Genética do Tabagismo

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Genética do TabagisMo 
- A maior prevalência de fumantes é, atualmente, 
no continente europeu, segundo a OMS, seguido 
pelo Pacífico Ocidental. 
 
- Em todas as regiões a porcentagem de tabagistas 
é maior no sexo masculino, envolvendo fatores 
culturais e sociais. 
- No Brasil, a taxa de tabagistas vem diminuindo ao 
longo dos anos: 
 
- As políticas contra o tabagismo no Brasil 
contribuíram para que houvesse essa diminuição 
ao longo dos anos. Entre essas políticas, destacam-
se o início de avisos nos maços e leis contra o fumo 
em ambientes fechados (1996), a proibição da 
venda de cigarros para menores de 18 anos (1998), 
os alertas de saúdes com fotos de forte apelo nos 
maços (2000) e o aumento das taxas sobre o 
cigarro (2003). 
- Fumantes habituais tem uma menor sobrevida 
em relação aos não fumantes de 10-15 anos. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS DO CIGARRO NO ORGANISMO: 
 
- Atualmente, o tabagismo é a maior causa de 
câncer no homem e 2ª maior causa de câncer na 
mulher, atrás apenas do câncer de colo de útero 
causado pelo HPV. 
- Os danos causados pelo cigarro estão mais 
relacionados à intensidade do que à longevidade. 
Ou seja, alguém que fuma muito há pouco tempo 
tem maior risco de câncer de pulmão do que 
alguém que fuma pouco há muito tempo. 
- O tabaco tem várias substâncias carcinogênicas. A 
principal substância que está relacionada ao vício é 
a nicotina. 
- O epitélio respiratório (localizado no 
revestimento da traqueia e brônquios) é o tecido 
epitelial pseudoestratificado cilíndrico ciliado com 
células caliciformes. 
 
- Nos indivíduos tabagistas, as células ciliadas 
morrem devido à toxicidade das substâncias 
presentes no tabaco e as células caliciformes 
proliferam-se, resultando no aumento da 
produção de muco e acúmulo deste no sistema 
respiratório (devido à ausência de células ciliadas 
para transportá-lo), o que propicia a proliferação 
de bactérias e uma consequente infecção. 
 
POR QUE AS PESSOAS FUMAM? 
✓ Comportamento rebelde do adolescente; 
✓ Necessidade de afirmação de maturidade; 
✓ Desafio às autoridades; 
✓ Imitação de ídolos; 
✓ Pressão de amigos ou familiares fumantes; 
✓ Associação do tabagismo com pessoas bem 
resolvidas do ponto de vista profissional, 
financeiro e sexual; 
✓ Personalidade (busca de desafios) e 
características do desenvolvimento 
neuropsicológico. 
 
ASPECTOS GENÉTICOS: 
- O tabagismo envolve uma herança multifatorial. 
- Os fatores genéticos podem ser agrupados em 
dois grupos: 
✓ Genes que interferem na neurobiologia dos 
transmissores como dopamina, serotonina 
e noradrenalina. 
✓ Genes que influenciam a resposta à 
nicotina, interferindo nos receptores ou no 
metabolismo da nicotina. 
- No tabagismo, a genética está relacionada à 
predisposição ao vício, interferência no tratamento 
e resistência à droga. 
 
- A dopamina é um neurotransmissor responsável 
pelo prazer. 
- Receptor DRD2 da dopamina → polimorfismos 
nesse receptor fazem com que o papel 
desencadeado pela dopamina quando se liga ao 
DRD2 seja mais forte, intensificando a sensação de 
prazer ao fumar. Pacientes com esses 
polimorfismos têm menor número de receptores 
dopaminérgicos, começam a fumais mais 
precocemente e fumam maior quantidade por dia, 
além de apresentar maior dificuldade em parar de 
fumar. 
- SLC6A3 (codifica a proteína de transporte de 
dopamina na fenda sináptica) → indivíduos que 
apresentam o polimorfismo SLC6A3-9 têm menor 
predisposição a tornarem-se fumantes, consomem 
menos tabaco e apresentam maior facilidade em 
cessar o hábito tabágico. 
 
- Neurotransmissor relacionado ao bem-estar. 
- SERT e 5HT2A (genes dos receptores de 
serotonina) → polimorfismos nesses receptores 
provocam uma sensação de bem-estar quando o 
indivíduo fuma. Além disso, esses polimorfismos 
influenciam na iniciação do tabagismo e nas 
mudanças de humor e sintomas de abstinência, 
uma vez que o indivíduo começou a fumar. 
 
- Hormônio e neurotransmissor com papel na 
ativação do SNA simpático → aumento da FC, 
aumento da PA, vasoconstrição. 
- Monoaminoxidades (MAO-A e MAO-B) → são 
enzimas que degradam os neurotransmissores na 
fenda sináptica. Pessoas com polimorfismos 
associados à noradrenalina têm, em geral, 
diminuição dessas monoaminoxidades, fazendo 
com que os efeitos da noradrenalina sejam 
prolongados. 
 
- CYP2A6 (gene envolvido no metabolismo da 
nicotina) → realiza a regulação hepática da enzima 
que converte nicotina em cotinina (não causa o 
mesmo efeito de dependência da insulina). 
- Um indivíduo cuja enzima que metaboliza a 
nicotina atua de maneira mais rápida irá fumar 
mais a fim de manter os níveis de nicotina altos, 
pois ela será metabolizada muito rapidamente. 
- Já um indivíduo cuja enzima que metaboliza a 
nicotina atua mais devagar irá fumar menos, pois 
os níveis de nicotina permanecerão mais tempo 
elevados na corrente sanguínea e os efeitos 
adversos serão mais prolongados e mais intensos 
com o uso de tabaco. 
 
GRAU DE DEPENDÊNCIA DO PACIENTE: 
- Utiliza-se o Teste de Fagerstrom. 
- É a dependência da nicotina que mantém o vício 
e causa os sintomas de nas pessoas que tentam 
parar de fumar, fazendo com que 90% delas voltem 
a fumar dentro de um ano. 
- A utilização do Questionário de Tolerância de 
Fagerström mostrou ser de aplicação simples, 
rápida e de baixo custo, e permitiu identificar mais 
de 50% dos pacientes com um grau de 
dependência nicotínica que faz prever desconforto 
ao deixar de fumar e necessidade de tratamento 
para controle da síndrome de abstinência. 
 
- Se o paciente tiver uma dependência 
consideravelmente alta, o primeiro passo para 
iniciar o tratamento é indicar um 
acompanhamento com psicólogo ou psiquiatra 
para que esse paciente saiba os efeitos que a 
abstinência poderá causar e como será o processo 
de cessar o fumo. 
- Além disso, o tratamento só é iniciado se for da 
vontade do paciente após serem explicados os 
efeitos maléficos do cigarro no organismo. 
 
TERAPÊUTICA: 
- A terapêutica é iniciada com o uso de 
antidepressivos, que tem o objetivo de amplificar 
os efeitos da dopamina, noradrenalina e 
serotonina. Com isso, a pessoa tende a fumar 
menos, pois os efeitos da nicotina permanecem 
mais tempo no organismo. 
- Depois disso, faz-se uma terapia de substituição, 
substituindo o cigarro comum por substâncias 
derivadas de nicotina (no Brasil, utiliza-se chicletes 
e adesivos à base de nicotina e pastilhas de nicotina 
que dissolvem na boca). 
- Por último, após serem feitas essas etapas, é 
recomendada a redução da quantidade de cigarros 
(até cessar completamente) aliada à melhoria da 
qualidade de vida, como a prática de atividades 
físicas e sono melhor. 
 
- Terapia de Reposição da Nicotina (TRN) → auxilia 
os fumantes a abandonar o vício, aliviando a 
síndrome de retirada física e psicológica. A TRN 
reduz o desconforto da retirada da nicotina, 
mantendo os níveis de nicotina relativamente 
estáveis no cérebro e facilitando a 
dessensibilização dos receptores nicotínicos. 
- Uso de Bupropiona → a bupropiona é um 
antidepressivo cujo mecanismo de ação desse 
fármaco envolve a inibição da recaptação de 
noradrenalina e dopamina, aumentando a 
atividade dopaminérgica e, consequentemente, 
diminuindo a vontade de fumar e os sintomas da 
síndrome de abstinência. 
- Uso de Nortriptilina → a nortriptilina é um 
antidepressivo que inibe a recaptação de 
noradrenalina e dopamina na pré-sinapse, 
aumentando sua concentração na fenda sináptica. 
A nortriptilina mostrou-se eficaz através de 
estudos clínicos como tratamento alternativo ao 
tabagismo, apesar de possuir vários efeitos 
colaterais. 
- Uso de Clonidina → a clonidina é um agonista do 
receptor α2- adrenérgico pré-sináptico, que 
quando ativado reduz a liberação de 
noradrenalina, atenuando os efeitos da 
abstinência, como ansiedadee irritabilidade. 
 - Geralmente, as diferenças quanto às respostas 
terapêuticas estão associadas com polimorfismos 
genéticos que afetam a farmacocinética e/ou a 
farmacodinâmica do medicamento. Os mesmos 
podem estar relacionados a genes que codificam 
transportadores do fármaco, proteínas envolvidas 
na biotransformação ou receptores. 
- O principal artigo sobre farmacogenética do 
tabagismo focou no papel do gene CYP2B8, que 
está implicado na biotransformação da bupropiona 
e no metabolismo da nicotina no sistema nervoso 
central. Foi observado que os fumantes com 
fenótipo tipo metabolizadores lentos TC ou TT 
apresentavam maior fissura ao abandonar o 
tabagismo e os percentuais de fracasso era maior 
quando comparados aos não mutantes CC. 
- Os resultados revelaram interação gene-gene na 
probabilidade de recaída, ou seja, fumantes com 
alelos DRD2-A2 e SLC6A3-9 apresentaram taxas 
significativamente maiores de abstinência ao final 
do tratamento e período maior de latência para 
recaída. Em fumantes com alelos DRD2-A1, o efeito 
do polimorfismo no gene SLC6A3 não foi 
significativo. 
- Em relação aos polimorfismos que envolvem o 
gene DRD2, tem-se a informação de que os 
portadores da variante A1 têm maiores 
possibilidades de apresentar síndrome de 
abstinência e menores períodos de latência até as 
recaídas, com maior eficácia no uso de adesivo de 
nicotina. Esta variante também está relacionada a 
um menor número de receptores e capacidade de 
ligação 
- O polimorfismo CC do gene 5HT2A está ligado a 
fracasso terapêutico, tanto sob uso de bupropiona 
como de nortriptilina para o abandono do hábito 
tabágico. Os portadores de alelos TC têm maiores 
índices de sucesso com o uso de bupropiona do 
que com nortriptilina. 
- O gene CHRNA4 pode ter até 3 configurações em 
cada pessoa: CC, CT ou TT. Nos estudos foi 
observado que se a pessoa possui CT ou TT o efeito 
do tratamento com vareniciclina contra o 
tabagismo é maior, tem maior taxa de sucesso.