QFM Antidepressivos

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS 
FACULDADE DE FARMÁCIA (FF/UFG) 
 
 
 
 
 
André Luiz Ribeiro 
(201704011) 
 
 
 
 
 
 
 
Antidepressivos 
 Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) 
Química Farmacêutica Medicinal 
 
 
 
 
 
 
 
 
GOIÂNIA 
17 de Novembro de 2020 
1 
 
 
SUMÁRIO 
 
1) INTRODUÇÃO 2 
2) OBJETIVOS GERAIS 4 
3) MÉTODOS 4 
4) RESULTADOS E DISCUSSÃO 5 
a) 5I6X - Paroxetina 5 
Tabela 01: Relação Estrutura Atividade entre Paroxetina e Sítio Ativo 6 
b) 6AWO - Sertralina 7 
Tabela 02: Relação Estrutura Atividade entre Sertralina e Sítio Ativo 8 
c) 6AWP - Fluvoxamina 9 
Tabela 03: Relação Estrutura Atividade entre Fluvoxamina e Sítio Ativo 10 
d) 5I71 ou 5l73 - (S) Citalopram 11 
Tabela 04: Relação Estrutura Atividade entre Escitalopram e Sítio Ativo 11 
Tabela 05: Comparação entre interações intermoleculares dos fármacos Paroxetina, 
Sertralina, Fluvoxamina e Escitalopram e seus respectivos coeficientes de partição 
(LogP pelo método ChemAxon). 13 
5) CONCLUSÃO: 13 
6) REFERÊNCIAS: 13 
 
 
1) INTRODUÇÃO 
A classe de medicamentos cunhada como Inibidores Seletivos da Recaptação 
de Serotonina, ou ISRS (SSRI em Inglês), configura uma classe de antidepressivos 
que são tipicamente usados para o tratamento de Transtorno Depressivo Maior 
(TDM), transtornos de ansiedade e outros transtornos relacionados a uma 
desregulação dos níveis séricos de 5-HT endógenos. 
 
Figura 01: 5-Hidroxitriptamina (5-HT) ou Serotonina. Neurotransmissor envolvido no mecanismo de 
ação dos ISRS. 
2 
 
 
 
 
O mecanismo de ação dos ISRS pode ser descrito através do aumento dos 
níveis de 5-HT extracelular ao inibidor sua recaptação para o neurônio pré-sináptico, 
aumentando assim a concentração de serotonina biodisponível na fenda sináptica e 
consequente maior interação com receptores 5-HT, desencadeando resposta 
terapêutica adequada após algumas semanas desde início do tratamento. 
O grau de seletividade para outros transportadores de monoaminas (como a 
dopamina ou noradrenalina) é variável, embora a afinidade seja, de forma geral, 
desprezível; portanto, eles não aumentam a concentração de outros 
neurotransmissores diretamente, e por isso são chamados de inibidores seletivos. 
Há também a classe dos Inibidores Não Seletivos da Recaptação de Serotonina, 
que não será abordado neste relatório. 
Os inibidores do transportador da serotonina são usados em caso de 
depressão leve ou grave, ataques de ansiedade ou de pânico, transtorno 
obsessivo-compulsivo e distúrbio bipolar. Entretanto, nesse último, o uso de ISRS 
pode acarretar, ou induzir, a fase maníaca, portanto é preciso cautela e prescrição 
por parte do profisisonal adequado. 
 
Os ISRS são amplamentes estudados e sua relação estrutura-atividade pode 
ser resumida de acordo com a Figura 02: 
3 
 
 
 
Figura 02:​ Regras de relação estrutura e atividade para os ISRS. 
 
Fonte:​ (NEVES, Bruno. 2020.) 
 
2) OBJETIVOS GERAIS 
- Identificar as principais interações intermoleculares formadas entre os ISRS e 
o sítio ativo da proteína transportadora de serotonina humana; 
- Identificar as principais diferenças e semelhanças entre os modos de ligação 
dos representes dos ISRS aqui citados; 
- Relacionar as interações intermoleculares identificadas para os ISRS com as 
regras de relação estrutura e atividade/seletividade 
- Identificar os principais metabólitos dos ISRS e relacioná-los com a redução 
de lipofilicidade, baixa permeabilidade em barreira hematoencefálica e tipo de 
excreção. 
 
3) MÉTODOS 
As representações das estrutura-atividade dos antidepressivos aqui citados 
foram desenhados no programa ​MarvinSketch ​20.19​, e estudo posterior juntamente 
com as análises necessárias foram realizadas com o auxílio dos sites ​Drug Bank, 
Protein-Ligand Interaction Profiler (PLIP), Protein Data Bank (PDB)​ e outros. 
4 
 
 
4) RESULTADOS E DISCUSSÃO 
a) 5I6X - Paroxetina 1
 
Peso Molecular: 329.3654 g/mol 
Fórmula Molecular: ​C​19​H​20​FNO​3 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 Código da Proteína de acordo com PDB 
5 
 
 
 
Tabela 01: ​Relação Estrutura Atividade entre Paroxetina e Sítio Ativo 
 
O ​metabolismo ​da Paroxetina ocorre principalmente no fígado e é 
largamente mediado por CYP2D6 com contribuições do CYP3A4 e possivelmente 
outras enzimas de citocromo. A maior parte da Paroxetina é oxidada em metabólitos 
de catecol e subsequentemente convertido em metabólitos de sulfato e glucurônico 
via metilação e conjugação. Seus metabólitos são considerados sem eficácia 
terapêutica. 
 
Figura 03:​ Metabolismo da Paroxetina 
Fonte:​ Drug Bank 
 
 
6 
Resíduo de AA AA Distância (A) Tipo de Interação 
172A ILE 3,23 Interação Hidrofóbica 
176A TYR 3,73 Interação Hidrofóbica 
176A TYR 3,92 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 3,47 Interação Hidrofóbica 
341A PHE 3,87 Interação Hidrofóbica 
96A ALA 3,16 Ligação de Hidrogênio 
 
 
 
b) 6AWO - Sertralina 
 
 
Fórmula Molecular: ​C​17​H​17​Cl​2​N 
Peso Molecular: 329.3654 g/mol 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
 
Tabela 02: ​Relação Estrutura Atividade entre Sertralina e Sítio Ativo 
 
O ​Metabolismo ​da Sertralina acontece no fígado e possui um metabólito 
ativo principal. Ele sofre N-desmetilação para formar N-desmetilsertralina, que é 
muito menos potente em sua atividade farmacológica do que a sertralina. Além da 
N-desmetilação, o metabolismo da sertralina envolve a N-hidroxilação, a 
desaminação oxidativa e, finalmente, a glucuronidação. O metabolismo da sertralina 
é principalmente catalisado pelo CYP3A4 e CYP2B6, com alguma atividade 
responsável pelo CYP2C19 e CYP2D6. 
 
Figura 04:​ Metabolismo da Sertralina 
Fonte:​ Drug Bank 
 
8 
Resíduo de AA AA Distância (A) Tipo de Interação 
95A TYR 3,83 Interação Hidrofóbica 
172A ILE 3,53 Interação Hidrofóbica 
172A ILE 3,47 Interação Hidrofóbica 
176A TYR 3,95 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 3,49 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 3,15 Interação Hidrofóbica 
341A PHE 3,57 Interação Hidrofóbica 
341A PHE 3,98 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 2,19 Ligação de Hidrogênio 
 
 
 
c) 6AWP - Fluvoxamina 
 
Peso Molecular: ​318.34 g/mol 
Fórmula Molecular: ​C​15​H​21​F​3​N​2​O​2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
 
Tabela 03: ​Relação Estrutura Atividade entre Fluvoxamina e Sítio Ativo 
 
 
Figura 04:​ Metabolismo da Sertralina 
Fonte:​ Drug Bank 
 
O ​metabolismo ​acontece principalmente no fígado. Não há metabólitos 
ativos. 
10 
Resíduo de AA AA Distância (A) Tipo de Interação 
172A ILE 3,49 Interação Hidrofóbica 
172A ILE 3,81 Interação Hidrofóbica 
341A PHE 3,44 Interação Hidrofóbica 
341A PHE 3,44 Interação Hidrofóbica 
98A ASP 2,79 Ligação de Hidrogênio 
336A SER 3,07 Ligação de Hidrogênio 
439A SER 3,59 
Ligação de 
Halogênio (de acordo 
com o PLIP, mas 
após conversa com o 
professor chegamos 
ao acordo que se 
trata de uma​ Ligação 
de Hidrogênio.​) 
 
 
 
d) 5I71 ou 5l73 - (S) Citalopram 
Peso Molecular: ​318.34 g/mol 
Fórmula Molecular: ​C​20​H​21​FN​2​O 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabela 04: ​Relação Estrutura Atividade entre Escitalopram e Sítio Ativo 
11 
Resíduo de AA AA Distância (A) Tipo de Interação 
331A ALA 3,85 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 3,71 Interação Hidrofóbica 
494A GLU 3,89 Interação Hidrofóbica 
502A LEU 3,79 Interação Hidrofóbica 
 
 
 
O metabolismo do escitalopram é principalmente hepático, mediado 
principalmente pelo CYP2C19 e CYP3A4 e, em menor grau, pelo CYP2D6. A 
N-desmetilação oxidativa pelo sistema enzimático CYP resulta emS-desmetilcitalopram (S-DCT) e S-didesmetilcitalopram (S-DDCT) - esses 
metabólitos não contribuem para a atividade farmacológica do escitalopram e 
existem no plasma em pequenas quantidades relativas para o composto original 
(28-31% e <5%, respectivamente). 
Existem também algumas evidências de que o escitalopram é metabolizado 
em um metabólito do ácido propiônico pela monoamina oxidase A e B no cérebro, e 
que essas enzimas constituem a principal via de metabolismo do escitalopram no 
cérebro. 
 
Figura 05:​ Metabolismo do Escitalopram 
Fonte:​ Drug Bank 
 
 
12 
552A ILE 3,67 Interação Hidrofóbica 
556A PHE 3,53 Interação Hidrofóbica 
335A PHE 4,83 π-Stacking 
335A PHE 4,42 π-Stacking 
494A GLU 4,25 Ligação Iônica 
 
 
Tabela 05: ​Comparação entre interações intermoleculares dos fármacos Paroxetina, Sertralina, 
Fluvoxamina e Escitalopram e seus respectivos coeficientes de partição (LogP pelo método 
ChemAxon). 
 
Considerando o número de ligações hidrofóbicas, relação estrutura atividade 
intrínseca a cada fármaco e sítio ativo e respectivos LogP (ChemAxon), organiza-se 
por ordem de lipofilicidade: 
Sertralina > Escitalopram > Paroxetina > Fluvoxamina. 
 
5) CONCLUSÃO: 
O estudo dos fármacos pelo método da química farmacêutica faz-se 
necessário em prol de melhor desenvolver novos protótipos que apresentam maior 
eficiência, segurança e menores efeitos adversos para a clínica. Ao reconhecer o 
contato intrínseco entre a farmacologia clínica e a química medicinal essa relação se 
torna essencial para que possa prever o comportamento dessas moléculas, seus 
possíveis efeitos farmacocinéticos e dinâmicos além de ser uma área de atuação 
muito importante para o profissional farmacêutico. 
 
6) REFERÊNCIAS: 
 
CONTRIBUTORS, W. ​Selective serotonin reuptake inhibitor​. In: Wikipédia: a 
enciclopédia livre. Disponível em: 
<​https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_serotonin_reuptake_inhibitor​>. Acesso em 17 
de Novembro de 2020. 
 
13 
 
Interações 
Hidrofóbic
as 
Ligações 
de 
Hidrogênio 
Ligações 
de 
Halogênio 
Pi-Stacking Ligação Iônica LogP 
Paroxetina 5 1 - - 3,15 
Sertralina 8 1 5,15 
Fluvoxami
na 4 3 1 - 2,8 
Escitalopra
m 6 - - 2 1 3,76 
https://en.wikipedia.org/wiki/Selective_serotonin_reuptake_inhibitor
 
 
Escitalopram. ​Drug Bank​. Disponível em: 
<​https://go.drugbank.com/drugs/DB01175​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Escitalopram. ​Protein Ligand Interaction Profile​. PLIP. Disponível em: 
<​https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/30b1645b-f6a8-4594-bc6e-
5851ca7d4114​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Fluvoxamine. ​Drug Bank​. Disponível em: 
<​https://go.drugbank.com/drugs/DB00176​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Fluvoxamine. ​Protein Ligand Interaction Profile​. PLIP. Disponível em: 
<​https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/270eb45b-16a1-4475-ad58-
e7e5cd7f1f47​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
NEVES, Bruno. ​Roteiro de Aula Prática​. 2020. Química Farmacêutica Medicinal. 
QFM. Disponível em: 
<​https://classroom.google.com/u/0/c/MTQyNDU0ODk3NjMz/a/MjIzMDAyNzE1NjA1/d
etails​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Paroxetine. ​Drug Bank​. Disponível em: <​https://go.drugbank.com/drugs/DB00715​>. 
Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Paroxetine. ​Protein Ligand Interaction Profile​. PLIP. Disponível em: 
<​https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/a36ef078-6c1e-4902-9925-
88eebdcf97e6​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Sertraline. ​Drug Bank​. Disponível em: <​https://go.drugbank.com/drugs/DB01104​>. 
Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
 
Sertraline. ​Protein Ligand Interaction Profile​. PLIP. Disponível em: 
<​https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/782b826b-ad47-44fc-9c99-
be2dc9227d54​>. Acesso em 17 de Novembro de 2020. 
14 
https://go.drugbank.com/drugs/DB01175
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/30b1645b-f6a8-4594-bc6e-5851ca7d4114
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/30b1645b-f6a8-4594-bc6e-5851ca7d4114
https://go.drugbank.com/drugs/DB00176
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/270eb45b-16a1-4475-ad58-e7e5cd7f1f47
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/270eb45b-16a1-4475-ad58-e7e5cd7f1f47
https://classroom.google.com/u/0/c/MTQyNDU0ODk3NjMz/a/MjIzMDAyNzE1NjA1/details
https://classroom.google.com/u/0/c/MTQyNDU0ODk3NjMz/a/MjIzMDAyNzE1NjA1/details
https://go.drugbank.com/drugs/DB00715
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/a36ef078-6c1e-4902-9925-88eebdcf97e6
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/a36ef078-6c1e-4902-9925-88eebdcf97e6
https://go.drugbank.com/drugs/DB01104
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/782b826b-ad47-44fc-9c99-be2dc9227d54
https://projects.biotec.tu-dresden.de/plip-web/plip/result/782b826b-ad47-44fc-9c99-be2dc9227d54