Imunidade aos Parasitas

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Imunidade aos Parasitas.
Os parasitas incluem protozoários unicelulares, vermes multicelulares complexos (helmintos) e ectoparasitas (p. ex.: carrapatos e ácaros). As infecções parasitárias são um importante problema de saúde, particularmente nos países em desenvolvimento. 
A maioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorre em seres humanos (ou outros vertebrados) e parte em hospedeiros intermediários, como moscas, carrapatos e caracóis. Os seres humanos geralmente são infectados pelas picadas dos hospedeiros intermediários infectados ou a partir do compartilhamento de um hábitat particular com um hospedeiro intermediário. 
Muitas infecções parasitárias são crônicas, por causa de uma imunidade inata fraca e da habilidade dos parasitas de evadir ou resistir à eliminação pelas respostas imunes adaptativas. Além disso, muitos fármacos antiparasitários não são efetivos no killing dos organismos. Indivíduos vivendo em áreas endêmicas requerem quimioterapia recorrente, devido à exposição contínua, e esse tipo de tratamento muitas vezes é impossibilitado pelo custo e por problemas de logística.
· Imunidade Inata aos Parasitas
Embora tenha sido demonstrado que diferentes protozoários e helmintos parasitas ativam diferentes mecanismos de imunidade inata, esses organismos frequentemente conseguem sobreviver e se replicar em seus hospedeiros, por estarem bem adaptados para resistir às defesas do hospedeiro. A principal resposta imune inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes ao killing fagocítico e podem até mesmo se replicar no interior dos macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície reconhecidas por TLRs e ativam fagócitos. Espécies de Plasmodium (protozoários responsáveis pela malária), Toxoplasma gondii (agente causador de toxoplasmose) e espécies de Cryptosporidium (uma das principais causas de doença diarreica em pacientes infectados por HIV) expressam, todos, glicolipídeos que podem ativar TLR2 e TLR4. 
Os eosinófilos contribuem para a resposta inata aos helmintos liberando os conteúdos dos grânulos que são capazes de destruir os tegumentos dos vermes. Os fagócitos também podem atacar parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos. Entretanto, muitos helmintos têm tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, além de serem também muito grandes para serem ingeridos por estes fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora os parasitas recuperados de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento.
OBS: Quando um microrganismo ou uma partícula se liga aos receptores existentes em um fagócito, a membrana plasmática na região dos receptores começa a se invaginar e se estende formando uma projeção “em forma de copo” ao redor do microrganismo. Quando a projeção da membrana em forma de “copo” se estende além do diâmetro da partícula, o topo do “copo” se fecha por cima e prende sua parte interna, formando uma vesícula intracelular de dentro para fora. Essa vesícula, chamada fagossomo, contém a partícula estranha ingerida e se separa da membrana plasmática. Os receptores da superfície celular também fornecem sinais de ativação que estimulam as atividades microbicidas dos fagócitos. Os microrganismos fagocitados são destruídos, conforme descrito a seguir. Ao mesmo tempo, peptídeos são gerados a partir das proteínas microbianas e apresentados aos linfócitos T para iniciar respostas imunes adaptativas.
Neutrófilos e macrófagos ativados matam microrganismos fagocitados por meio da ação microbicida de moléculas junto aos fagolisossomos. Sinais de vários receptores, incluindo receptores de reconhecimento de padrão (como os TLRs), receptores de opsonina (como os receptores de Fc e C3), receptores de citocina (principalmente de IFN-γ) e CD40, atuam em cooperação para ativar fagócitos a matarem os microrganismos ingeridos. A fusão de vacúolos fagocíticos (fagossomos) com lisossomos resulta na formação de fagolisossomos, onde a maioria dos mecanismos microbicidas estão concentrados. Há três classes de moléculas microbicidas que são comprovadamente as mais importantes.
• Espécies reativas de oxigênio. Neutrófilos ativados e, em menor extensão, macrófagos, convertem o oxigênio molecular em ROS, que são agentes oxidantes altamente reativos contendo radicais livres que destroem microrganismos (e outras células). O sistema gerador de radicais livres primário é o sistema da oxidase do fagócito, uma enzima com múltiplas subunidades montada em fagócitos ativados, principalmente na membrana dos fagolisossomos. A oxidase do fagócito é ativada por numerosos estímulos, incluindo IFN-γ e sinais de TLRs. A função dessa enzima é reduzir o oxigênio molecular em ROS como os radicais superóxido, com a forma reduzida da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH) atuando como cofator. O superóxido é enzimaticamente dismutado em peróxido de hidrogênio que é usado pela enzima mieloperoxidase para converter íons haletos não reativos em ácidos hipoalosos que são tóxicos para as bactérias. O processo de produção de ROS é chamado burst respiratório (explosão respiratória), porque requer consumo de oxigênio (respiração celular). Uma doença chamada doença granulomatosa crônica é causada por uma deficiência hereditária de um dos componentes da oxidase do fagócito; essa deficiência compromete a capacidade dos fagócitos de matar certas espécies de bactérias.
• Óxido nítrico. Os macrófagos produzem espécies reativas de nitrogênio, principalmente óxido nítrico (NO), por meio da ação de uma enzima chamada óxido nítrico sintase induzível (iNOS). A iNOS é uma enzima citosólica ausente em macrófagos em repouso, mas que pode ser induzida em resposta a produtos microbianos que ativam TLRs, especialmente em combinação com IFN-γ. A iNOS catalisa a conversão de arginina em citrulina e o gás óxido nítrico difusível é liberado. Dentro dos fagolisossomos, o óxido nítrico pode se combinar ao peróxido de hidrogênio ou ao superóxido, gerados pela oxidase do fagócito, e produzir radicais peroxinitrito altamente reativos que podem matar microrganismos. A função cooperativa e redundante de ROS e do óxido nítrico é demonstrada pelo achado de que camundongos knockout desprovidos de iNOS e da oxidase do fagócito são mais suscetíveis a infecções bacterianas do que animais knockout apenas para fagócito oxidase ou para iNOS.
• Enzimas proteolíticas. Neutrófilos e macrófagos ativados produzem várias enzimas proteolíticas nos fagolisossomos, as quais atuam destruindo os microrganismos. Uma das enzimas mais importantes em neutrófilos é a elastase, uma serina protease de amplo espectro comprovadamente requerida para o killing de muitos tipos de bactérias. Outra enzima importante é a catepsina G. Estudos com camundongos knockout gênicos confirmaram o requerimento essencial destas enzimas no killing de bactérias por fagócitos.
Os neutrófilos também matam microrganismos por extrusão do DNA e dos conteúdos de seus grânulos, os quais formam filamentos extracelulares onde bactérias e fungos são presos e destruídos. A extrusão do conteúdo da cromatina, chamada armadilhas extracelulares do neutrófilo (NETs, do inglês, neutrophil extracellular traps), são compostos por fitas de DNA e histonas as quais se ligam altas concentrações de conteúdos granulares antimicrobianos, incluindo lisozima, elastase e defensinas. A formação da NET requer a citrulinização de histonas por uma enzima chamada peptidilarginina deiminase (PAD4), além da oxidase do fagócito, mieloperoxidase e serina protease elastase do neutrófilo. A extrusão de conteúdos nucleares durante a formação da NET leva à morte celular do neutrófilo, referida como NETose. A importância das NETs na proteção inata contra infecções permanece obscura, mas evidências crescentes indicam que a formação excessiva de NET contribui para o desenvolvimento de doenças autoimunes e outrascondições inflamatórias.
-Célula NK: Quando um parasita tem capacidade de resistir à fagocitose e se replica no interior dos fagócitos, tem a estimulação da produção de IL-12. Citocina no qual ativam as NKs que passam a produzir IFN-y, essa produção tem como finalidade aumentar a secreção de substâncias microbicidas no interior dos fagócitos infectados
· Imunidade Adaptativa aos Parasitas
Protozoários e helmintos distintos variam enormemente quanto às propriedades estruturais e bioquímicas, ciclos de vida e mecanismos patogênicos. Portanto, não surpreende que diferentes parasitas induzam respostas imunes adaptativas distintas. Alguns protozoários patogênicos evoluíram para sobreviver dentro das células hospedeiras, por isso a imunidade protetora contra estes organismos é mediada por mecanismos similares àqueles que eliminam bactérias e vírus intracelulares. Em contraste, metazoários como os helmintos sobrevivem em tecidos extracelulares e sua eliminação muitas vezes depende de tipos especiais de respostas de anticorpo.
O principal mecanismo de defesa contra os protozoários que sobrevivem nos macrófagos é a imunidade celular, particularmente a ativação de macrófagos por citocinas derivadas de células Th1. 
A defesa contra muitas infecções helmínticas é mediada pela ativação de células Th2, a qual resulta em produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4+ naive na subpopulação Th2 de células efetoras que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, que se liga ao receptor Fcɛ de eosinófilos e mastócitos, e a IL-5 ativa eosinófilos. A IgE cobre os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar os conteúdos de seus grânulos, os quais destroem os helmintos. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino. A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ser decorrente de mecanismos Th2-dependentes que não requerem IgE, como o peristaltismo aumentado.
As respostas imunes adaptativas a parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. Os ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam células T CD4+ que, por sua vez, ativam macrófagos e induzem reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas ao redor dos ovos; uma característica incomum desses granulomas, especialmente em camundongos, é sua associação com as respostas Th2. (Os granulomas geralmente são induzidos por respostas Th1 contra antígenos persistentes;  Esse tipo de granulomas Th2-induzidos serve para conter os ovos do esquistossoma, porém a fibrose intensa associada a esta resposta imune celular crônica leva à cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunes celulares crônicas e, por fim, à fibrose. Isso resulta em obstrução linfática e linfedema grave. As infestações parasíticas crônicas e persistentes frequentemente estão associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e glomérulos renais, e produzem vasculite e nefrite, respectivamente. A doença do imunocomplexo é uma complicação da esquistossomíase e da malária.
· Tipos de linfócitos
· Imunoevasão por Parasitas
Os parasitas evadem a imunidade protetora diminuindo a própria imunogenicidade e inibindo as respostas imunes do hospedeiro. Diferentes parasitas desenvolveram meios notavelmente efetivos de resistir à imunidade.
• Os parasitas alteram seus antígenos de superfície durante o ciclo de vida nos hospedeiros vertebrados. Há duas formas de variação antigênica bem definidas. A primeira é uma alteração estágio-específica na expressão antigênica, de modo que os estágios teciduais maduros dos parasitas produzem antígenos diferentes daqueles dos estágios infectivos. Por exemplo, o estágio de esporozoíta infectivo dos parasitas da malária é antigenicamente distinto dos merozoítas que residem no hospedeiro e que são responsáveis pela infecção crônica. Quando o sistema imune tiver respondido à infecção pelos esporozoítas, o parasita terá se diferenciado, expressará novos antígenos e já não será alvo da imunoeliminação. O segundo e mais notável exemplo de variação antigênica em parasitas é a variação contínua dos principais antígenos de superfície vistos em tripanossomos africanos, como Trypanosoma brucei e Trypanosoma rhodesiense. A variação antigênica contínua nos tripanossomos é em virtude, principalmente, das alterações na expressão dos genes codificadores do principal antígeno de superfície. Pacientes infectados mostram ondas de parasitemia no sangue, e cada onda consiste em parasitas expressando um antígeno de superfície que é diferente da onda precedente. Desse modo, no momento em que o hospedeiro produz anticorpos contra o parasita, um organismo antigenicamente diferente já está crescido. Mais de 100 ondas de parasitemia desse tipo podem ocorrer em uma única infecção. Uma consequência da variação antigênica nos parasitas é que é difícil vacinar efetivamente os indivíduos contra essas infecções.
• Os parasitas se tornam resistentes aos mecanismos imunes efetores durante o período em que residem nos hospedeiros vertebrados. Talvez, os melhores exemplos são as larvas de esquistossoma, que viajam para os pulmões de animais infectados e, durante essa migração, desenvolvem um tegumento que é resistente ao dano causado pelo complemento e pelos CTLs.
• Os parasitas protozoários podem se ocultar do sistema imune, seja vivendo dentro das células hospedeiras ou desenvolvendo cistos resistentes aos efetores imunes. Alguns parasitas helmintos residem nos lúmens intestinais onde ficam abrigados dos mecanismos efetores imunes celulares. Os parasitas também podem soltar suas coberturas antigênicas, seja de modo espontâneo ou após a ligação a anticorpos específicos. A descamação dos antígenos torna os parasitas resistentes a ataques subsequentes mediados por anticorpo. Entamoeba histolytica é um parasita protozoário que solta os antígenos e também pode se converter em uma forma cística no lúmen do intestino grosso.
• Os parasitas inibem a resposta imune do hospedeiro por múltiplos mecanismos. A anergia da célula T aos antígenos do parasita tem sido observada na esquistossomose grave envolvendo o fígado, e em infecções filarióticas envolvendo o baço. Os mecanismos de irresponsividade imunológica nessas infecções são pouco conhecidos. Na filariose linfática, a infecção dos linfonodos com subsequente desorganização arquitetônica pode contribuir para uma imunidade deficiente. Alguns parasitas, como Leishmania, estimulam o desenvolvimento de células T reguladoras que suprimem a resposta imune o suficiente para permitir a persistência dos parasitas. Uma imunossupressão mais inespecífica e generalizada é observada na malária e na tripanossomíase africana. Essa imunodeficiência foi atribuída à produção de citocinas imunossupressoras por macrófagos ativados e células T, bem como a defeitos na ativação da célula T.