimento vascular 
do embrião enquanto o VEGF-C e D estimulam a 
linfangiogênese e angiogênese → Os VEGFs são 
expressos na maioria dos tecidos adultos com 
expressão máxima nas células epiteliais adjacentes ao 
epitélio fenestrado 
 Ligam-se a uma família de receptores tirosina-cinase (VEGFR 
-1, 2 e 3) sendo que para a angiogênese o receptor mais 
importante é o VEGFR-2, o qual é expresso especialmente por 
células endoteliais. A hipóxia é o indutor mais importante de VEGF. 
O VEGF estimula a migração e proliferação das células endoteliais 
e inicia assim o processo de brotamento dos capilares na 
angiogênese >> Promove vasodilatação pois estimula a produção 
do NO e contribui para a formação do lúmen vascular 
× FGFs: família de fatores de crescimento que possui 
mais de 20 membros. São fatores produzidos por 
diversos tipos de células e que se ligam a receptores 
de membrana plasmática com atividade tirosina-cinase 
>> O FGF-2 (básico) participa do processo de 
angiogênese por meio do estímulo a proliferação das 
células endoteliais além de também promover a 
migração de macrófagos e fibroblastos para a área 
lesada 
× Angiopoietinas 1 e 2: possuem papel na angiogênese e 
maturação estrutural dos novos vasos >> Vasos recém-
formados precisam ser estabilizados pelo 
recrutamento de periquitos e células musculares lisas 
e deposição de tecido conjuntivo 
Reparo tecidual 
De forma geral, alguns tecidos podem ser completamente 
restituídos após uma lesão, como um osso após uma fratura, e a 
regeneração pode ocorrer por: 
× Proliferação das células adjacentes de sobrevivência 
× Atividade das células tronco do tecido 
Porém, na maioria dos casos a capacidade de restauração do 
tecido é limitada e a lesão grave do tecido resulta em um dano 
extensivo dos elementos do parênquima e/ou dos elementos 
estromais >> Dessa forma, o tecido não pode se curar por 
regeneração 
Além disso, na maioria dos casos a cura é uma combinação de 
regeneração + cicatrização. O resultado da cura pode ser 
afetado por: 
1. Capacidade proliferativa do tecido danificado 
2. Integridade da matriz extracelular (MEC) 
3. Cronicidade da inflamação associada 
Resumindo: após uma lesão celular, incialmente temos o 
processo inflamatório ocorrendo. Assim, a inflamação, além de 
ser importante para eliminar micróbios e tecidos lesados, 
também é importante para iniciar o processo de reparo tecidual. 
O reparo (ou cura) nada mais é do que a restauração da 
arquitetura e função do tecido após a lesão. 
O reparo pode ocorrer por meio de 2 processos: 
× Regeneração: ocorre substituição do tecido lesado 
por um com a mesma forma e função >> Tende a 
ocorrer em lesões mais superficiais e leves 
× Cicatrização: ocorre substituição do tecido lesado por 
um tecido conjuntivo >> Tende a ocorrer em lesões mais 
acentuadas 
Durante o reparo do tecido, múltiplos tipos de células se 
proliferam >> Exemplo: células remanescentes do tecido 
lesionado e as células endoteliais. Ademais, as ações conjuntas 
que observamos durante o reparo tecidual são a angiogênese 
(formação de novos vasos a partir de vasos preexistentes), a 
qual será importante para fornecer nutrientes necessários para 
o reparo, e os fibroblastos que são fontes da MEC e cicatriz 
Já as células que não são fibroblastos e nem endoteliais possuem 
sua habilidade de restaurar o tecido normal dependentes da 
capacidade proliferativa intrínseca. Assim, dividimos os tecidos 
em: 
× Tecidos lábeis ou instáveis: são tecidos que se 
dividem continuamente >> Nesses tecidos, as células 
são constantemente substituídas pela proliferação de 
células maduras e/ou maturação de células tronco do 
tecido 
× Tecidos estáveis: apresentam células no estado de 
quiescência, ou seja, elas se encontram no estágio G0 
do ciclo celular e apresentam atividade proliferativa 
basal mínima >> São celulas que podem se dividir após 
uma lesão ou perda de massa tecidual (Ex: fígado) 
× Tecidos permanentes: são celulas terminalmente 
diferenciadas e por isso não são proliferativas >> São 
células que passam por um processo de divisão celular 
apenas no período intrauterino. Como exemplo dessas 
células temos os cardiomiócitos e a maioria dos 
neurônios. Essas células possuem uma replicação 
limitada de células tronco e diferenciação no coração e 
cérebro → Isso faz com que sejam insuficientes para 
produzir qualquer regeneração tecidual e, assim, as 
lesões cardíacas e cerebrais são tipicamente 
irreversíveis e resultam em cicatriz 
Em relação aos mecanismos de regeneração de tecidos: 
1. Tecidos lábeis: as células lesionadas são rapidamente 
substituídas por meio da proliferação das células 
residuais e diferenciação das células-tronco residuais 
(desde que a membrana da base subjacente esteja 
intacta) 
Obs: órgãos parenquimentosos, os quais são compostos em sua 
maior parte de população celulares, possuem sua regeneração 
limitada e por isso é possível que ocorra um processo de 
reparação pois as células possuem uma certa capacidade 
regenerativa, porém é uma capacidade limitada >> Exemplo: 
quando é realizada uma nefrectomia ocorre uma hipertrofia 
compensatória e hiperplasia das células do ducto proximal 
no rim remanescente, o que contribui para mecanismos de 
replicação celular. 
Proliferação celular 
Trata-se do mecanismo de regeneraçãocelular e dos tecidos 
lesados. É orientada por fatores de crescimento e criticamente 
dependente da integridade da MEC. 
Várias células proliferam durante o reparo tecidual, entre elas: 
× Células remanescentes do tecido lesados 
× Células endoteliais >> criam novos vasos 
× Fibroblastos 
A proliferação dessas células é guiada por proteínas 
denominadas de fatores de crescimento. Além disso, os 
processos chaves da proliferação celular são a replicação do 
DNA e a mitose 
Acerca do tamanho das populações celulares, elas são 
determinadas por: 
1. Proliferação celular >> determinada pela integridade 
da MEC e fatores de crescimento 
2. Morte celular por apoptose 
3. Diferenciação de novas células a partir de células 
tronco >> As células tronco possuem como 
característica a capacidade de autorrenovação e 
replicação assimétrica (isso significa que quando uma 
célula-tronco se divide, uma célula filha entra na via de 
diferenciação e a origina uma célula madura enquanto 
a outra permanece como célula – tronco 
indiferenciada retendo a sua capacidade 
autorrenovação 
Os fatores de crescimento induzem a proliferação celular por 
meio da ligação a receptores específicos e influenciam a 
expressão de genes que resultam produtos com várias funções, 
tais como: 
1. Promoção da entrada das células no ciclo celular 
2. Atenuar bloqueios na progressão celular 
3. Impedir a apoptose 
4. Aumento da síntese proteica 
Grande parte dos fatores de crescimento envolvidos no reparo 
são produzidos pelos macrófagos e linfócitos recrutados para a 
área da lesão ou que são ativados no local como parte do 
processo inflamatório >> Outros fatores são produzidos por 
células do parênquima e do estroma 
 
Fatores que influenciam o reparo 
O reparo tecidual pode sofrer influências de vários fatores que 
podem reduzir a qualidade ou adequação do processo reparador. 
Entre os fatores, temos: 
× Inflamação >> retarda a cura, pois prolonga a 
inflamação e aumenta a lesão local 
× Nutrição >> Por exemplo, a deficiência de proteínas e, 
em especial, a vitamina C, inibe a síntese de colágeno e 
retarda a cicatrização 
× Glicocorticoides >> Possui efeito anti-inflamatório. 
Dessa forma, seu uso pode gerar uma cicatrização 
deficiente, pois inibe a produção de TGF-b e diminui a 
fibrose. Porém, em alguns casos o efeito anti-
inflamatório é algo desejável 
× Fatores mecânicos >> aumento da pressão e torção 
local podem causar separação ou deiscência profunda 
× Perfusão deficiente >> casos de aterosclerose e 
diabetes podem impedir a cura/reparo 
× Presença de corpos estranhos como fragmentos de 
ossos podem impedir a cura 
× Tipo e extensão da lesão >> Restauração completa só 
é possível em tecidos estáveis e lábeis 
× Localização da lesão e natureza do tecido onde 
ocorreu a lesão 
× Aberrações do crescimento celular e produção de 
MEC >> Por exemplo, o acúmulo de quantidade 
excessiva de colágeno pode gerar uma cicatriz 
proeminente e elevada denominado queloide 
 
IMPORTANTE → Sobre as células troncos: 
Temos 2 tipos de células-tronco basicamente: 
• Células tronco embrionárias: células tronco mais 
indiferenciadas presentes na massa celular interna do 
blastocisto e possuem intensa capacidade renovação. 
Possuem função principal de originar as células do 
corpo 
• Células tronco adultas: também chamadas de células 
tronco teciduais >> Menos indiferenciadas que as 
células embrionárias e com capacidade de 
autorrenovação mais limitada. A função principal 
dessas células está relacionada a homeostasia do 
tecido 
 
 
 
Quadro de receptores dos fatores de crescimento