SINALIZAÇÃO CELULAR

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SINALIZAÇÃO CELULAR
OBJETIVOS
• Entender princípios de transdução do sinal;
• Conhecer principais receptores que atuam nas vias de sinalização celular e seus mecanismos de ação;
• Entender a importância da sinalização celular para a manutenção da homeostase corporal;
• Entender mecanismos de finalização da sinalização celular.
· Por que algumas células respondem a um sinal químico, ao passo que outras o ignoram?
A resposta está nas proteínas receptoras da célula-alvo. Uma célula pode responder a um sinal químico particular apenas se ela possuir um receptor proteico apropriado para se ligar a esse sinal. Se uma célula-alvo possuir um receptor para a molécula sinalizadora, a ligação desta molécula ao seu receptor inicia uma resposta.
** Intácrina ≠Autócrina
· Intra= Não há liberação do sinal, no citosol mesmo ele já reage.
· Auto= É liberado no meio, e vai atuar num receptor que está na membrana celular.
—Receptor de Superfície: Quando se fala de organismos multicelulares, na maioria dos casos, refere- se a moléculas que se ligam a receptores de superfícies específicos e esses receptores atuam como transdutores de sinais
—Transdutores de sinais Evento EXTRAcelular em evento INTRAcelular. Ou seja, pega a ligação da molécula no receptor extracelular e transforma isso num evento intracelular que no caso é a cascata de reações (ativação de proteínas= resposta biológica, como por exemplo no caso do clonazepam, dá sono).
RECEPTORES
· Canais iônicos controlados por molécula= afinidade=abertura ou fechamento do canal.
EX: Transmissão sinápticaabertura de canais de sódioo sódio entraa célula despolarizapotencial de ação começa. 
*Alteração rápida da permeabilidade de membrana à determinado íon e alteração da excitabilidade celular. = Célula despolariza com a entrada do Sódio e hiperpolariza com a saída do Potássio.
RECEPTORES ACOPLADOS Á PROTEÍNA G.
· Um único ligante para vários receptores.
· Proteína G precisa de um 2° mensageiro (não precisa de outro receptor, mas, causa outras alterações celulares como abertura ou fechamento de canais).
· 2° mensageiro: Moléculas pequenas, produzidas após ativação de receptor, que altera proteínas alvo. EX: AMPc Cálcio=Hidrossolúvel. E Diacilglicerol=Lipossolúvel. 
· Proteína G atua sobre proteínas alvo.
· Atua em enzimas altera processos metabólicos
· Ou em canais iônicos. Permeabilidade e excitabilidade.
RECEPTORES ACOPLADOS À ENZIMAS
· Quando ativados funcionam como enzimas (1-atividade catalítica direta ou 2-ativam diretamente enzimas.) 
1. Molécula sinalizadora se liga ao receptor de membrana e daí já ocorre a atividade catalítica intrínseca.
2. O receptor recruta cinases citoplasmática e ai essa cinase fosforila as proteínas intermediarias até fosforilar a proteína efetora e alterar a função da célula. 
· Principal grupo: Cinases (adicionam fosfatos (ao grupo hidroxila de aminoácidos ex: Tirosina Cinases, Serina/treonina Cinases) ás moléculas alvo em sítios especifico).
Adição de fosfato= Ativação. Comutadores moleculares.
Retirada de fosfato= Inativação.Proteínas (monoméricas ou triméricas) de ligação ao GTP
GTP Ativadas.
GDP Inativadas.
Ação GTPase Intrínseca.
GTP GDP (Auto inativação). Processo de sinalização não se prolonga amais que o necessário, cumpriu sua função = desativa. 
**Sinalização por fosforilação: Proteína sem fosfato = inativa atuação da cinase, adiciona o grupo fosfato e ativa a proteína = Sinalização intracelular. Assim que ela cumpre seu papel, vem a fosfatase e inativa a proteína de novo, pois o processo não se prolonga amais que o necessário.
**Sinalização por ligação ao GTP: Proteína G ligada ao GDP = inativa auto ativação, receptor ativado = GTP ativa a proteína e ocorre a sinalização intracelular.
Por que a cascata de sinais não vira uma bagunça?
· Por causa da alta afinidade molécula- molécula.
· Sítios específicos de ligação.
· Sítios de ancoragem.
· Necessidade do sinal em grande quantidade.
· Interação proteína-proteína que ocorrem por domínios de interação.
Conceito de Feedback/Retroalimentação: O produto de um processo regular direta ou indiretamente a sua produção.
— Feedback positivo e resposta permanente: O produto estimula sua própria produção.
— Feedback negativo: O produto inibe a sua própria síntese. O tempo que demora pro feedback acontecer que comanda o seu efeito. Se ele demora pra começar, ele age por mais tempo, E quando há estímulo prolongado, o corpo entende que algo está errado, pois o receptor não deve ser estimulado mais que o necessário logo deve haver maior dessensibilização- endocitose de receptores, distribuição de receptores, inativação de receptores por fosforilação, alterações nas proteínas de sinalização e produção de ptn inibidora da transdução.
1° mensageiro: Sinal que chega a célula.
2° mensageiro: Gerado dentro da célula, organiza a cascata de eventos intracelulares.
VIAS DE SINALIZAÇÂO
SINALIZAÇÃO POR RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G.
— Principal família de receptores de superfície está presente nessas sinalizações, sendo mais de 800 receptores envolvidos na visão, audição e paladar.
— Quando a molécula de sinalização extracelular se liga ao receptor acoplado a proteína G, esse receptor sofre mudança conformacional e ele ativa a proteína G associada ao receptor, pois o receptor induz na proteína G: a troca do GDP GTP.
— Proteína G = Proteína complexa formada de três subunidades (α, β, γ) e funciona como um transdutor de sinais.
— Receptor ativado Troca de GDP por GTP na subunidade alfa Dissociação Alfa de Beta-Gama. Os produtos dessa reação, vão se ligar a enzimas e canais iônicos gerando a alteração do comportamento celular.
**Dominios da subunidade Alfa (é uma GTpase, também se inativa) = Dominio Ras responsável pela interação com outras GTPases. Dominio AH Responsável pela ligação ao GTP/GDP.Regulação da Produção de AMPc
ATP + adenilil ciclase AMPc+fosfodiesterase X.
· O AMPc atua como segundo mensageiro em várias vias de sinalização intracelular.
· PROTEÍNA G Estimulátoria (Gs): Aflfa+GTPAtivação de Adenilil CiclaseAumento de AMPc.
· PROTEÍNA G Inibitória (Gi): Alfa+GTP Inibição de Adenilil CiclaseDiminuição de AMPc.
** Toxina da Coléra: Impede hidrólise do GTP da proteína G Ativação permanente da Adenilil Ciclase e ai há alteração das células de tal forma que há influxo de água e cloreto para luz do intestino diarreia grave.
**Toxina Pertussis que causa coqueluche: Impede interação da proteína G com receptor Proteína G inativa ligada ao GDP.
— O AMPc exerce seus efeitos por meio da enzima PKA.
—Mecanismos de ação da PKA: ela é uma cinase que fosforila serinas e treoninas em proteínas alvos. EXEMPLO: LIBERAÇÃO DO HORMÔNIO SOMATOSTATINA.
Proteína G estimuladora se liga ao receptor a proteína Gs troca o GDP pelo GTP daí ocorre a separação das subunidades alfa da beta e gama= Alfa + GTP que ativa a adenilil ciclase, aumentando a AMPc que se liga a PKA, ocorrendo a ativação da PKA que irá fosforilar um fator de transcrição chamado CREB, esse fator vai pro DNA e promove a transcrição do gene da somatostatina e sua respectiva liberação na corrente sanguínea.