Introdução à farmacologia - farmacocinética

Prévia do material em texto

INTRODUÇÃO À 
FARMACOLOGIA 
(FARMACOCINÉTICA) 
 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o 
fármaco. Quatro propriedades farmacocinéticas 
determinam o início, a intensidade e a duração da ação do 
fármaco: 
➢ ABSORÇÃO: primeiro, a absorção desde o local de 
administração permite a entrada do fármaco 
(direta ou indiretamente) no plasma. 
➢ DISTRIBUIÇÃO: segundo, o fármaco pode 
reversivelmente sair da circulação sanguínea e 
distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular. 
➢ BIOTRANSFORMAÇÃO: terceiro, o fármaco pode 
ser biotransformado no fígado ou em outros 
tecidos. 
➢ ELIMINAÇÃO: finalmente, o fármaco e seus 
metabolitos são eliminados do organismo na urina, 
na bile ou nas fezes. 
Usando o conhecimento das variáveis farmacocinéticas, os 
clínicos podem eleger condutas terapêuticas ideais, 
incluindo via de administração, dosagem, frequência e 
duração do tratamento. 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS 
É determinada primariamente pelas propriedades do 
fármaco (ex.: hidrossolubilidade e pelos objetivos 
terapêuticos (ex.: necessidade de um início rápido de ação). 
As vias principais de administração de fármacos incluem a 
enteral (pela boca), a parenteral (diretamente na circulação 
sistêmica) e a tópica (tipo a pomada), entre outras. 
ABSORÇÃO DE FÁRMACOS: 
é a transferência de um fármaco do seu local de 
administração para a corrente sanguínea. 
• A velocidade e a eficiência da absorção dependem 
do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas 
características químicas e da via de administração 
(o que influencia sua biodisponibilidade). 
MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR 
DO TGI – TRATO GASTROINTESTINAL: 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos 
podem ser absorvidos do TGI por: 
DIFUSÃO PASSIVA: 
A força motora da absorção passiva de um fármaco é o 
gradiente de concentração através da membrana que separa 
dois compartimentos corporais. 
• O fármaco se move da região de concentração alta 
para a de concentração baixa. 
• A difusão passiva não envolve transportador, não é 
saturável e apresenta baixa especificidade 
estrutural. 
• A maioria dos fármacos é absorvida por esse 
mecanismo. 
DIFUSÃO FACILITADA: 
Outros fármacos podem entrar na célula por meio de 
proteínas transportadoras transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de moléculas grandes. 
• Essas proteínas transportadoras sofrem alterações 
conformacionais, permitindo a passagem de 
fármacos ou moléculas endógenas para o interior 
da célula, movendo-os de áreas de alta 
concentração para áreas de baixa concentração 
• Não requer energia, pode ser saturado e pode ser 
inibido por compostos que competem pelo 
transportador. 
TRANSPORTE ATIVO: 
Esta forma de entrada de fármacos também envolve 
transportadores proteicos específicos que atravessam a 
membrana. 
• O transporte ativo dependente de energia é movido 
pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é 
capaz de mover fármacos contra um gradiente de 
concentração. 
• Esse processo é saturável. 
• Os sistemas de transporte ativo são seletivos e 
podem ser inibidos competitivamente por outras 
substâncias cotransportadas. 
ENDOCITOSE E EXOCITOSE: 
Estes tipos de absorção são usados para transportar 
fármacos excepcionalmente grandes através da membrana 
celular. 
• A endocitose envolve o engolfamento de moléculas 
do fármaco pela membrana e seu transporte para o 
interior da célula pela compressão da vesícula cheia 
de fármaco. A exocitose é o inverso da endocitose. 
• Muitas células usam a exocitose para secretar 
substâncias para fora por um processo similar ao da 
formação de vesículas. 
• Ex.: a vitamina B12 é transportada através da 
parede intestinal por endocitose, ao passo que 
certos neurotransmissores são armazenados em 
vesículas intracelulares no terminal nervoso e 
liberados por exocitose. 
 
 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA ABSORÇÃO: 
1. pH; 
2. Fluxo de sangue no local da absorção; 
3. Área ou superfície disponível para a absorção; 
4. Tempo de contato com a superfície de absorção; 
5. Expressão da glicoproteína P (transportadora 
transmembrana). 
BIODISPONIBILIDADE: 
Representa a taxa e a extensão com que um fármaco 
administrado alcança a circulação sistêmica. 
Ex.: se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, 
e 70 mg desse fármaco são absorvidos inalteradamente, a 
sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. 
• A biodisponibilidade é determinada pela 
comparação dos níveis plasmáticos do fármaco 
depois de uma via de administração particular (p. 
ex., administração oral) com os níveis plasmáticos 
obtidos por administração IV. 
FATORES QUE INFLUENCIAM A 
BIODISPONIBILIDADE: 
Em contraste com a administração IV, que confere 100% de 
biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco 
envolve frequentemente biotransformação de primeira 
passagem. A biotransformação, além das características 
físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a 
extensão com que ele alcança a circulação sistêmica. 
1. Biotransformação hepática de primeira passagem; 
2. Solubilidade do fármaco; 
3. Instabilidade química; 
4. Natureza da formulação do fármaco. 
BIOEQUIVALÊNCIA: 
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas 
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos 
similares para alcançar o pico de concentração plasmática. 
EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA: 
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se 
elas são equivalentes farmacêuticos, isto é, se apresentam a 
mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são 
indicadas pela mesma via de administração, com perfis 
clínicos e de segurança similares. 
• Dois fármacos bioequivalentes podem não ser 
terapeuticamente equivalentes. 
 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS: 
processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona 
o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) 
e, então, nas células dos tecidos. 
>>>> para fármacos administrados por via IV, onde não 
existe absorção, a fase inicial representa a distribuição, na 
qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra nos 
tecidos. 
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende de 
alguns fatores: 
A) Fluxo sanguíneo; 
B) Permeabilidade capilar; 
C) Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e dos 
tecidos; 
D) Lipofilicidade (os fármacos lipofílicos se movem 
mais facilmente através das membranas 
biológicas); 
E) Volume de distribuição. 
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO: 
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo 
de eliminação. 
• As três principais vias de eliminação são 
biotransformação hepática, eliminação biliar e 
eliminação urinária. Juntos, esses processos de 
eliminação diminuem exponencialmente a 
concentração no plasma. Ou seja, uma fração 
constante do fármaco presente é eliminada por 
unidade de tempo. 
• A maioria dos fármacos é eliminada de acordo com 
uma cinética de primeira ordem, embora alguns, 
como o ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam 
eliminados de acordo com cinética de ordem zero 
ou não linear. 
>>>> A biotransformação gera produtos com maior 
polaridade, que facilita a eliminação. 
• . A depuração (clearance – CL) estima a 
quantidade de fármaco depurada do 
organismo por unidade de tempo. 
DEPURAÇÃO: 
A depuração de um fármaco é o parâmetro farmacocinético 
que limita de modo mais significativo o tempo de ação do 
medicamento nos alvos moleculares, celulares e orgânicos. 
DEPURAÇÃO PELOS RINS: 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem 
eliminados do organismo. A saída do fármaco do organismo 
ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por 
meio dos rins a mais importante. Pacientes com disfunção 
renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando 
sujeitos ao risco de acumulá-los e apresentar efeitos 
adversos. 
DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS: 
A depuraçãode fármacos pode ocorrer também por 
intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. 
• Os fármacos que não são absorvidos após 
administração oral ou fármacos que são 
secretados diretamente para os intestinos ou 
na bile são eliminados com as fezes. 
A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são 
variáveis importantes da sua depuração, sendo usadas para 
otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a 
toxicidade. 
OTIMIZAÇÃO DA DOSE: 
O objetivo do tratamento com fármacos é alcançar e manter 
a concentração dentro da janela terapêutica e minimizar os 
efeitos adversos. Com titulação cuidadosa, a maioria dos 
fármacos permite alcançar esse objetivo. Se a janela 
terapêutica do fármaco é estreita (p. ex., digoxina, varfarina 
e ciclosporina), deve-se ter cautela extra na seleção do 
regime de dosagem, e monitorar os níveis do fármaco pode 
ajudar a manter a faixa terapêutica. Regimes de fármacos 
são administrados como doses de manutenção. Se for 
desejado efeito rápido, pode ser necessária dose de carga. 
Para fármacos com faixa terapêutica definida, a 
concentração é mensurada para ajustar a dosagem e a 
frequência, de modo a obter e manter os níveis desejados. 
DOSE DE MANUTENÇÃO: 
Os fármacos em geral são administrados para manter a Css 
na janela terapêutica. São necessárias 4-5 meias- -vidas para 
um fármaco alcançar a Css. Para alcançar uma dada 
concentração, são importantes a velocidade de 
administração e a velocidade de eliminação do fármaco. A 
velocidade de dosificação pode ser determinada 
conhecendo-se a concentração desejada no Tempo (h), 
Concentração plasmática do fármaco (unidades arbitrárias), 
Dose simples do fármaco administrada por via oral resulta 
em um pico único na concentração plasmática, seguido de 
um declínio contínuo nos níveis do fármaco. 
A administração oral repetida de um fármaco resulta em 
oscilações nas concentrações plasmáticas, as quais são 
influenciadas tanto pela velocidade de absorção do fármaco 
como pela sua velocidade de eliminação. 
 
DOSE DE ATAQUE: 
Às vezes, é necessário alcançar os níveis no plasma 
rapidamente (p. ex., em infecções graves ou arritmias). 
Portanto, uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco 
é administrada para alcançar com rapidez os níveis 
plasmáticos desejados, seguida de uma dose de manutenção 
para manter o estado de equilíbrio. Em geral, a dose de 
ataque pode ser calculada da seguinte maneira: Dose de 
ataque = (Vd) × (concentração plasmática de equilíbrio 
desejada) / F Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 100%, 
a equação é: Dose de ataque = (Vd) × (concentração 
plasmática de equilíbrio desejada) Doses de ataque podem 
ser administradas como dose única ou em uma série de 
doses. As desvantagens das doses de ataque são o aumento 
do risco de toxicidade e a necessidade de um tempo maior 
para a concentração no plasma diminuir caso se alcance uma 
concentração excessiva. A dose de ataque é mais útil para 
fármacos que têm meia-vida relativamente longa. Sem uma 
dose de ataque inicial, esses fármacos precisam de maior 
tempo para atingir o valor terapêutico que corresponde ao 
nível de equilíbrio. 
DOSE DE AJUSTE: 
A quantidade de fármaco administrada em uma dada 
condição é estimada com base em um “paciente médio”. 
Essa conduta negligencia a variabilidade entre pacientes nas 
variáveis farmacocinéticas, como depuração e Vd, que são 
muito significativas em alguns casos. O conhecimento dos 
princípios farmacocinéticos é útil para ajustar dosagens e 
otimizar o tratamento em certos pacientes. Monitorar o 
tratamento farmacológico e correlacioná-lo com os 
benefícios clínicos constitui outra ferramenta para 
individualizar o tratamento. Ao determinar o ajuste da 
dosagem, o Vd pode ser usado para calcular a quantidade de 
fármaco necessária para obter a concentração plasmática 
desejada. Por exemplo, admita que a insuficiência cardíaca 
do paciente não esteja bem controlada devido ao nível 
plasmático inadequado de digoxina. Suponha que a 
concentração de digoxina no plasma é C1, e a concentração 
desejada é C2, uma concentração maior. 
EXCREÇÃO: 
As reações de oxidação/redução e de conjugação/hidrólise 
aumentam a afinidade aquosa de um fármaco hidrofóbico e 
seus metabólitos, possibilitando-lhes serem excretados por 
uma via comum final com fármacos intrinsecamente 
hidrofílicos. Os fármacos e seus metabólitos são, em sua 
maioria, eliminados do corpo por excreção renal e biliar. A 
excreção renal é o mecanismo mais comum de eliminação 
de fármacos e baseia-se na natureza hidrofílica de um 
fármaco ou seu metabólito. Apenas um número 
relativamente pequeno de fármacos é excretado 
primariamente na bile ou pelas vias respiratórias ou 
dérmicas. Muitos fármacos administrados oralmente sofrem 
absorção incompleta pelo trato gastrintestinal superior, e o 
fármaco residual é então eliminado por excreção fecal. 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: 
O volume de distribuição (Vd) descreve a proporção de 
fármaco que se divide entre o plasma e os compartimentos 
teciduais. Em termos quantitativos, Vd representa o volume 
1de líquido necessário para conter a quantidade total do 
fármaco absorvido no corpo, em uma concentração 
equivalente à do plasma no estado de equilíbrio dinâmico. 
ABSORÇÃO: 
O corpo humano apresenta obstáculos excepcionais à 
invasão de microrganismos. O tegumento tem uma camada 
externa queratinizada e defensinas no epitélio. As 
membranas mucosas são protegidas por depuração 
mucociliar na traqueia, secreção de lisozima nos ductos 
lacrimais, secreção ácida no estômago e básica no duodeno. 
Esses mecanismos inespecíficos de defesa constituem 
barreiras para a absorção de fármacos e podem limitar sua 
chegada a certos órgãos-alvo. A biodisponibilidade, ou a 
fração do fármaco administrado que alcança a circulação 
sistêmica, dependerá da via de administração do fármaco, 
de sua forma química e de certos fatores específicos do 
paciente – como transportadores e enzimas gastrintestinais 
e hepáticos. 
FARMACOLOGIA ILUSTRADA, WHALEN 
PRINCIPIOS DE FARMACOLOGIA, GOLAN