INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA

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CAPÍTULO 2 – INFLAMAÇÃO AGUDA E CRÔNICA
VISÃO GERAL DA INFLAMAÇÃO
- Inflamação = resposta fundamentalmente protetora para livrar os organismos da causa inicial da injúria celular e das consequências de tal injúria
- Reação complexa em tecidos que consiste principalmente nas respostas dos vasos sanguíneos e leucócitos
- Principais defesas do organismo: proteínas plasmáticas e leucócitos circulantes
- Reações vasculares e celulares disparadas por fatores solúveis produzidos por céls, gerados e ativados em resposta aos estímulos inflamatórios
- Pode ser aguda, subaguda ou crônica:
	= aguda: rápido no início e de curta duração. Exsudação de fluido e ptnas do plasma (edema) e a migração de leucócitos
	= crônica: de longa duração e associada à presença dos linfócitos e macrófagos, proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e destruição tecidual (predominam fenômenos produtivos)
- A inflamação é terminada quando o agente agressor é eliminado
- Resposta inflamatória intimamente entrelaçada com o processo de reparo
- Sinais cardinais da inflamação:
	= rubor (vermelhidão)
	= tumor (inchaço) 
	= calor (aquecimento)
	= dor
	= perda da função
INFLAMAÇÃO AGUDA
- Rápida resposta do hospedeiro que serve para levar leucócitos e ptnas do plasma (anticorpos) para os locais de infecção ou injúria
- Três principais componentes:
	= alterações no calibre vascular que levam a um aumento no fluxo sanguíneo
	= mudanças estruturais na microvasculatura que permitem que as ptnas do plasmas e os leucócitos saiam da circulação
	= emigração de leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco da injúria e sua ativação para eliminar o agente agressor
Fases da inflamação:
1. Fase/componentes neuro-alterativa: alterações morfológicas fugazes e rápidas
a. Vasoconstrição arterial fugaz
b. Vasodilatação ativa e intensa de arteríolas, capilares, vênulas (hiperemia)
c. Aumento da permeabilidade dos vasos (endotélio, membrana basal, pericitos)
d. Hemoconcentração Aumento da viscosidade Diminuição da velocidade hipóxia tecidual
e. Aumento da drenagem linfática
f. Marginação leucocitária pavimentação diapedese migração
g. Substâncias quimiotáxicas: produtos bacterianos, componentes do complemento, derivados do AA
h. Opsonização (IgG e fragmento C3b do complemento
i. Edema: exsudato e transudato
2. Fase exsudativa: edema, movimento de líquidos, componentes químicos e células
3. Fase produtiva: diminuição do edema, mudanças das características celulares e dos componentes químicos
Estímulos para a inflamação aguda:
- Infecções (bacteriana, viral, fúngica, parasítica) e toxinas microbianas: ocupação de receptores do tipo Toll (TLRs) dispara vias de sinalização que estimulam a produção de vários mediadores
- Necrose tecidual: isquemia, trauma e injúria física e química, hipóxia
- Corpos estranhos
- Reações imunes: reações de hipersensibilidade
· Reações dos vasos sanguíneos na inflamação aguda:
- Mudanças destinadas a maximizar o movimento de ptnas plasmáticas e céls circulantes para fora da circulação e para dentro do local da infecção ou injúria
Exsudação: escape de fluidos, ptnas e céls sanguíneas do sistema vascular para dentro do tecido intersticial ou cavidades corporais. 
 Exsudato é o fluido extravascular com alta [] proteica, contém restos celulares e tem uma alta gravidade específica. Sua presença indica aumento na permeabilidade normal dos pequenos vasos em uma área de injúria e uma reação inflamatória
 Transudato: um fluido com baixo conteúdo proteico, pouco ou nenhum material celular e baixa gravidade específica. Essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo que resulta de desbalanço osmótico ou hidrostático ao longo da parede do vaso sem aumento na permeabilidade vascular
- Edema (excesso de fluido no tecido intersticial ou cavidades serosas) pode ser um exsudato ou transudato
- Pus: exsudato purulento, inflamatório e rico em leucócitos (neutrófilos), restos de céls mortas e micróbios
- Reações vasculares da inflamação aguda: mudanças no fluxo de sangue e na permeabilidade dos vasos
· Mudanças no fluxo e no calibre vascular:
- Vasodilatação: resulta no fluxo sanguíneo aumentado, que é a causa do calor e vermelhidão (eritema) no local da inflamação. É induzida pela ação de vários mediadores, notavelmente a histamina e o óxido nítrico (NO), no músculo liso vascular.
- Permeabilidade aumentada da microvasculatura: extravasamento de fluido rico em ptnas para os tecidos extravasculares
- Perda de fluido e diâmetro aumentado do vaso lentificação do fluxo sanguíneo, [] de hemácias em pequenos vasos e viscosidade aumentada do sangue dilatação dos pequenos vasos que são cheios com hemácias (estase) congestão vascular vermelhidão localizada
- Durante a estase, leucócitos sanguíneos se acumulam ao longo do endotélio vascular, e céls endoteliais são ativadas por mediadores produzidos nos locais de infecção e expressam muitas moléculas de adesão. Leucócitos aderem ao endotélio e migram através da parede vascular para dentro do tecido intersticial
· Permeabilidade vascular aumentada (extravasamento vascular):
- Escape de exsudato rico em ptna para dentro do tecido extravascular edema
- Mecanismos responsáveis pela permeabilidade vascular aumentada:
	= contração das céls endoteliais resultado em espaços Inter endoteliais aumentados: histamina, bradicinina, leucotrienos, substância P resposta transitória imediata
	= injúria endotelial, resultando em necrose da cél endotelial e desprendimento
	= transporte aumentado de fluidos e ptnas (transcitose) através da cél endotelial
· Respostas dos vasos linfáticos:
- O fluxo da linfa é aumentado e ajuda a drenar o fluido do edema que se acumula devido à permeabilidade vascular aumentada
· Reações dos leucócitos na inflamação:
- Leucócitos mais importantes: neutrófilos e macrófagos, pela capacidade de fagocitar
- Produzem fatores de crescimento que ajudam no reparo
- Quando fortemente ativados, podem induzir dano tecidual e prolongar a inflamação
· Recrutamento dos leucócitos para os locais de infecção e injúria:
1) Na luz: marginação, rolamento e adesão ao endotélio. Na inflamação, o endotélio é ativado e pode se ligar aos leucócitos
2) Migração através do endotélio e parede do vaso
3) Migração nos tecidos em direção aos estímulos quimiotáticos
- ADESÃO AO ENDOTÉLIO: devido à estase, as condições hemodinâmicas mudam e mais leucócitos assumem uma posição periférica ao longo da superfície endotelial (marginação). Rolam e aderem firmemente
- MIGRAÇÃO DO LEUCÓCITO ATRAVÉS DO ENDOTÉLIO (diapedese): pplmente nas vênulas pós-capilares. Quimiocinas estimulam as céls a migrarem através dos espaços interendoteliais em direção ao gradiente de [] químico (local da injúria)
- QUIMIOTAXIA DOS LEUCÓCITOS: emigração dos leucócitos em direção ao local da injúria por produtos bacterianos, citocinas, componentes do sistema complemento (C5a) e metabólitos do ácido araquidônico
· Reconhecimento dos microrganismos e tecidos mortos:
- Leucócitos expressam receptores que reconhecem o estímulo esterno e liberam os sinais ativadores: receptores do tipo Toll (para produtos microbianos), receptores acoplados a ptna G, receptores para opsoninas, receptores para citocinas
· Remoção dos agentes agressores:
- Ativação de leucócito resulta em aumento de Ca++ citosólico e ativação de enzimas como PKC e PLA2
- Fagocitose: reconhecimento e ligação da partícula a ser ingerida pelo leucócitos, sua ingestão com formação do vacúolo fagocítico e morte ou degradação do material ingerido
- Englobamento: membrana do fagócito se fecha em torno do micróbio
- Morte e degradação: por ERO e espécies reativas de nitrogênio, derivadas do NO, ou por ação de outras substâncias nos grânulos dos leucócitos
· Outras respostas funcionais dos leucócitos ativados:
- Produzem fatores de crescimento que estimulam a proliferação das céls endoteliais e fibroblastos e a síntese de colágeno, e enzimas que remodelam os tecidos conjuntivos
· Liberação de produtos dos leucócitos e injúria tecidual mediada por leucócitos
- A resposta prolongada do hospedeirocontribui mais para a patologia do que o próprio micróbio
- Resposta inflamatória inapropriadamente direcionada contra tecidos do hospedeiro – doença autoimune
- Hospedeiro pode reagir excessivamente contra substâncias do ambiente usualmente inofensivas (asma)
· Defeitos nas funções dos leucócitos:
- defeitos herdados na adesão dos leucócitos: causam infecções bacterianas recorrentes
- defeitos herdados na função do fagolisossoma
- Defeitos herdados na atividade microbicida: doença granulomatosa crônica, pacientes suscetíveis a infecção bacteriana recorrente
- deficiências adquiridas: por supressão da medula óssea
- Mastócitos e macrófagos teciduais são células “sentinelas” que reconhecem estímulos injuriantes e iniciam a reação de defesa do hospedeiro
- Mastócitos: reagem ao trauma físico, produtos da quebra do complemento, produtos microbianos e neuropeptídios. Liberam histamina, leucotrienos, enzimas e muitas citocinas, todos contribuindo para a inflamação
- Macrófagos: reconhecem produtos microbianos e secretam a maioria das citocinas importante na inflamação aguda
· Término da resposta inflamatória aguda:
- A inflamação declina porque os mediadores da inflamação são produzidos em rápidas “explosões”, somente quando o estímulo persiste, têm meias-vidas curtas e são degradados após sua liberação
- Neutrófilos também têm meias-vidas curtas e morrem por apoptose rapidamente
- O processo inflamatória também dispara uma variedade de sinais de parada que servem para terminar ativamente a reação (citocinas anti-inflamatórias, mediadores lipídicos anti-inflamatórios etc.)
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
- Mediadores são gerados a partir de células ou de proteínas plasmáticas: plaquetas, neutrófilos, monócitos/macrófagos e mastócitos, céls mesenquimais e a maior parte do epitélio também podem ser induzidas para elaborar mediadores
- Mediadores ativos são produzidos em resposta a vários estímulos: produtos microbianos, substâncias liberadas de céls necróticas
- Um mediador pode estimular a liberação de outros mediadores: TNF nas céls endoteliais IL-1
- Os mediadores variam em seus alcances de alvos celulares
- Uma vez ativados e liberados da célula, a maioria tem curta meia-vida: decaem rapidamente ou são inativados por enzimas, eliminados de outra maneira ou inibidos
· MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS
· Aminas vasoativas: Histamina e Serotonina
- têm importantes ações nos vasos sanguíneos e estão entre os primeiros mediadores liberados na inflamação
- Fontes mais ricas de histamina: mastócitos, também encontrada nos basófilos do sangue e plaquetas
	= liberada pela degranulação dos mastócitos por injúria física, ligação de anticorpos aos mastócitos, anafilatoxinas, ptnas liberadoras de histamina derivadas de leucócitos, neuropeptídios e citocinas
	= causa dilatação das arteríolas e aumenta a permeabilidade das vênulas
	= principal mediador da fase transitória imediata do aumento na permeabilidade vascular
	= efeitos mediados pela ligação a receptores H1 nas céls endoteliais microvasculares
- serotonina presente nas plaquetas e em certas céls neuroendócrinas
	= liberação estimulada quando plaquetas se agregam após o contato com colágeno, trombina, difosfato de adenosina e imunocomplexos
= reação de liberação das plaquetas (componente-chave da coagulação) resulta em permeabilidade vascular aumentada
· Metabólito do Ácido Araquidônico (AA): Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas:
- Mediadores derivados do AA (eicosanoides) são sintetizados por: ciclo-oxigenases (geram as prostaglandinas) e lipoxigenases (produzem leucotrienos e lipoxinas)
- Prostaglandinas produzidas pelos mastócitos, macrófagos, céls endoteliais e muitos outros tipos celulares
	= envolvidas em reações vasculares e sistêmicas da inflamação
	= produzidas por ação da COX-1 e COX-2
	= mais importantes na inflamação: prostaciclinas e tromboxano
	= envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação
- As enzimas lipoxigenases são responsáveis pela produção dos leucotrienos, secretados pplmente pelos leucócitos
	= quimiotaxia para neutrófilos, vasoconstrição, broncoespasmo e permeabilidade vascular aumentada
- Lipoxinas são inibidoras da inflamação
	= inibem o recrutamento dos leucócitos e os componentes celulares da inflamação, quimiotaxia e adesão ao endotélio
· Fator ativador de plaquetas (PAF):
- Elaborado pelas próprias plaquetas, basófilos, mastócitos, neutrófilos, macrófagos e céls endoteliais
- Causa agregação plaquetária, vasoconstrição, broncoconstrição, aumento na adesão dos leucócitos ao endotélio, quimiotaxia, degranulação e explosão oxidativa
· Espécies reativas de oxigênio:
- Dano celular endotelial, com resultante aumento na permeabilidade vascular
- injúria a outros tipos celulares
- inativação de antiproteases
· Óxido nítrico
- Produzido por céls endoteliais, macrófagos e alguns neurônios no cérebro
- Relaxamento das céls musculares lisas vasculares, vasodilatação
- Reduz a agregação e adesão plaquetárias e o recrutamento de leucócitos
· Citocinas e quimiocinas:
· Constituintes lisossômicos dos leucócitos
· Neuropeptídios
· MEDIADORES DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
· Sistemas do complemento, das cininas e da coagulação
RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
- Resolução completa: a injúria é eliminada ou de curta duração ou quando houve pouca destruição tecidual e as céls parenquimatosas danificadas podem se regenerar. Envolve remoção dos restos celulares e micróbios pelos macrófagos e a reabsorção do fluido de edema pelos linfáticos
- Cura pela substituição do tecido conjuntivo (fibrose): quando a injúria inflamatória envolve tecidos que são incapazes de regeneração ou quando existe exsudação abundante de fibrina no tecido e cavidades serosas que não podem ser adequadamente limpas
- Progressão da resposta para inflamação crônica: persistência do agente injuriante ou de alguma interferência com o processo normal de cura
PADRÕES MORFOLÓGICOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA
· Inflamação serosa: derramamento de um fluido fino que pode ser derivado do plasma ou de secreções das céls mesoteliais revestindo as cavidades peritoneal, pleural e pericárdica. Bolha na pele resultante de queimadura
· Inflamação fibrinosa: fibrinogênio passa pela barreira vascular e a fibrina é formada e depositada no espaço extracelular. Um exsudato fibrinoso se desenvolve quando os extravasados vasculares são grandes ou existe um estímulo pró-coagulante local. Característico de inflamação em meninges, pericárdio e pleura
· Inflamação supurativa ou purulenta – abscessos: caracterizado pela produção de grandes qtdes de pus ou exsudato purulento consistindo em neutrófilos, necrose liquefativa e fluido de edema. Bactérias piogênicas (produtoras de pus). Exemplo comum: apendicite aguda. 
- Abscessos são coleções localizadas de tecido inflamatório purulento
· Úlceras: defeito local, ou escavação, da superfície de um órgão ou tecido, que é produzida por perda (desprendimento) de tecido necrótico inflamado
RESUMO DA INFLAMAÇÃO AGUDA
- Agente injuriante fagócitos de todos os tecidos tentam eliminar este agente, e ao mesmo tempo, fagócitos e outras céls reagem à presença da substância estranha ou anormal liberando citocinas, mensageiros lipídicos e outros mediadores da inflamação alguns mediadores agem nos pequenos vasos sanguíneos efluxo de plasma e recrutamento de leucócitos circulantes ao local do agente agressor leucócitos recrutados ativado pelo agente injuriante e pelos mediadores produzidos localmente tentam remover o agente agressor por fagocitose ativação de mecanismos anti-inflamatórios hospedeiro retorna ao estado normal
- Se o agente injuriante não pode ser eliminado, o resultado pode ser a inflamação crônica
- Fenômenos vasculares da inflamação aguda: 
= ↑fluxo sanguíneo para a área injuriada por dilatação arteriolar e abertura dos leitos capilares induzida por mediadores como histamina
	= permeabilidade vascular aumentada: formação do exsudato
- Rubor, calor e tumor causados pelo aumento no fluxo sanguíneo e edema
- Leucócitoscirculantes aderem ao endotélio, o atravessam e migram para o local da injúria por quimiotaxia
- Leucócitos ativados podem liberar metabólitos tóxicos e proteases, causando dano tecidual
- Durante o dano, e por resultado da liberação de prostaglandinas, neuropeptídios e citocinas dor
INFLAMAÇÃO CRÔNICA
- De duração prolongada em que a inflamação, injúria tecidual e tentativas de reparo coexistem
- Pode se seguir à inflamação aguda ou iniciar insidiosamente
Causas da inflamação crônica:
- Infecções persistentes por MOs que são difíceis de erradicar – evocam a hipersensibilidade tipo retardada e padrão de reação granulomatosa
- Doenças inflamatórias imunomediadas: artrite reumatoide e esclerose múltipla
- Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos ou endógenos: silicose, aterosclerose
Características morfológicas:
- Infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e células plasmáticas)
- Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas céls inflamatórias
- Tentativas de cura pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, realizadas pela angiogênese e fibrose
Participação dos macrófagos na inflamação crônica
- É o jogador celular predominante na inflamação crônica
- O extravasamento de monócitos é governado também pelas moléculas de adesão e mediadores químicos com propriedades quimiotáticas e ativadoras
- Quando um monócito alcança o tecido extravascular, sofre transformação para macrófago. Os macrófagos podem ser ativados por produtos microbianos que ocupam os TLRs, citocinas e outros mediadores químicos
- Os produtos dos macrófagos ativados servem para eliminar o agente injuriante e iniciar o processo de reparo; e são responsáveis por grande parte da injúria tecidual na inflamação crônica
- Ativação resulta em níveis aumentados de enzimas lisossômicas e ERO e nitrogênio, produção de citocinas, fatores de crescimento e outros mediadores na inflamação
- Na inflamação crônica, o acúmulo de macrófagos persiste como resultado do recrutamento contínuo a partir da circulação e proliferação local até o sítio da inflamação
Outras células na inflamação crônica
- Linfócitos: os macrófagos expõem antígenos a células T e produzem coestimuladores e citocinas que estimulam as respostas da cél T. Ly T ativados produzem citocinas
- Plasmócitos: produzem anticorpos
- Eosinóflos: abundantes nas reações imunes mediadas por IgE e em infecções parasitárias
- Mastócitos: expressam um receptor que se liga à porção Fc do IgE, desgranulam-se e liberam mediadores como histamina e prostaglandinas
Inflamação granulomatosa
- Padrão distinto de inflamação crônica
- Reações imunes usualmente envolvidas no desenvolvimento de granulomas (esforço celular para conter um agente agressor que é difícil de erradicar) forte ativação dos Ly T ativação dos macrófagos injúria aos tecidos normais
- Tuberculose, lepra, sífilis
- Granuloma: foco de inflamação crônica que consiste em agregação microscópica de macrófagos que são transformados em céls epitelioides, rodeadas por um colar de leucócitos mononucleares (Ly e plasmócitos
- Dois tipos de granulomas:
	= granulomas de corpo estranho: incitados por corpos estranhos relativamente inertes
	= granulomas imunes: agentes capazes de induzir a resposta imune mediada por céls (tuberculose)
EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO
- Resposta de fase aguda:
	= FEBRE: produzida em resposta às substâncias pirogênicas que agem pela estimulação da síntese de prostaglandinas nas céls vasculares e perivasculares do hipotálamo
	= PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: ptnas do plasma, a maioria sintetizada no fígado. Proteína C-reativa (CRP) fibrinogênio e ptna sérica amiloide A (SAA). Muitas dessas ptnas podem agir como opsoninas e fixar o complemento
	= LEUCOCITOSE: usualmenre para 15.000 ou 20.000 céls/µL. Ocorre por causa da liberação acelerada das céls a partir dos estoques de reserva pós-mitótica da medula óssea
	= Pulso e pressão sanguínea aumentados, suor diminuído (devido ao redirecionamento de sangue do leito cutâneo para os leitos vasculares profundos, para minimizar a perda de calor através da pele), rigor, calafrios, anorexia, sonolência e mal-estar (por ação das citocinas nas céls cerebrais)
CONSEQUÊNCIAS DA INFLAMAÇÃO DEFEITUOSA OU EXCESSIVA
- A inflamação defeituosa tipicamente resulta em aumento na susceptibilidade a infecções, cura atrasada de ferimentos
- A infamação excessiva: as alergias e as doenças autoimunes, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, Alzheimer