RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS ADAPTAÇÃO, LESÃO E MORTE

Prévia do material em texto

RESUMO PATOLOGIA – P1
CAPÍTULO 1 – RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS TÓXICOS: ADAPTAÇÃO, LESÃO E MORTE
INTRODUÇÃO À PATOLOGIA
- Patologia = estudos alterações estruturais, bioquímicas e funcionais nas células, tecidos e órgãos que fundamentam a doença. Tenta explicar os porquês e as causas dos sinais e sintomas manifestados pelos pacientes enquanto fornece uma base racional para a terapia e o cuidado clínico
	= estudo das doenças em geral sob aspectos determinados, envolvendo tanto a ciência básica quanto a prática clínica
	= atua pelo uso de técnicas: anatômicas, histológicas, microbiológicas, imunológicas, moleculares, químicas
	= a patologia é exercida pelo especialista em anatomia patológica – patologista ou anátomo-patologista -, médico formado que deve completar 3 anos de pós-graduação em treinamento
- Estudo da patologia dividido em:
	1. Patologia geral: reações das células e tecidos aos estímulos anormais e defeitos herdados
	2. Patologia sistêmica: alterações em tecidos e órgãos especializados que são responsáveis por distúrbios que envolvem esses órgãos
	3. Anatomia patológica: estudo das alterações anatômicas decorrentes das patologias
	4. Patologia Cirúrgica: especialidade médica
- Toda a matéria médica foi comprovada por método patológico
- 98% das doenças começam na célula
 O que é normal? que é segundo a norma, habitual, natural. É um dado estatístico – não tem nada a ver com doença (curva de Gauss)
 O que é anormal? É o que está fora da norma ou padrão, tanto individual quanto comunitário. Diz-se de indivíduo cujo desenvolvimento físico, intelectual ou mental é defeituoso
- Síndrome = estado mórbido caracterizado por um conjunto de sinais e sintomas, e que pode ser produzido por mais de uma causa (ex.: meningismo) 
- Doença = qualquer desvio do estado normal. Conjunto de sinais e sintomas que têm uma só causa; moléstia
	= consciência da perda da homeostasia de um organismo vivo
	= o dano patológico pode ser estrutural ou funcional, ou ambos ou ainda não definível (idiopático
- Aspectos de um processo de doença:
Etiologia ou causa: há duas classes principais de fatores etiológicos:
		= genéticos (mutações herdadas, doenças associadas com variantes genéticas, polimorfismo)
= adquiridos (infecciosos, nutricionais, químicos, físicos)
- Suscetibilidade herdada + influências externas = diferentes doenças
Patogenia: sequência de eventos na resposta das células ou tecidos ao agente etiológico, desde o estímulo inicial à expressão final da doença
Alterações moleculares e morfológicas: alterações estruturais nas células ou tecidos que são características de uma doença ou diagnósticas de um processo etiológico
Perturbações funcionais e manifestações clínicas: o resultado das alterações genéticas, bioquímicas e estruturais nas células e tecidos são as anormalidades funcionais que levam às manifestações clínicas (sinais e sintomas) da doença, bem como à sua progressão (curso clínico e consequência)
VISÃO GERAL: RESPOSTAS CELULARES AO ESTRESSE E AOS ESTÍMULOS NOCIVOS
- Célula mantém um estado normal de homeostasia
	= precisa manter uma organização capaz de produzir energia
	= estabelecer uma barreira estrutural e funcional com o meio externo
	= adaptar-se as condições do ambiente
- Adaptações: respostas estruturais e funcionais reversíveis a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, em que a célula sobrevive e continua a funcionar
	= HIPERTROFIA: aumento no tamanho das células
	= HIPERPLASIA: aumento no número de células
	=ATROFIA: diminuição do tamanho e da atividade metabólica das células
	= METAPLASIA: mudança do fenótipo das células
- Lesão celular/injúria: sequência de eventos quando se ultrapassa os limites da resposta adaptativa ou expõe as células a agentes lesivos, privadas de nutrientes essenciais, quando ficam comprometidas por mutações. Pode ser reversível até certo ponto ou irreversível, levando à morte celular
- Morte celular: resultado final da lesão celular progressiva, resultante de várias causas. Também é um processo normal e essencial na embriogênese, no desenvolvimento dos órgãos e na manutenção da homeostasia. Duas vias principais:
	= NECROSE
	= APOPTOSE
 Obs.: a privação de nutrientes induz a uma resposta celular adaptativa chamada autofagia que pode culminar em morte celular
* Por que a célula morre? Se/quando a sua capacidade de adaptação for ultrapassada
* Qual é o ponto de não retorno da célula? Perda da integridade da membrana
ADAPTAÇÕES DO CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÕES CELULARES
- Padrões de adaptação celular: atrofia, hipertrofia, hiperplasia, metaplasia, armazenamento-depósitos, displasia, envelhecimento
· HIPERTROFIA
- Aumento no tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão
- Não são novas céls, e, sim, céls maiores
- Tamanho aumentado por síntese de mais componentes estruturais das céls (aumento da produção de ptnas celulares)
- Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por estimulação de hormônios e fatores de crescimento
	= fisiológica: hormonal – gravidez, aumento de demanda – muscular por exercícios
	= patológica: hipertrofia cardíaca, megaesôfago, megacólon
· HIPERPLASIA
- Aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido
Hiperplasia fisiológica:
	= Hiperplasia hormonal: aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário
	Ex.: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez (ginecomastia), útero na puberdade, endométrio no período estrogênico
	= Hiperplasia compensatória: aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial
	Ex.: capacidade de regeneração do fígado
Hiperplasia patológica:
= excesso de hormônios
Ex: hiperplasia endometrial por aumento de estrogênio – causa comum de sangramento menstrual anormal
 hiperplasia prostática benigna em resposta aos androgênios
= fatores de crescimento
Ex.: infecção viral por papilomavírus que causam verrugas cutâneas e lesões de mucosa por massas de epitélio hiperplásico
Hiperplasia reacional: cicatrização (fibroblastos), infecção viral
Hiperplasia congênita: ilhotas pancreáticas em fetos de mães diabéticas
- Hiperplasia é diferente de câncer, mas a hiperplasia patológica é um solo fértil para o surgimento da proliferação cancerosa
· ATROFIA
- Redução do tamanho de um órgão ou tecido que resulta na diminuição do tamanho e do número de células
- Diminuição da síntese proteica e do aumento da degradação das proteínas nas células pela via ubiquiina-proteassoma (paralisia das funções)
- Pode ser acompanhada por aumento da autofagia (comer a si próprio) – as céls privadas de alimento digerem seus próprios componentes na tentativa de encontrar nutrientes e sobreviver
Atrofia fisiológica:
- Comum durante o desenvolvimento normal
- Ex: notocorda e útero diminuindo de tamanho após o parto
Atrofia patológica:
- Pode ser local ou generalizada e as causas mais comuns são:
	= redução da carga de trabalho (atrofia de desuso): osso fraturado imobilizado com gesso
	= perda da inervação (atrofia por denervação)
	= diminuição do suprimento sanguíneo: atrofia senil do cérebro por aterosclerose, afetando o coração
	= nutrição inadequada: uso do músculo esquelético como fonte de energia após depleção de outras fontes de reserva, como o tecido adiposo – caquexia
	= perda de estimulação endócrina: perda de estimulação estrogênica após a menopausa atrofia o endométrio, epitélio vaginal e mama
	= pressão: compressão tecidual por tumor benigno em crescimento
	= lesão celular persistente
	= envelhecimento
· METAPLASIA
- Alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular
- Alteração tissular caracterizada pela conversão/substituição de um tecido celular por outro, ambos normal e adulto
- Resultado de uma reprogramação de células-tronco que sabidamente existem em tecidos normais ou de células mesenquimais indiferenciadas presentes no tecidoconjuntivo
- Influências que predispõem à metaplasia, se persistirem, podem iniciar a transformação maligna no epitélio metaplásico (câncer)
- Metaplasia epitelial mais comum: colunar escamosa (trato respiratório em resposta à irritação crônica: fumantes, deficiência de vit. A)
	= perda de mecanismos de proteção contra infecções como secreção de muco e ação dos cílios do epit. colunar
- Escamosa colunar: esôfago de Barret, epit escamoso do esôfago é substituído por colunares semelhantes às intestinais, por influência do refluxo do ácido gástrico
- Metaplasia mesenquimal: formação de cartilagem, osso ou tecido adiposo em tecidos que não contêm esses elementos. Após hemorragia intramuscular a formação de osso no músculo
· ACÚMULOS INTRACELULARES
- Retenção de materiais do metabolismo ou não no interior da célula
- Substâncias armazenadas são: água, lipídios/colesterol, proteínas/hialinas, mucina, glicogênio, pigmentos cálcio
- Nutrientes: gordura, glicogênio, vitaminas e minerais – são armazenados para uso posterior
- Fosfolipídios degradados: resultam da renovação das membranas, são armazenados nos lisossomos e podem ser reciclados
- Resíduos não metabolizáveis:
	= acúmulos por falta de enzima: doença de depósito hereditária
	= pigmentos endógenos insolúveis: lipofuscina e melanina
	= partículas sólidas exógenas: sílica, carbono e tatuagens
- Sobrecarga de constituintes corporais normais: ferro, cobre, colesterol
· LIPÍDIOS
 Esteatose (Degeneração gordurosa): acúmulos anormais de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas
	= geralmente no fígado, órgão envolvido no metabolismo lipídico, mas pode ocorrer no coração, músculo e rins
	= causas: toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade, abuso do álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica
	= no fígado: ácidos graxos livres do tecido adiposo ou do alimento ingerido são transportados para os hepatócitos e esterificados a triglicerídeos, convertidos em colesterol ou fosfolipídios ou oxidados a corpos cetônicos. A liberação de TG dos hepatócitos requer associação com apoproteínas para forma lipoproteínas que podem ser transportadas do sangue para os tecidos. Acúmulo por entrada excessiva ou defeitos no metabolismo e exportação
	= álcool leva ao aumento de síntese e redução da degradação de lipídios
 Colesterol e ésteres de colesterol: céls usam colesterol para síntese de membranas celulares
	= aterosclerose: céls musculares lisas e os macrófagos dentro da túnica íntima da aorta e das grandes artérias estão repletos de vacúolos lipídicos
	= xantomas: acúmulo intracelular de colesterol dentro dos macrófagos no tecido conjuntivo subepitelial da pele e tendões
	= hipercolesterolose: acúmulos focais de macrófagos cheios de colesterol na lâmina própria da vesícula biliar
	= doença de Niemann-Pick tipo C: depósito lisossômico por mutações que afetam uma enzima envolvida no transporte de colesterol, resultando acúmulo de colesterol em vários órgãos
· PROTEÍNAS
 Gotículas de reabsorção nos túbulos renais proximais: observadas em doenças renais associadas à perda de ptna na urina (proteinúria). Extravasamento maciço de ptna através do filtro glomerular e aumento da reabsorção de ptna em vesículas. Processo reversível
 Corpúsculos de Russel: grandes inclusões homogêneas por distensão imensa do RE
 Transporte intracelular e secreção defeituosos de proteínas fundamentais: perda da função da proteína e estresse do RE causado por ptnas anormalmente dobradas, culminando em morte apoptótica das células
 Acúmulo de proteínas do citoesqueleto
 Agregação de proteínas anormais: amiloidose, proteinopatias
	= Doença de Parkinson: corpúsculos de Lewy, alfa-1-antitripsina mutante
· DEGENERAÇÃO HIALINA
- Termo hialino refere-se a uma alteração dentro das células ou no espaço extracelular que confere aparência rósea, vítrea e homogênea na coloração com H/E
- Exs.: acúmulos intracelulares de ptnas (gotículas de reabsorção, corpúsculos de Russel, hialino alcoólico)
· GLICOGÊNIO
- Anormalidade no metabolismo da glicose ou glicogênio
- Diabetes melito: glicogênio encontrado nas céls epiteliais dos túbulos renais, dentro de céls hepáticas, céls beta das ilhotas de Langerhans e céls miocárdicas
· PIGMENTOS
- Substâncias coloridas normais (melanina) ou anormais. Podem ser exógenos ou endógenos
 Pigmentos exógenos:
	= mais comum: carbono (poeira de carvão)
		= inalado assimilado pelos macrófagos dentro dos alvéolos transportados por canais linfáticos até linfonodos na região traqueobrônquica. Escurece o tecido dos pulmões (antracose)
		= pneumoconiose do trabalhador de carvão
		= sílica (asbestose)
	= tatuagem: pigmentos inoculados são fagocitados pelos macrófagos da derme, nos quais residem pelo resto da vida
 Pigmentos endógenos:
	= lipofuscina: insolúvel, lipídio castanho. Observada em céls sofrendo alterações regressivas lentas e é particularmente proeminente no fígado e coração de pacientes que estão envelhecendo ou com desnutrição grave e caquexia do câncer
	= melanina: preto-acastanhado, formado quando a enzima tirosinase catalisa a oxidação da tirosina em diidroxifenilalanina nos melanócitos
	= hemossiderina: pigmento granular ou cristalino, amarelo a castanho-dourado, sendo a principal forma de armazenamento do ferro quando há um excesso local ou sistêmico de ferro, a ferritina forma grânulos de hemossiderina
		= sobrecarga sistêmica de ferro: hemossiderose por absorção aumentada de ferro alimentar, anemias hemolíticas e transfusões repetidas
	= bilirrubina: encontrado na bile, e seu excesso causa icterícia
· DISPLASIA
- Crescimento e maturação desordenados dos componentes celulares de um tecido e que se manifesta por:
	= variações no tamanho e na forma das células
	= aumento, irregularidade e hipercromatismo dos núcleos
	= desordem arquitetural do tecido
- Pode ser encarada como uma lesão pré-neoplásica, no sentido em que representa uma fase necessária na evolução celular de múltiplos estágios até o aparecimento do câncer
- Consequente a mutações sequenciais em uma população celular em proliferação
- Ocorre imperfeição na “fidelidade” de cópia do DNA gerando mutações ocasionais
- As mutações que permitem uma vantagem à célula afetada faz com que ela predomine
- As células ainda possuem algum grau de controle de replicação
- Ela pode regredir
Ex.:pele – ceratose actínica, cólon – colite ulcerativa
· Alterações regressivas: cursam com diminuição da função celular
= lesões reversíveis, também denominadas degenerações, caracterizam-se pelo acúmulo de substâncias no citoplasma da célula ou em suas imediações
1. Degeneração hidrópica = acúmulo intracelular de água (inchação turva, tumefação turva, edema celular)
- Entrada de fluido extracelular e eletrólitos dentro de uma célula, secundária a deficiência na atividade das ATPases da membrana celular
- Aplicação prática: anóxia sistêmica grave, sufocamento, estado de choque
2. Degeneração gordurosa = acúmulo intra e extracelular de lipídios (esteatose)
- Lipidoses: grupo de doenças que cursam com acúmulos anormais de lipídios
3. Degeneração hialina = acúmulos intra e extracelular de proteínas (hialinoses)
a. Epiteliais: Hialinos de Mallory etilismo
b. Conjuntivas
- Degeneração hialina propriamente dita: glomerular (isquemia), sanguínea (HAS e DM) e substância fibrinóide
- Degeneração amilóide
4. Degeneração mucoide
5. Degeneração glicogênica
· Alterações progressivas: cursam com aumento da função celular
VISÃO GERAL DA LESÃO CELULAR E MORTE CELULAR
- Lesão celular reversível: se o estimulo nocivo for removido nos estágios inicias ou nas formas leves de lesão
	= redução da fosforilação oxidativa com depleção do armazenamento de ATP
	= tumefação celular por alteração da [] de íons e influxo de água
	= mitocôndrias e o citoesqueleto podem mostrar alterações
- Morte celular: com a persistência do dano a célula não pode se recuperar e morre
	= NECROSE: quando a membrana é muito danificada, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula. Processo patológico. Isquemia, injúria química= APOPTOSE: quando o DNA ou as ptnas celulares são lesados de modo irreparável e a célula se suicida por dissolução nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade da membrana e rápida remoção dos restos celulares. Não é necessariamente associada à lesão celular 
CAUSAS DE LESÃO CELULAR
· Privação de oxigênio (hipóxia/isquemia)
- reduz a respiração oxidativa aeróbica
- Pode ocorrer por isquemia, oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória, redução da capacidade de transporte de oxigênio do sangue como na anemia ou envenenamento por CO
- Dependendo da gravidade da hipóxia as céls podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer
- Glicólise anaeróbia ácido lático e fosfatos inorgânicos pH intracelular aumenta metabolismo celular alterado
· Agentes físicos
- Traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico
· Agentes químicos e drogas
- Glicose ou sal em [] hipertônicas, perturbação do equilíbrio eletrolítico das células, toxicidade por alta [O2], quantidades residuais de venenos, inseticidas, herbicidas, álcool e drogas terapêuticas
- Direta: cianeto, cloreto de mercúrio, agentes antineoplásicos
- Indireta: acetaminofen, CCl4
- Injúria por radicais livres:
	> Generalidades:
	= Lesão às membranas: injúria química, radiação, envelhecimento, morte de micróbios, dano inflamatório, destruição de neoplasias, etc
	= Fontes de radicais livres: O2-, H2O2, OH
	= absorção de radiação ionizante, metabolismo enzimático de químicos e drogas exógenas
	= reações de oxidação-redução normais
	= metais de transição: Fe e Cu
	= óxido nítrico (células endoteliais etc.)
	> Efeitos dos radicais livres: peroxidação de membranas lipídicas, modificação oxidativa de ptnas, lesões no DNA
	> Mecanismos antioxidantes naturais: vit. A e E, ptnas de transporte e estoque para Cu e Fe, enzimas catalase, dismutases do peróxido, peroxidase do glutationa 
· Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, outros parasitos e tênias
· Reações imunológicas: Doenças autoimunes e reações a agentes externos (MOs e substâncias ambientais)
· Defeitos genéticos: síndrome de Down, anemia falciforme
- Deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou acúmulo de DNA danificado ou ptnas anormalmente dobradas
· Desequilíbrios nutricionais: principais causas de lesão celular
- Deficiências de vitaminas, anorexia nervosa, excesso de colesterol (aterosclerose), obesidade (diabetes e câncer)
- Respostas celulares às injúrias dependem: tipo de injúria, sua duração e severidade
- Consequências da injúria celular dependem: tipo, estado e adaptabilidade da célula, vulnerabilidade dos sistemas intracelulares
- Sistemas intracelulares vitais: manutenção da integridade de membranas, respiração anaeróbia, síntese proteica, preservação da integridade do aparelho genético
- “Efeito-dominó”: os elementos estruturais e bioquímicos celulares são inter-relacionados; qualquer ponto que seja afetado inicialmente, logo causará amplos efeitos secundários
- As alterações morfológicas tornam-se aparentes somente após lesão de algum sistema bioquímico intracelular importante (vital)
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS NA LESÃO CELULAR
· LESÃO REVERSIVEL
- Duas características reconhecidas com a MO: 
= tumefação celular (alteração hidrópica ou degeneração vacuolar): quando as céls são incapazes de manter a homeostasia iônica e líquida e é resultado da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática. É a primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular. Afetando várias céls causa palidez, aumento do turgor e aumento do peso do órgão
= degeneração gordurosa: ocorre na lesão hipóxia, e em algumas metabólicas ou tóxicas. Surgimento de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. Observada em hepatócitos e céls miocárdicas
- Alterações ultra estruturais:
	= alterações da membrana plasmática: formação de bolhas, apagamento e perda das microvilosidades
	= alterações mitocondriais: tumefação e pequenas densidades amorfas
	= dilatação do RE
	= alterações nucleares: desagregação dos elementos granulares e fibrilares
· NECROSE
- Morte celular patológica ou acidental por exposição celular à variação extrema das condições fisiológicas + dano à membrana plasmática: hipertermia, hipóxia, químicos, físicos
- Desnaturação de ptnas intracelulares e digestão enzimática das céls lesadas letalmente
- Céls necróticas incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre extravasam (podendo iniciar inflamação no tecido circundante)
- Causas de necrose: injúria isquêmica e hipóxia, injúria por radicais livres e injúria química (ERO)
 Necrose de coagulação: a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos alguns dias
	= Lesão desnatura as ptnas estruturais e as enzimas (bloqueando a proteólise das céls mortas)
	= Macro: área triangular, halo hiperêmico
	Ex.: isquemia por obstrução em um vaso que supre um tecido (exceto no cérebro) – infarto
 Necrose liquefativa: digestão das céls mortas, transformando o tecido em uma massa viscosa líquida
	Ex.: infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, infecções fúngicas. Morte por hipóxia de céls dentro do SNC
	= presença de pus (material necrótico), citoplasma vacuolizado
 Necrose gangrenosa: perda de suprimento sanguíneo e necrose envolvendo várias camadas de tecido
	= Forma da célula é mantida
	= Coagulativa + oxigênio + bactérias
 Necrose caseosa: “semelhante a queijo”, aparência friável esbranquiçada
	Ex.: focos de infecção tuberculosa e granuloma
 Necrose gordurosa: áreas focais de destruição gordurosa, resultantes da liberação de lipases pancreáticas. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas macroscopicamente visíveis “pingos de vela”
	Ex.: pancreatite aguda
 Necrose hemorrágica: infarto vermelho em órgãos frouxos ou com dupla irrigação
	= Causas: obstrução arterial ou venosa
Resultado da necrose:
- Digestão enzimática fragmentação fagocitose
- Alternativamente pode haver: digestão enzimática fragmentação caso os restos não sejam retirados calcificação distrófica
MECANISMOS DA LESÃO CELULAR
- A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua duração e sua gravidade
- As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada
- A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos bioquímicos que agem em vários componentes celulares essenciais
- Qualquer estímulo nocivo pode, simultaneamente, iniciar múltiplos mecanismos interconectados que lesam as céls
· DEPLEÇÃO DE ATP
- Frequentemente associadas com lesão isquêmica e química (tóxica)
- ATP produzido por fosforilação oxidativa do ADP ou pela via glicolítica
- Principais causas de depleção de ATP: redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocondriais e ação de algumas toxinas (cianeto)
	= atividade da bomba de Na+/K+ ATPase é reduzida, acumulando Na+ dentro das céls tumefação celular e dilatação do RE
	= metabolismo de energia celular é alterado ↑glicose anaeróbica, exaurindo as reservas de glicogênio, acumulando ácido lático, ↓pH e reduzindo atividade de enzimas celulares
	= falência na bomba de Ca++ influxo de cálcio
	= depleção prolongada ou crescente de ATP rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica e ↓síntese proteica
	= resposta de proteína não dobrada
	= dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas necrose
· DANOS MITOCONDRIAIS
- Por ↑Ca++ citosólico, espécies reativas de oxigênio e privação de oxigênio
- Consequências principais:
	= formação do poro de transição de permeabilidade mitocondrial perda do potencial de membrana mitocondrial, falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP resultando em necrose
	= extravasamento de citocromo c para o citosol, ativando enzimas que levam à apoptose
· INFLUXO DE Ca++ E PERDA DA HOMEOSTASIA DO Ca++
- Causados por isquemia e certas toxinas
	= acúmulo de Ca++ nas mitocôndrias leva à aberturados poros de transição de permeabilidade mitocondrial e à deficiência na geração de ATP
	= ↑Ca++ citosólica ativa fosfolipases, proteases, endonucleases e ATPases
	= ↑Ca++ intracelular ativa caspases (induz apoptose) e aumenta permeabilidade mitocondrial
· ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO (ESTRESSE OXIDATIVO)
- Os radicais livres desencadeiam reações autocatalíticas, convertendo as moléculas que reagem com eles em radicais livres
- Espécies reativas de oxigênio (ERO) são produzidas durante a respiração e geração de energia mitocondrial, sendo degradadas e removidas pelos sistemas celulares de defesa
- ↑ERO estresse oxidativo: lesão acompanhada de reações inflamatórias
	= peroxidação lipídica das membranas
	= modificação oxidativa das proteínas
	= lesões do DNA
· DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
- Por espécies reativas de oxigênio, diminuição da síntese de fosfolipídios, aumento da degradação dos fosfolipídios, anormalidades citoesqueléticas
· DANOS AO DNA E ÀS PROTEÍNAS
- Se o dano é muito grave a célula inicia um programa de suicídio que resulta em morte por apoptose
APOPTOSE
- Via de morte celular induzida por um programa de suicídio estritamente regulado
- Morte celular ativa ou programada contração condensação fragmentação
- Céls ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as ptnas nucleares e citoplasmáticas se quebram em fragmentos (corpos apoptóticos) alvos para os fagócitos
- Não inicia uma resposta inflamatória no hospedeiro, fagocitada por céls vizinhas ou por histiócitos
- Não ocorre autólise
- Fisiopatológico: representa o ponto final de uma cascata de eventos moleculares dependentes de energia, constituídos de estágios separáveis, e superpostos
- Destinada a eliminar céls envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis
Apoptose em situações fisiológicas:
	= Destruição programada de céls durante a embriogênese: implantação, organogênese, involução do desenvolvimento e metamorfose
	= Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio: cél endometrial durante o ciclo menstrual, atrésia folicular na menopausa, regressão da mama após desmame
	= Perda celular em populações celulares proliferativas: linfócitos imaturos na medula óssea e no timo que não expressam receptores antigênicos utilizáveis
	= Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos
	= Morte de céls que já tenham cumprido seu papel: neutrófilos na resposta inflamatória aguda e linfócitos ao término da resposta imune
Apoptose em condições patológicas:
	= Lesão de DNA: radiação, drogas citotóxicas anticâncer e hipóxia
	= Acúmulo de ptnas anormalmente dobradas
	= Morte celular em certas infecções: particularmente, as virais (adenovírus, HIV, hepatite viral)
	= Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto: pâncreas, parótida e rim
Fases do processo: ATIVAÇÃO SINALIZAÇÃO CONTROLE E INTEGRAÇÃO EXECUÇÃO REMOÇÃO DE CÉLULAS
1) ATIVAÇÃO
- Sinais deflagradores: ausência de um fator de crescimento, interação ligante-receptor positiva, agentes lesivos específicos
2) SINALIZAÇÃO: sinais transmembranosos dirigidos para moléculas reguladoras intracelulares os localizadas em alvos específicos dentro das células. Receptores especiais, que têm um DOMÍNIO MORTE acoplado e que ativam moléculas reguladores
- Tipos de sinais:
	= externos: estímulos hormonais desligam os programas de morte
	= internos: caspases, TNF, Faz, CTLA4
3) CONTROLE OU INTEGRAÇÃO: Fase na qual os sinais de morte são conectados aos programas de execução, por membros da família do Bcl-2 ou por ptnas adaptadoras
-Membros da família do Bcl-2: regula a função mitocondrial e controlam a morte celular
	AÇÃO DIRETA: na membrana mitocondrial externa impedindo o aumento da permeabilidade
	AÇÃO INDIRETA: ptna de atracagem para captar ptnas do citosol e sequestra-las para a membrana mitocondrial
- Proteínas adaptadoras: transmissão de sinais de morte
4) EXECUÇÃO: fase irreversível, atuam as moléculas reguladoras (proteases), ligação receptor-ligante (estímulo)
- Gene Bax: codificam caspases ativadoras
- Gene Bcl-2: codificam ptnas inibidoras das caspases
- CASPASES: grupo de 9 enzimas eu clivam peptídeos em ponto específico (próximo da asparagina)
	= inibidas pelas ptnas codificadas pelos genes do Bcl-2
	= induzem a clivagem em sítios de ataque específicos: laminina, actina
	= produzem a clivagem inter-nucleossomal da DNA proteólise ptnas inibidoras das desoxirribonucleases (ICAD) ativação das DNAses
	= inibem as enzimas de reparo do DNA
- Alteração da permeabilidade liberação de proteína ativação de caspases liberação de citocromo c + FAA
- Granzimas: proteína acopladora com Ly T citotóxico **leucemias
- P53: participa na resposta intracelular ao dano no DNA atrasando a progressão do ciclo celular no checkpoint da fase G1
	= gene p53: comutador da vida e da morte celular, gene supressor tumoral
	= interrompe o ciclo celular na fase G1 (latência), possibilitando a ação de enzimas reparadoras do DNA
	= Quanto ++++ indica: pior prognóstico em CA de mama, pulmão, colorretal urotelial
- Aspectos morfológicos:
	= retração celular: cél menor, citoplasmas densos e organelas mais compactadas
	= condensação da cromatina**: cromatina se agrega perifericamente, sob a membrana nuclear, em massas densas de várias formas e tamanhos. Núcleo pode se romper em dois ou mais fragmentos
	= formação de bolhas citoplasmáticas e corpos apoptóticos
	= fagocitose das céls apoptóticas ou corpos apoptóticos, geralmente pelos macrófagos
- Características bioquímicas da apoptose:
	= ativação das caspases:
		- Cisteínas-proteases: enzimas habilitadas a clivar, depois, os resíduos de ácido aspártico
		- Família caspases dividida em dois grupos: desencadeador (caspase 8 e 9) e executor (caspase 3 e 6)
		- devem sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas
	= quebra do DNA e proteína
	= alterações da membrana e reconhecimento pelos fagócitos: movimento de alguns fosfolipídios (fosfatidilserina) do folheto interno para o externo da membrana, sendo reconhecidos por um número de receptores nos fagócitos
Mecanismos da apoptose:
- Desequilíbrio de mecanismos intrínsecos que sinalizam morte ou sobrevivência
	= Fase de iniciação: algumas caspases se tornam cataliticamente ativas
	= Fase de execução: outras caspases iniciam a degradação de componentes celulares críticos
- O início da apoptose ocorre principalmente por sinais originados de duas vias distintas: a via intrínseca ou mitocondrial e a via extrínseca ou morte iniciada por receptor
· Via intrínseca (mitocondrial) da apoptose
- Principal mecanismo da apoptose
- É o resultado do aumento da permeabilidade mitocondrial e liberação de moléculas pró-apoptóticas no citoplasma
- Mitocôndrias contêm citocromo c, essenciais para a vida, mas quando liberados no citoplasma indicam que a cél não está saudável e iniciam o programa de suicídio da apoptose
- Liberação dessas ptnas mitocondriais controlada pela família Bcl-2
	= fatores de crescimento e sinais de sobrevivência estimulam a produção de ptnas antiapoptóticas: Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1 controlam a permeabilidade mitocondrial
	= quando céls são privadas de sinais de sobrevivência, ou DNA é lesado, os sensores de lesão ou estresse são ativados (ptnas Bim, Bid e Bad) elas contêm um único “domínio de homologia Bcl-2” e se chamam “ptnas apenas BH3” sensores ativam dois efetores críticos pró-apoptóticos (Bax e Bak) que se inserem na membrana mitocondrial e criam canais para extravasamento do conteúdo ao citoplasma
	= ptnas apenas BH3 podem também se ligar a Bcl-2 e Bc-x e bloquear suas funções, declinando a síntese de ambas
- Ativação Bax-Bak + perda da função protetora dos membros antiapoptóticos da família Bcl = liberação de ptnas mitocondriais que podem ativar a cascata de caspases
- Citocromo c liberado no citosol se liga a ptna Apaf-1 (fator-1 de ativação de apoptose) formando o apoptossoma esse complexo se liga à caspase-9 (caspase desencadeante crítica da via mitocondrial)
· Via extrínseca da apoptose (morte iniciadapor receptor)
- Receptores de morte são membros da família do receptor TNF, com domínios citoplasmáticos chamados de domínio de morte (essencial para a entrega de sinais apoptóticos)
	= TNF tipo 1 (TNFR1) e Faz (CD59)
- Fas Ligante (FasL) é expresso nas céls T que reconhecem antígenos próprios e alguns linfócitos T citotóxicos FasL se liga ao Fas moléculas de Fas se reúnem e seus domínios de morte formam um sítio de ligação para a ptna adaptadora FADD FADD liga-se a uma forma inativa da caspase-10 (em humanos) por um domínio de morte enzima inicia cascata de ativação de caspases através de clivagem (enzimas ativas medeiam a fase de execução da apoptose)
Fase de execução da apoptose
- Via mitocondrial leva à ativação de caspase-9 desencadeante
- Via de receptor de morte leva à ativação de caspase-10 desencadeante
- Clivagem das caspases desencadeantes forma ativa ativação rápida e sequencial das caspases executoras (3 e 6)
Remoção das células mortas
- A formação de corpos apoptóticos quebra as células e fragmentos “minúsculos” que são comestíveis para os fagócitos
- Fosfatidilserina move-se do folheto interno da membrana plasmática para a camada externa, onde é reconhecido por vários receptores dos macrófagos
- Céls que estão morrendo por apoptose secretam fatores solúveis que recrutam os fagócitos
- Remoção rápida e ausência de inflamação
* O p53 atua como chave fundamental da “vida ou morte” no caso do estresse genotóxico a mutação do p53 é a anomalia genética mais comum encontrada em cânceres humanos
* O acúmulo intracelular de proteínas anormalmente dobradas, causado por mutações genéticas, envelhecimento ou fatores ambientais desconhecidos, é atualmente reconhecido como uma característica de várias doenças neurodegenerativas, incluindo Alzheimer, Huntington e Parkinson
 Baixa apoptose: favorecimento da sobrevida de céls inadequadas e anormais
	= CÂNCERES: mutação do p53
	= DOENÇAS AUTO IMUNES: baixa remoção de céls ativadas
 Alta apoptose: favorecimento da morte celular, doenças neurodegenerativas, atrofias musculares espinhais, lesão isquêmica, depleção de linfócitos vírus induzida, AIDS, 
CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA
- Deposição tecidual anormal de sais de cálcio, junto com qtdes menores de ferro, magnésio e outros minerais
- Duas formas:
	= Calcificação distrófica: o deposito ocorre localmente em tecidos que estão morrendo
	= Calcificação metastática: depósito de sais de cálcio em tecidos normais, e quase sempre resulta em hipercalcemia secundária a algum distúrbio do metabolismo de cálcio
· CALCIFICAÇÃO DISTRÓFICA:
- Encontrada em áreas de necrose. Quase sempre presente nos ateromas da aterosclerose avançada
- Comumente nas valvas cardíacas envelhecidas ou danificadas, prejudicando ainda mais a sua função
Patogenia: via comum final é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino na forma de uma apatita semelhante à hidroxiapatita do osso.
	= Ca++ liga-se aos fosfolipídios na membrana da vesícula fosfatases da membrana geram grupos de fosfato que se ligam ao cálcio o ciclo de ligação de cálcio e fosfato é repetido, produzindo depósito perto da membrana ocorre uma alteração estrutural no arranjo dos grupos de cálcio e fosfato, gerando um micro cristal
· CALCIFICAÇÃO METASTÁTICA
- Pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia
- Causas de hipercalcemia:
	=aumento da secreção de PTH com reabsorção óssea, como no hiperparatireoidismo
	= destruição do tecido ósseo
	= distúrbios relacionados à vitamina D
	= insuficiência renal, que causa retenção de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo secundário
- Afeta os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares
ENVELHECIMENTO CELULAR
- Resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anomalias genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas
- Alterações que contribuem para o envelhecimento:
	= diminuição da replicação celular: células somáticas se tornam estagnadas em um estado terminal de não divisão chamado de senescência. A cada divisão celular há o encurtamento dos telômeros, resultando em interrupção do ciclo celular
	= acúmulo de lesões genéticas e metabólicas: espécies reativas de oxigênio
SÍNDROME
 MENINGISMO
febre, dor de cabeça, sonolência, dor na nuca
1) Diagnóstico Sindrômico
MENINGITE
2) Diagnóstico Anatômico
VIRAL, BACTERIANA, FÚNGICA, METABÓLICA, ALTERAÇÕES QUÍMICAS
3) Diagnóstico etiológico ou das causas