Trombofilias Hereditárias

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Larissa Gusmão Guimarães| Tutoria (P6) 1 
 
Refere-se a uma tendência geneticamente determinada para o desenvolvimento de trombose, embora pacientes com 
TH possam nunca desenvolvê-la. 
 
Etiologia e patogenia 
Decorre de mutações nos genes que codificam proteínas da coagulação e anticoagulantes naturais. Essas mutações 
podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas (funcionais) ou ambas. 
 Quantitativa: quando a mutação determina uma redução dos níveis de RNA mensageiro ou afeta uma porção 
da proteína essencial para a sua estabilidade ou conformação. 
 Qualitativa: quando a mutação provoca a substituição de um aminoácido que é essencial para a plena 
atividade da proteína ou que corresponda ao ponto de ligação proteína-proteína (sítio ativo ou de ligação). 
As mutações podem ser classificadas quanto a “perda ou ganho de função”, isto é, quando associam-se a redução 
ou elevação dos níveis proteicos, respectivamente. 
 Mutações associadas à “perda de função” são mais raras e relacionam-se, em geral, a um risco mais elevado 
para TEV. Este é o caso das deficiências dos anticoagulantes naturais, tais como Proteína C (PC), Proteína 
S (PS) e AT. 
 Mutações com “ganho de função” tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um menor risco 
para TEV, tais como a mutação do gene da Protrombina (PT) G20210A. 
Diagnóstico clínico 
Diante de um paciente com quadro clínico sugestivo, deve-se realizar anamnese e exame físico cuidadoso e 
detalhado. 
Situações clínicas sugestivas de trombofilias hereditárias: 
 TEV idiopática, principalmente se em indivíduos com menos de 40 anos; 
 TEV em locais não usuais (vasos hepáticos, mesentéricos, cerebrais e renais; retinianos não incluídos). 
 TEV recorrente; 
 Purpura fulminans neonatal ou adulto; 
 Necrose de pele induzida por cumarínico; 
Classificação das trombofilias hereditárias 
 
Deficiências dos anticoagulantes naturais: proteína C, proteína S e antitrombina 
Todas 3 deficiências tem caráter autossômico dominante. 
 
A Antitrombina (AT) é um importante anticoagulante natural que inibe os fatores II ativado (a), IXa, Xa, XIa e XIIa. 
Doença clinicamente heterogênea, uma vez que as mutações associadas ao sítio de ligação da AT com a heparina 
conferem menor risco trombótico do que os outros subtipos. A deficiência homozigótica de AT parece ser 
incompatível com a vida, sendo raramente relatada. 
 
A Proteína C (PC) é uma glicoproteína dependente da vitamina K sintetizada pelo fígado sob forma inativa. A PC é 
ativada pela trombina ligada a trombomodulina. A PCa inativa os cofatores Va e VIIIa. A PS é um cofator para a PC 
ativada na inativação desses fatores. Também atua inibindo os complexos tenase e protrombinase 
independentemente do seu efeito sobre a PC ativada. Casos de homozigose e dupla heterozigose foram descritos 
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em ambas as condições. Nesses casos, os pacientes podem apresentar trombose grave nas primeiras semanas de 
vida, condição conhecida como purpura fulminans. 
 
Resistência à proteína C ativada e fator V Leiden 
O FVa é inativado pela PCa. A troca do aminoácido arginina para glicina na posição 506 do FV retarda essa 
inativação levando a uma resistência do FVa à ação da PCa. 
A molécula variante foi denominada FV Leiden. A Resistência à PC ativada (RPCa) associa-se à mutação no FV 
Leiden em mais de 90-95% dos casos. 
O FV Leiden é a causa mais comum de TH nos países do hemisfério norte, podendo acometer até 50% de pacientes 
com TEV, dependendo do critério de seleção de pacientes. Comum em países nórdicos e rara em japoneses e 
populações do Oriente. 
 
Outras causas de resistência a proteína C ativada 
Pode estar associada a fatores genéticos ou adquiridos. Dentre os fatores genéticos, destacam-se as mutações em 
outras regiões do FV, tais como FV Cambridge (Arg306Thr), haplótipo HR2 e a mutação Arg485Lys. 
A mutação no gene da protrombina 
O segundo fator mais prevalente de TH é a mutação puntiforme na região terminal, não traduzida do gene da PT, que 
leva a níveis plasmáticos aumentados dessa proteína. Até 4% da população do hemisfério norte. 2x mais prevalente 
no sul do que no norte da Europa, sendo também rara em indivíduos asiáticos e africanos. 
Níveis plasmáticos elevados de proteínas da coagulação 
O aumento dos níveis plasmáticos de fibrinogênio, fator VII e fator VIII, se relaciona a um risco aumentado de TEV. 
Níveis elevados de outros fatores da coagulação (F IX, X, XI e de TAFI) foram também associados a risco aumentado 
de TEV, embora com risco relativo baixo. 
Outras causas mais raras de trombofilia hereditária 
Embora incomum a disfibrinogenemia hereditária associa-se à trombose arterial e venosa em até 20% dos casos. 
Existe uma incidência aumentada de problemas relacionados à gravidez, tais como trombose no pós-parto e aborto 
espontâneo. Vários outros defeitos genéticos, tais como mutações em genes codificadores do inibidor da via do fator 
tissular, receptor endotelial da PC, trombomodulina e anormalidades do sistema fibrinolítico (deficiência de 
plasminogênio, displasminogenemia, níveis elevados de PAI-1 e níveis reduzidos de tPA), foram descritos como 
predisponentes ao TEV. 
Diagnóstico laboratorial 
Hemograma, testes de triagem da coagulação como tempo de protrombina, Tempo de Tromboplastina Parcial 
ativado (TTPa), tempo de trombina, função renal e hepática. 
Quando recomendado, devem ser realizados testes funcionais para AT e PC, teste antigênico para PS livre, pesquisa 
de RPCa (e se positiva, análise genética para FV Leiden) e análise genética da mutação da PT G20210A. 
Com exceção dos dois testes genéticos (FV Leiden e mutação da PT G20210A), os resultados dos demais testes 
podem sofrer alterações em consequência do evento trombótico ou da terapia anticoagulante. 
Recomenda-se que os mesmos sejam realizados pelo menos 3 meses após o evento trombótico agudo e pelo menos 
4 semanas após a suspensão da terapia anticoagulante. 
Dosagens de AT, PC e PS: As dosagens de PC e PS não devem ser realizadas durante o uso de cumarínicos, por 
serem fatores dependentes de vitamina K. Caso a anticoagulação não possa ser suspensa para a coleta da amostra, 
recomenda-se trocar a terapia para heparina por pelo menos 2 semanas antes da realização dos testes. 
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Resistência à Proteína C ativada: baseia-se no princípio do TTPa. Deve-se empregar plasma deficiente em FV, no 
qual o plasma do paciente deve ser pré-diluído. Essa diluição eleva a sensibilidade e especificidade do teste para a 
detecção do FV Leiden. Resultados positivos devem ser seguidos pela determinação genética do FV Leiden. 
Genotipagem para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A 
Disfibrinogenemia e fator VIII: O tempo de trombina deve ser usado como método de rastreamento para a 
disfibrinogenemia. Caso alterado deve-se realizar a análise funcional e antigênica do fibrinogênio. Classicamente, a 
disfibrinogenemia apresenta-se com antígeno normal ou elevado e atividade funcional reduzida. A dosagem de fator 
VIII pode ser realizada por método antigênico e/ou funcional. 
Tratamento 
O tratamento dos eventos trombóticos associados a TH deve levar em consideração o tratamento dos eventos 
agudos, a profilaxia primária em indivíduos assintomáticos e a profilaxia secundária. 
Tratamento dos eventos agudos: igual a qualquer outro paciente com TEV. Deve ser realizado com Heparina Não 
Fracionada (HNF) ou heparina de baixo peso molecular (HBPM) e anticoagulante oral. A duração da terapia após um 
episódio pode variar de 3 a 12 meses. 
Purpura fulminans: devem ser tratados com transfusão de crioprecipitado, plasma fresco congelado, e warfarina em 
dosagem suficiente para que se mantenha o RNI entre 3,5 e 4,5. O concentrado de PC é indicado para tratar purpura 
fulminans. 
Profilaxia primária: No caso de umindivíduo ser diagnosticado, recomenda-se que os familiares de primeiro grau 
sejam testados especificamente para a condição encontrada. Aos assintomáticos devem ser oferecidos 
aconselhamentos médicos e orientações a respeito dos riscos, sinais e sintomas de TEV e medidas preventivas de 
eventos tromboembólicos. 
 tratamento profilático pode estar indicado em situações de risco, tais como gravidez, puerpério e pré-operatório de 
grandes cirurgias, uma vez que essa medida reduz significativamente o risco de trombose. 
 O uso de compostos estrogênicos deve ser evitado em mulheres assintomáticas acometidas por esses fatores de 
risco. 
Profilaxia secundária: complexa e deve considerar: o risco de um novo evento trombótico; as consequências de um 
novo evento trombótico caso o paciente não esteja anticoagulado; o risco de sangramento relacionado ao uso de 
anticoagulante e a preferência do paciente. 
Deve ser considerada independentemente da causa nos casos de TEV idiopático grave ou em locais nobres ou TEV 
recorrente. 
Administração de cumarínicos, mais frequentemente a warfarina, para manter o RNI entre 2 e 3. 
A hemorragia é uma das maiores complicações do uso da warfarina (em torno de 3% ao ano). O risco de 
sangramento é geralmente maior em idosos (acima dos 65 anos), em indivíduos que fazem uso concomitante de 
medicação antiplaquetária ou anti-inflamatória e naqueles que apresentam doenças coexistentes (principalmente 
câncer, insuficiência renal, diabetes, úlcera péptica e doença cerebrovascular). 
O risco de sangramento é inversamente proporcional ao tempo de uso da anticoagulação oral. 
Prognóstico: depende da gravidade do evento trombótico e das recorrências.