Patologia - lesão celular e morte celular

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Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Patologi�
Lesã�, mo�t� � adaptaçõe� celulare�
Morfostasia
Adaptações → novo estado constante com
viabilidade e função preservada
- Hipertrofia - aumento do tamanho celular por
aumento de demanda ou fatores de
crescimento/hormônios, + proteínas e organelas,
capacidade de mitose limitada;
- Hiperplasia - aumento do nº de células por
mitose: hormonal, compensatória e patológica;
- Atrofia - perda do tamanho celular (proteínas:
diminui síntese e aumenta degradação), que tem
função diminuída por diminuição da demanda,
do suprimento sanguíneo, desinervação, falta de
estímulo hormonal e envelhecimento;
- Metaplasia - há substituição do tipo celular por
outro mais resistente a ambientes hostis por uma
reprogramação das células-tronco. Persistência
da metaplasia → predisposição à transformação
maligna. Ex: metaplasia escamosa em fumantes
*Se excede capacidade adaptativa →
LESÃO CELULAR REVERSÍVEL
- Retorno à homeostasia se estímulo
removido
- Características morfológicas: tumefação
celular - a falência das bombas →
influxo de líquidos; degeneração
gordurosa - surgimento de vacúolos
lipídicos no citoplasma
Alterações na membrana plasmática
(bolhas/ distorção das
microvilosidades/perda de adesões) →
alterações mitocondriais →
dilatação do RE + destacamento dos
ribossomos e dissociação dos
polissomos → alterações nucleares
(picnose)
*Citoplasma pode ter massas
fosfolipídicas = figuras de mielina
derivadas da membrana lesada
*Se estresse grave, persistente e início rápido →
LESÃO IRREVERSÍVEL → incapacidade de
reverter a disfunção mitocondrial (sem ATP) e os
distúrbios membranares (plasmática/lisossômica)
MORTE CELULAR: necrose ou apoptose
Progressão de lesão reversível a irreversível e
morte:
Causas de lesão celular:
- Privação de O2 -¹hipóxia: sem O2, sem
fosforilação oxidativa: via glicolítica,
menos ATP, ²isquemia: sem sangue, sem
ATP
- Agentes químicos - substâncias inócuas
em excesso (sal), venenos, drogas,
poluentes...
- Agentes infecciosos
- Agentes físicos - trauma, extremo de
T°C, radiação. choque
- Reações imunológicas - reações
autoimunes/alérgicas
- Fatores genéticos - deficiência de
proteínas/enzimas
- Desequilíbrios nutricionais - deficiência
de proteínas/calorias/vitaminas e
excessos nutricionais (gordura)
- Envelhecimento - senescência celular
Lesão reversível → desarranjos celulares →
cessa estímulo → normalidade; lesão persiste →
célula passa do ponto de não retorno → lesão
irreversível:morte celular(alterações bioquímicas
são as primeiras a serem observadas)
*Grau de histólise + capacidade de
autorrenovação das células ~ perda funcional
(total ou parcial, pode ser temporária ou eterna)
❖ NECROSE
-Dano acentuado às membranas, extravasamento
de enzimas lisossômicas da célula em morte ou
de leucócitos e digestão da célula
- Conteúdo celular extravasado induz reação
inflamatória
- Comum em isquemia, exposição a toxinas,
infecções e traumas - sempre patológico
- Ocorre em grupos celulares
Alterações celulares:
*Eosinofilia citoplasmática - pela desnaturação
das proteínas citoplasmáticas (se liga à eosina) e
perda do RNA citoplasmático (seria basófilo),
com citoplasma vacuolado: sem organelas
*Picnose - núcleo retraído/contraído
*Cariorrexe - início da fragmentação do DNA
*Cariólise - DNA degradado
Tipos de necrose:
1) Necrose de coagulação
Em caso de isquemia local (infarto), tem
alterações celulares¹ presentes por algumas
semanas antes da fagocitose e reparo
¹ há perda da nitidez dos elementos celulares,
sem núcleo, grande eosinofilia, contorno celular
preservado, com áreas de membrana rompida
- Isquêmica - em tecidos com circulação
terminal/simples (coração, rim) - infarto
branco/anêmico
Região avermelhada ao redor da necrose: halo
inflamatório, que será responsável pela
fagocitose e reparo (fibrose) da área morta
- Hemorrágica - em tecidos com
circulação colateral/dupla (pulmão,
intestino) - infarto vermelho
Diferença: há extravasamento de sangue, a área
necrosada é vermelha escura
2) Necrose de liquefação
A região em necrose se torna cavitária, o tecido
se liquefaz pela ação de enzimas leucocitárias e
células inflamatórias: estimulados pelas
infecções bacterianas e, às vezes, fúngicas
Se inflamação aguda: pus (contém piócitos -
neutrófilos mortos)
É observada no abscesso e é o tipo de necrose
que ocorre na maioria das vezes no SNC
3) Necrose caseosa
Associada à tuberculose e algumas doenças
fúngicas
O tecido fica esbranquiçado, granuloso,
amolecido e friável por ação do próprio sistema
imunológico (ação de enzimas leucocitárias)
Qualquer atrito, como tosse na TB despedaça o
tecido, formando cavernas pulmonares e
liberando escarro com sangue
A necrose (massa amorfa de tecido) fica dentro
de uma borda inflamatória nítida (células
inflamatórias e enzimas) = granuloma
4) Necrose fibrinoide
Presente em reações imunes com deposição de
complexos de antígenos-anticorpos nas paredes
arteriais junto à fibrina (vasculopatias
autoimunes, aterosclerose...)
Tem aspecto hialino e acidofílico
5) Necrose enzimática (gordurosa)
São áreas focais de destruição gordurosa pelas
lipases pancreáticas ativadas no pâncreas/
cavidade peritoneal erroneamente: pancreatite
aguda. (áreas brancas: forma de pingo de vela)
6) Necrose gomosa
Associada à sífilis (1ª fase - lesão na genitália, 2ª
fase - exantemas nas palmas das mãos e plantas
do pés, 3ª fase - comprometimento cardíaco e
neurológico)
A necrose ocorre principalmente na 2ª fase, mas
também 3ª, tem aspecto emborrachado
No cérebro: necrose geralmente liquefativa,
somente na neurossífilis é gomosa
7) Necrose gangrenosa
Necrose inicialmente isquêmica seguida de
infecção bacteriana anaeróbica causando
destruição proteica e putrefação tecidual
- Seca ou de congelamento - baixa T°C -
rigidez muscular, vasoconstrição
extrema, isquemia
- Úmida - inflamatória secundária a
trauma, úlceras e queimaduras pela
infecção bacteriana (diabetes*)
- Gasosa - bactérias produzem gases e
formam bolhas (Clostridium causa
espasmo muscular com menor
vascularização do membro, causando
isquemia e necrose)
8) Necrose lítica (por esfacelo)
Ocorre nos hepatócitos em caso de hepatite viral:
ruptura da célula, formando uma área mais
esbranquiçada e eosinofílica
Marcadores bioquímicos de lesão necrótica
Há extravasamento das enzimas séricas em
necrose: músculo cardíaco - CK fração MB,
AST, lactato desidrogenase; fígado -
transaminases; músculo estriado - creatinina
cinase e troponina; pâncreas - amilase
❖ APOPTOSE
- Morte celular programada de uma célula
- Comum em:
*Privação de fatores de crescimento
*Danos no DNA: p53 se acumula → interrompe
o ciclo celular: reparo = ok ou não = apoptose)
*Proteínas mal dobradas: chaperonas (RE)
identificam e ubiquitina → proteólise. Se houver
acúmulo dessas ptn no RE: aumento da produção
de chaperonas e reduz a síntese proteica, se não
resolve = estresse do RE → + caspases
- Há dissolução nuclear com membrana íntegra
→ não gera reação inflamatória
- Há alteração na membrana causando atração
dos fagócitos: fagocitose dos corpos apoptóticos
- Geralmente fisiológico
*Causas fisiológicas*
(1) Programada durante a embriogênese, (2)
involução de tecidos hormônios-dependentes na
ausência do hormônio, (3) perda celular em
renovação constante (cripta intestinal), (4) morte
após cumprir o papel (neutrófilos no fim da
inflamação aguda), (5) eliminação de linfócitos
autorreativos, (6) induzida por LTC
*Causas patológicas*
(1) lesão de DNA, (2) acúmulo de proteínas
anormalmente dobradas (causa estresse do RE),
(3) lesões celulares em certas infecções (virais*)
- apoptose induzida por resposta imune ou pelo
próprio vírus, (4) atrofia patológica no
parênquima por obstrução de ducto
*Linfócito T citotóxico (LTC) - reconhecem
antígenos estranhos, são ativados, desgranulação
→ proteases granzimas: clivam proteínas: ativam
caspases; também expressam o Fas-L
Mecanismos da apoptose:
❖ Mecanismos da lesão celular
- A resposta celular depende do tipo de lesão,
duração e gravidade
- O tipo,status, adaptabilidade e fenótipo
genético da célula lesada determina as
consequências do estímulo nocivo
- Alterações bioquímicas e funcionais → lesão
celular.
- Alvos dos estímulos nocivos
➢ Mitocôndrias e habilidade de gerar ATP
e EROS
*Depleção de ATP*
- Causas
°Estímulos nocivos diversos podem causar
danos às mitocôndrias, o que causa falha na
fosforilação oxidativa = depleção de ATP,
elevada formação de EROS
- Exemplo: falta de substrato:
Sem O2: direcionamento para a via glicolítica:
produz menos ATP (hipóxia)
Sem O2 e sem glicose: nenhum ATP é
produzido (isquemia)
°Se as lesões são frequentes: formação do poro
de transição de permeabilidade mitocondrial,
liberando proteínas mitocondriais que causam
lesão interna e ativam a via da apoptose, além
de causar perda do potencial de membrana e
alteração do pH → compromete fosforilação
oxidativa
- Consequências:
Mitocôndrias na lesão e morte celular
Consequências da elevada produção de EROS
Radicais livres são espécies químicas com um
elétron não pareado na órbita externa, são
extremamente instáveis e reagem com
substâncias orgânicas e inorgânicas:
- Atacam ácidos nucleicos, proteínas e
lipídios
- Iniciam reações autocatalíticas:moléculas
que reagem com eles são convertidas em
radicais livres = dano em cadeia
EROS - espécies reativas de oxigênio são um
tipo de radical livre produzidos por:
°Todas as células normais em pequenas
quantidades durante a respiração e geração de
energia mitocondrial
- Redução sequencial do O2 → H2O:
reação imperfeita: pequenas quantidades
de intermediários tóxicos são gerados =
superóxido (O2°), convertido a peróxido
de hidrogênio (H2O2) (+estável) que pode
reagir com metais e formar o radical de
hidroxila (°OH) pela reação de Fenton
°Leucócitos, especialmente neutrófilos e
macrófagos, durante o surto respiratório dentro
dos fagossomas e fagolisossomas
*NO é outro radical livre produzido nas células:
pode reagir com o O2° e formar um composto
altamente reativo = ONOO- (peroxinitrito)
Danos dos EROS
- Depende da sua taxa de produção e remoção: se
estão desequilibradas = estresse oxidativo
*Aumento da produção de radicais livres*
Por absorção de energia radiante (raio x), no
metabolismo enzimático de exógenos e na
inflamação
*Mecanismo para remoção de radicais livres*
Há a decomposição espontânea, aumentada pelas
superóxido dismutases (SODs), a familia das
glutationa peroxidades (GSH), que também
protege do dano oxidativo, a catalase, que
decompõe o peróxido de hidrogênio e os
antioxidantes endógenos/exógenos (vits ECA)
- Reações do EROS que causam lesão celular:
Peroxidação lipídica das membranas, ligação
cruzada das proteínas (causa maior degradação
ou perda da atv enzimática), fragmentação dos
polipeptídeos, lesões no DNA (reagem com
timina e quebram o filamento do DNA)
➢ Desequilíbrio da homeostase do Ca++
°A falência da bomba de Ca++, como
consequência da depleção de ATP, provoca
influxo de Ca++ fruto das mitocôndrias/RE (1º) e
do LEC, posteriormente.
➢ Danos membranas - plasmática e
lisossômica
- Aumento da permeabilidade da membrana leva
a uma lesão da membrana que culmina na
necrose
- Causas:
°Diminuição da síntese de fosfolipídios por
depleção de ATP/ atv enzimáticas → afeta
todas as membranas, inclusive mitocondrial:
menos ATP ainda é produzido
°Aumento da degradação de fosfolipídios: maior
atividade das fosfolipases pelo alto nível de Ca++
→ causa acúmulo dos produtos da degradação =
efeito detergente nas membranas, inserção na
bicamada/desorganização da bicamada =
alterações na permeabilidade e
eletrofisiológicas
°EROS - peroxidação lipídica
°Alterações no citoesqueleto: ativação das
proteases pelo alto nível de Ca++
- Principais membranas lesadas: mitocondrial
(-ATP), plasmática (perde equilíbrio osmótico e
conteúdos do LIC) e lisossômica (libera enzimas
para o citoplasma → digestão da células
➢ Danos ao DNA e dobramento proteico
- Podem ser causadas lesões de DNA por
radiação, drogas citotóxicas anticâncer, extremos
de temperatura, hipóxia, entre outros, de forma
direta ou pela produção de radicais livres
- Se os mecanismos de reparo não resolverem:
apoptose, se os estímulos nocivos forem fortes:
necrose
- Mutações, envelhecimento ou fatores
ambientais desconhecidos podem causar o
dobramento anormal de proteínas
Lesões: isquêmica e hipóxica, química¹ e de
isquemia-reperfusão²
¹ substâncias podem combinar-se com
componentes moleculares ou organelas e impedir
a ação fisiológica; substâncias podem não ser
ativas, mas convertidas em metabólitos tóxicos
reativos para CYP450
² lesão na reoxigenação pode ocorrer por
produção aumentada de ERO, principalmente
porque a lesão mitocondrial causa redução
incompleta do O2 e pelas oxidases; mecanismos
antioxidantes podem ser comprometidos na
isquemia: acumula radicais livres; inflamação
também pode aumentar na reperfusão: chegada
de células inflamatórias e proteínas plasmáticas
❖ Acúmulos intracelulares
Podem ser inofensivos ou associados a vários
graus de lesão
Vias de acumulações:
- Remoção inadequada de uma substância
normal (endógena) por uma causa primária
associada a defeito de empacotamento/transporte
- Acúmulo de substância endógena anormal por
defeito no dobramento, empacotamento,
transporte e secreção (adquirido ou genético)
- Defeito enzimático causando acúmulo de
metabólito → doenças de armazenamento
- Depósito de substância exógena anormal por: ¹
não ter enzimas na maquinaria celular capaz de
degradar, ² não tem habilidade de transportar
Triacilglicerol (TAG) - degeneração
gordurosa (esteatose)
Acúmulo anormal de triglicerídeos (TAG) nas
células parenquimatosas, frequentemente,
hepáticas (esteatohepatite): órgão mais
envolvido no metabolismo lipídico. Pode
ocorrer, também, no coração, rim, músculo
esquelético…
Causas possíveis: toxinas, desnutrição proteica,
diabetes melitus, obesidade, anóxia e abuso de
álcool
*Acúmulo lipídico é o mais comum
Colesterol e ésteres de colesterol
Tem metabolismo muito regulado para que haja
síntese normal das membranas celulares
Células fagocíticas podem se sobrecarregar de
lipídios (LDL), tornando-se espumosas
*Células espumosas:
Na íntima do vaso = placas de ateroma (pode
estar associado à deposição de cristais)
Processo inflamatório pelo depósito lipídico,
causando rigidez = aterosclerose
No tecido conjuntivo subepitelial =
xantomas/xantelasmas e colesterolose
Proteínas
Ocorrem por: ¹ secreção excessiva pela própria
célula, ² célula recebe excesso de proteína
Ex: rins com quantidades excessivas de
albumina filtrada pelo glomérulo anormalmente
(na síndrome nefrótica) causa: reabsorção
excessiva por pinocitose no TCP → acúmulo de
vesículas nessas células, reversível pela
diminuição de proteinúria e metabolização das
gotículas de proteína.
*Corpúsculos de Russell (redondos e
eosinofílicos): ocorrem em acúmulo de Ig
sintetizadas pelos plasmócitos
Defeito de dobramento pode causar acúmulo por
ptn ineficientes, causando transporte/secreção
defeituosos
Degeneração hidrópica é causada = edema
Glicogênio
Anormalidades no metabolismo de carboidratos
Ex: DM causa acúmulo de glicogênio no epitélio
dos túbulos renais, miócitos cardíacos e células
beta pancreáticas
Pigmentos
Substâncias coloridas:
- Exógenas
Carbono/poeira de carvão: poluente do ar,
quando inalado: macrófagos alveolares
fagocitam e são levados aos linfonodos da região
traqueobrônquica
Agregados desse pigmento (preto) no
pulmão/linfonodos = antracose que pode evoluir
com uma reação inflamatória = pneumoconiose
(ocorre em pessoas que têm contato direto -
trabalhadores em minas de carvão mineral)
Tatuagem, siderose (ferrugem), argiria
(pigmentação por sais de prata), bismuto
(comum na terapia para sífilis)
- Endógenas
Lipofuscina (pigmento do desgaste = marrom):
acúmulo intracelular pelo envelhecimento/atrofia
em vários órgãos (coraçao, fígado e cérebro),
conferindo a aparência de atrofia parda, em
grande quantidade
São complexos lipídicos e protéicos derivados da
peroxidação catalisada por radicais livres
Melanina (preto): produzida pelosmelanócitos
epidérmicos como mecanismo de defesa contra a
radiação ultravioleta (aparece em outros órgãos
em caso de melanoma metastático)
Hemossiderina (amarelo): derivado da
metabolização da hemoglobina, é um agregado
de micelas de ferritina, o acúmulo causa a
hemossiderose geralmente por hemólise
excessiva
Bilirrubina (amarelo): causa icterícia (lesões
neurológicas irreversíveis)
Pigmento malárico = hemozoína - vem da
metabolização da Hb e se acumula em órgãos
Pigmento esquitossomático formado pela
metabolização da Hb, está presente em gotas
lipídicas no intestino do verme, é cristalizado e
regurgitado pelo verme adulto.
❖ Calcificação patológica
- Presente praticamente no osso e dentes na
forma de hidroxiapatita
- Formação de cristais de cálcio e deposição
anormal: sais de cálcio + ferro/magnésio/outros
minerais (fosfato de cálcio cristalino)
- Fatores que aumentam a insolubilidade do Ca+:
- Fosfatase alcalina - em tecidos lesados
- Alcalinidade - ocorre em tecidos
necrosados
- Proteínas extracelulares (colágeno - tem
afinidade pelo cálcio)
- Morfologia não se diferencia, apenas o
mecanismo de formação
- Geralmente não produz sintomas clínicos (a
não ser que seja em pontos críticos) mas tem
importante papel diagnóstico: sinaliza quadros
clínicos graves
- Microcalcificações na mamografia:
sugere câncer de mama
Necrose na neoplasia: multiplicação mais rápida
que angiogênese = isquemia
- No cérebro: toxoplasmose congênita
- Distrófica: em tecido lesionado (+comum)
°Tecido morto/morrendo - áreas de necrose
sempre tem calcificação, em vasos sanguíneos
com aterosclerose, valvas cardíacas alteradas
(pela febre reumática), em trombos, tumores
com necrose e cicatrizes fibróticas e hialinizadas
- Na TB: restringe os antígenos
°Em caso de níveis normais de cálcio.
°Calculose ou litíase - formação de calcificação
em ductos ou estruturas tubulares
- Vias biliares: colelitíase com colélitos
- Vias urinárias: urolitíase com urólitos
Muito comum: baixa ingestão de líquido: maior
concentração de soluto da urina e estase urinária,
baixo pH urinário: menor solubilidade, infecções
persistentes
Maioria são cálculos de oxalato de cálcio e de
fosfato
Phyllantus niruni: chá de “quebra-pedra” na
realidade diminui a aderência dos cálculos no
túbulo, facilitando que expulse, mas não diminui
o tamanho do cálculo.
- Vias aéreas: bronquiolitíase com
bronquiólitos
- Ductos saliraves: sialolitíase com
sialólitos
- Vasculares: formados a partir de trombos
- flebólitos e arteriólitos
- Metastática: em caso de hipercalcemia
°Tecido normal/saudável, atingindo mais
amplamente o tecido
°Causas: ¹ aumento de PTH (tumor nas
paratireoides), ² destruição óssea (turnover ósseo
acelerado/tumores 1º e metastáticos), ³ distúrbios
de vitamina D (intoxicação), 4 insuficiência renal
(retem K e gera hiperparatireoidismo 2º)
Obs: hipercalcemia na necrose, pode causar
calcificação distrófica
Envelhecimento celular declínio progressivo do
tempo de vida e da capacidade funcional celular.
Responsáveis por isso:
- Lesão do DNA - vem do acúmulo de lesões
metabólicas. Enzimas de reparo resolvem a
maioria das lesões, mas algumas persistem e se
acumulam com o envelhecimento.
- Diminuição da replicação celular - todas as
células tem um número limitado de divisões, ao
alcançá-lo: atinge estado terminal = senescência
replicativa. Esse ponto é atingido pelo
encurtamento progressivo dos telômeros
(protegem as extremidades dos cromossomos),
parando o ciclo celular. A enzima telomerase
adiciona nucleotídeos, mantendo o telômero em
células germinativas e células-tronco, está
ausente nas células somáticas. A telomerase é
reativada nas células cancerosas imortais:
proliferação indefinida
- Deficiência da homeostasia proteica - há
aumento do turnover de proteínas e diminuição
da síntese proteica