Introdução à Imunologia

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Imunologia Médica: Introdução à Imunologia
- O sistema imune não tem como principal função a defesa do organismo, de uma forma geral. Ele recebe essa atribuição porque nenhum outro sistema do organismo realiza essa função, e por isso vemos essa afirmação, de que o sistema imune previne e erradica infecções, nos livros e artigos. 
- O sistema imune está muito mais voltado para outras funções orgânicas do que propriamente dita a defesa contra processos infecciosos e agentes agressores. No entanto, é preciso saber que o estudo da imunologia começou com essa relação com o combate a infecções.
- Sistema orgânico é qualquer estrutura, composto por células e não células (ou moléculas), que estabelece uma função principal num dado organismo, possui órgão e tecidos, mas que também exerce funções secundárias, além da sua função principal.
- O sistema imune, assim como o disgestório e respiratório, exerce funções secundárias, e é composto por órgãos e tecidos, células e não células. Sua função de defesa é importante, mas ele também exerce funções que não são dependentes da presença de agentes infecciosos.
- Agente agressor é tudo aquilo que agride ou lesa o organismo. Pode ser uma bactéria intra ou extracelular, um vírus, um helminto, um protozoário, um fungo. 
 O sistema imune é ativado mesmo na ausência de um agente agressor, ou seja, mesmo que não haja lesão. Um exemplo disso é a autoimunidade. Doenças autoimunes ocorrem quando o sistema imune ataca o próprio hospedeiro, sem a participação de um agente agressor. Existem as doenças autoimunes verdadeiras, onde classicamente uma célula ou molécula do sistema imune atuando contra um tecido do organismo. E existem as doenças que tem caráter autoimune, mas não são verdadeiramente. O mecanismo base dela não envolve o sistema imune, mas o desdobramento dela é autoimune. Exemplo: tuberculose. O grande problema da fisiopatologia da tuberculose não é o agente agressor que provoca (Mycobacterium tuberculosis). Quando analisamos essa bactéria, a capacidade e as ferramentas de agressão, observamos que é um agente agressor extremamente desarmado, diferente de um patógeno como o staphylococcus aureus que possui enzimas, toxinas, ferramentas e fatores de agressão verdadeiros (provocam agressão em organismos competentes ou não). A fisiopatologia da infecção por staphylococcus depende da bactéria, idenpendente do organismo ela vai causar uma patologia. Já o bacilo da tuberculose, em termos de lesão, não faz nada. Como já citado, é uma bactéria desarmada. No entanto, a tuberculose é uma doença grave. Quem promove essa gravidade da tuberculose é o sistema imune, atuando contra o bacilo. Chamamos isso de imunopatogênese.
A formação das cavéolas pulmonares é o grande problema da tuberculose. A formação dos granulomas e a perda do parênquima pulmonar não dependem do bacilo propriamente dito, mas sim da atuação do macrófago alveolar, que é uma célula do sistema imune. Normalmente, vai progressivamente produzindo lesão do parênquima pulmonar e remodelando-o. Enfim, a tuberculose tem um caráter autoimune, mas não é verdadeiramente uma doença autoimune. 
 Existe uma outra doença chamada espondilite anquilosante, é uma fusão das vértebras sacrais, mediante atuação do sistema imune. Outros exemplos são a febre reumática e a lepra. Não é um agente agressor que causa a doença, eles ativam o sistema imune e o desdobramento e a lesão é toda imunológica. A febre reumática é uma alta responsividade do sistema imune a antígenos de estreptococos, que estão colonizando a válvula cardíaca. Essas são doenças que o sistema imune participa, mas não atua contra os tecidos do organismo diretamente. 
Já outras doenças são verdadeiramente autoimunes, como o Lúpus eritematoso sistêmico, que é uma doença extremamente complexa, mas de uma maneira geral ocorre quando células e componentes não celulares do sistema imune atacam especificamente um tecido em ausência de um agente agressor. Nas doenças autoimunes verdadeiras ocorre um descontrole do sistema imune, há uma atuação direta do sistema imune contra o organismo do hospedeiro.
 Esclerose múltipla (perda da função motora muscular) é uma patologia autoimune onde há perda progressiva, uma destruição da mielina que recobre os neurônios por ação do sistema imune sem ação de um agressor. 
 Clinicamente, em muitas vezes, as doenças autoimunes verdadeiras são suscitadas pós um evento infeccioso, num mecanismo chamado quebra de tolerância (quebra de tolerância do próprio).
 Outro evento que envolve o sistema imune é a supressão de tumor ou malignidades teciduais singulares. É função do sistema imune suprimir, destruir e prevenir a formação de uma malignidade tecidual, ou seja, a formação de tumores. Entretanto, essa função é mal executada.
 Alguns tumores são induzidos por um agente agressor, por exemplo, câncer de colo de útero que é induzido pelo vírus do HPV. Outro exemplo é o vírus Epstein Barr que induz o linfoma de Burkitt. O vírus da hepatite B também é um indutor de carcinoma. Mas a grande maioria dos tumores não é induzida por agressores. Mas independente da presença ou não do agente agressor, o sistema imune tem como função a supressão de tumores.
Todo mundo vai passar por uma malignidade, segundo alguns oncologistas, e essa malignidade é algo que pertence ao organismo, é próprio. São células cancerígenas do próprio organismo, mesmo sendo diferentes de uma célula normal.
 A função cognitiva do sistema imune é discriminar o próprio do não próprio. Se um tumor é algo próprio do corpo, o sistema imune tem dificuldade em reconhecê-lo e destruí-lo. Ele tem dificuldade em discriminar se aquilo deve ou não ser destruído. Por esse motivo é que essa função é mal executada. Outra função do sistema imune é o reconhecimento de órgãos transplantados. O fator limitante de um transplante, em termos moleculares (além das dificuldades gerais de se realizar um transplante, como disponibilidade, tempo de resistência dos órgãos,logística, etc.), é o sistema imune. 
 A chance de “troca” de órgãos entre duas pessoas que não são parentes é muito pequena. Tudo que compõe uma pessoa é considerado estranho sob a ótica do sistema imune da outra pessoa. Então o que limita a transplantação entre duas pessoas é a diferença genotípica entre elas. Salvo pessoas que são genotipicamente semelhantes, como irmãos gêmeos, à medida que a genealogia se afasta as chances de transplantes diminui. Muitos transplantes entre pessoas com genótipos diferentes, ou seja, incompatíveis, tem sucesso porque é feita a supressão do sistema imune.
 Um transplante renal pode aguardar compatibilidade, pois é possível realizar diálise, mas em outros casos não se pode aguardar muito tempo por um doador compatível, como em um transplante de coração. Quando há a disponibilidade de um órgão, mesmo havendo incompatibilidade, realiza-se o transplante e faz-se a supressão do sistema imune. Entretanto a imunossupressão acarreta riscos, como infecções oportunistas. Após o primeiro ano de transplante, aumenta a chance da enxertia dar certo (mesmo assim exige-se revisão desse enxerto, e uma chance muito grande dele precisar ser refeito em 10 anos).
 O sistema imune também tem função de destruição de células envelhecidas, como as hemácias que são destruídas pelo baço. 
 Em termos gerais, o sistema imune pode ser divido em dois braços. Um que é conhecido como imunidade inata, e outro que é conhecida como imunidade adaptativa. Esses conceitos são apenas para fins didáticos, pois fisiologicamente essa divisão não ocorre. Esses dois braços ou sistemas atuam conjuntamente, ao mesmo tempo, de forma dinâmica.
 A imunidade inata ou imunidade natural é aquela que envolve células e moléculas que estão presentes ao nascimento. É inerente ao indivíduo, são os primeiros mecanismos de defesa do organismo. Por ela estar presente desde o nascimento, quando comparamos as duas imunidades citadas (inata e adaptativa), a inata é mais rápida, pois a imunidade adaptativa precisa de um tempo para de desenvolver). Portanto, a imunidadeinata tem a característica de ser mais rápida, e a imunidade adaptativa tem a característica de ser mais lenta e mais específica para cada caso. Deficiência na imunidade inata pode ocasionar morte precoce de bebês porque a imunidade adaptativa leva tempo para criar banco de dados.
A imunidade inata não tem memória, vai responder sempre na mesma amplitude e padrão independente do agente agressor.
Já a adaptativa possui memória, a resposta atua de maneira diferente, ela cria um banco de memória para que ela possa consultar se já existe um padrão especifico para o agente agressor, é por isso que a imunidade adaptativa varia a cada novo encontro, sempre aumentando a sua efetividade.
Deficiência na imunidade inata pode ocasionar morte precoce de bebês porque a imunidade adaptativa leva tempo para criar banco de dados.
 O processo de vacinação previsto no calendário nacional de vacinação são desenvolvidos na vida de um individuo (criança, adolescente, adulto, idoso) com vistas a respostas imunes adaptativas. O processo de vacinação é um ensaio controlado de doenças, ao vacinar o individuo está produzindo fisiologicamente uma doença controlada, para que o sistema imune produza memória, para quando existir a infecção real ele possa aumentar a resposta na eficácia da atuação. 
Embora exista essa diferença de imunidade inata e adaptativa real, existe um momento e um local onde há transição de uma imunidade para outra, de maneira geral entende-se que a imunidade adaptativa é um mecanismo imune mais efetor na inativação de um evento infeccioso, então tem que haver uma passagem do que é primário para o mais eficiente, da inata para a adaptativa, o momento é a apresentação antigênica e o local é genérico, são os órgãos linfoides secundários, cujo principal representante são os linfonodos. (Tem que saber)
Um dos exames que se faz é a palpação de linfonodo, quando o linfonodo cresce em tamanho e volume e possui dor, é conhecido como linfonodo inflamado (vulgarmente íngua), no adulto nem sempre é possível perceber, na criança é muito característico, é uma bolinha; quando a criança cursa infecções de repetição, por exemplo amigdalite, faringite, percebe-se os linfonodos bem contundentes, na palpação é clássico. O linfonodo precisa ser macio, porque um linfonodo pouco macio é indicativo de uma lesão mais grave, crônica ou até mesmo um tumor. 
No grupo em azul apresenta-se os componentes celulares da imunidade inata, por exemplo os polimorfos nucleares (neutrófilo, eosinófilo, basófilo). Em laranja são os componentes da imunidade adaptativa, esses componentes são normalmente os linfócitos e existem linfócitos diferentes: B e T (possui variações). Existe uma interseção entre esses componentes, existem muitas células em que suas linhagens histológicas são adaptativas, mas a função é inata. (ver slide acima)
O sistema imune necessita fazer uma descriminação ou triagem, visto que ele atua sobre duas formas diferentes (inata e adaptativa),é natural que cada uma descrimine coisas de formas diferentes. A descriminação da inata é do tipo genérica, pelo reconhecimento de padrões moleculares, não é especifica e nem inespecífica, é apenas uma especificidade menor, ou seja, genérica ou de reconhecimento de padrões.
 Todos os patógenos evoluíram conservando característica que são fundamentais a sua existência e não podem ser perdido, é fundamental para um gram positivo ter peptideoglicano, então o sistema imune acompanhou a evolução dos patógenos reconhecendo esses padrões (ex: a bactéria não pode abrir mão da parede de peptidoglicano e o sistema imune desenvolveu o receptor para peptidoglicano – o receptor sempre descrimina essas bactérias). 
O peptidoglicano é um exemplo de um padrão molecular, só que é um padrão molecular associado a um patógeno (PAMPs). Os gram negativos produzem flagelos, a proteína que integra o flagelo é chamada de flagelina, o sistema imune evoluiu com os receptores para flagelina, então a flagelina também é um PAMPs. 
Os patógenos evoluíram com os PAMPs e o sistema imune sempre expressa os correspondentes, que são os PRR (receptores de reconhecimento padronal); os patógenos exibem os padrões e o sistema imune os receptores para os padrões.
Citando um exemplo nós temos a manose que é um carboidrato. Nas nossas membranas celulares temos também a presença de carboidratos (glicocálix), só que na grande maioria expressamos o carboidrato associado ao ácido ciálico, ou seja, nossa superfície celular é composta basicamente de padrão de ác. ciálico. Toda vez que o sist. imune encontra ác. ciálico é “normal” porque ele aprendeu a tolerar. A manose já é um carboidrato presente em microorganismos, não há manose em nossas células, então a manose é um PAMP e o sist.imune evoluiu e produziu um receptor de reconhecimento padronal (PRR), associando que na presença de manose existe a presença de um agente agressor. Então existem PRR para peptidoglicano, para manose, para LPS, para flagelina, para RNA fita dupla. 
Esses PRR são uma família e existem vários deles e tem um mais importante que são os receptores do tipo TOLL (?) ou TLR que significa conjunto de receptores do sistema imune que reconhecem PAMPs e cada um recebe um número, ex: TLR1, TLR2, TLR3,TLR4, TLR4, TLR5... É necessário saber que existe TLR de membrana plamsmática e TLR de fagossomo.
- O receptor TLR4 está na membrana plasmática e receptor TLR3 que está dentro do fagossomo (eles são diferentes e reconhecem coisas diferentes). Nem todos os patógenos são extracelulares, alguns são intracelulares e é preciso TLR endógeno e para patógenos extracelulares precisa de TLR exógeno. O TLR4 é por exemplo o receptor que reconhece o LPS ( que tá presente em bactérias Gram negativas e são extracelulares obrigatoriamente), já os vírus são obrigatoriamente intracelulares e o mecanismo de reconhecimento é endógeno.
- Os TLR atuarão só contra PAMPs.
- Existem TLR na imunidade adaptativa, mas não é muito bem esclarecido (não sabe exatamente as funções deles) então para nós é importante saber os TLR do sistema imune inato.
Importante saber também sobre os DAMPs (padrão molecular associado aos danos). Exemplo: a maior concentração de DNA está no núcleo da célula, quando o DNA é jogado para fora da célula, do núcleo, ele tende a cristalizar e isso pode ocorrer na lise celular. Então toda vez que uma célula sofre um dano existem alguns receptores específicos que reconhecem esse dano, sendo o padrão de dano mais reconhecido o de cristais de DNA significando que uma célula rompeu. Há também receptores que reconhecem a DDP celular (negativa do lado de dentro e positiva do lado de fora), ou seja, se o potencial se inverter é porque existe um dano celular associado, essa célula não está mais em homeostasia.
Dentre os receptores que reconhecem DAMPs, existe uma família importante que são os NOD (NLR). E hoje todas as doenças inflamatórias estão associadas aos receptores do tipo NOD, um exemplo é a aterosclerose (o peso da placa de ateroma sobre a íntima do vaso lesa as membranas celulares liberando DAMPs que são reconhecidos pelos receptores de reconhecimento de lesão que disparam mecanismos imunes, sendo um deles a cascata de coagulação ( através do sistema complemento), onde se tem formação de trombo e oclusão do vaso. Gota é um outro exemplo onde cristais protéicos acumulam nas articulações e produzem lesões que inflamam.
Imaginem que temos três gêneros bacterianos Gram positivos de importância médica: Staphylococcus, Streptococcus e Enterococos. Embora sejam Gram + e diferentes entre si, eles expressam um componente em comum como a parede de peptidoglicano, a proteína A que compõe o peptidoglicano e é crucial para sua sobrevivência. Então apesar de serem de gêneros diferentes, elas são percebidas pelo sistema imune através de um componente padronal e comum. Ou seja, tem um PAMP e naturalmente o ligante do PAMP sempre será um receptor de reconhecimento padronal (PRR) que tá presente na imunidade adaptativa, mas principalmente na imunidade inata.
Todos os macrófagos da imunidade inatasão capazes de reconhecer de maneira genérica os três gêneros bacterianos Gram +. Já na imunidade adaptativa, os três gêneros bacterianos são vistos por três moléculas distintas, ou seja, a imunidade adaptativa está associada à especificidade. Para cada bactéria existe um anticorpo. 
Por mais que um Staphylococcus sofra uma variação antigênica ao longo da sua evolução, o seu componente básico mantém preservado, fazendo com que não ocorra evasão no sist. imune inato, ao passo que no sist. imune adaptativo se uma proteína de superfície sofrer uma mutação (que pode ser pontual, de um único aminoácido) o anticorpo que o reconhece perde sua especificidade e não atua, sendo a imunidade adaptativa diblada, enganada.
Exemplo: ano após ano você tem que tomar vacina contra vírus Influenza e isso acontece porque esses grupos virais possivelmente podem sofrerem mutações pontuais e o anticorpo perde sua especificidade (imunidade adaptativa).
IMUNIDADE INATA OU RESPOSTAS INATAS
É caracterizado por ser um mecanismo pronto, desde o nascimento. Então são os primeiros mecanismos efetores do sistema imune, são os que atuarão primeiramente e dentro deste contexto observa-se maneiras de atuações diferentes.
No sangue temos componentes celulares, como exemplo destes componentes celulares temos os polimorfonucleares (PMNs- núcleo de várias formas). Onde 60% dos PMNs são compostos por neutrófilos e o restante por basófilos e eosinófilos.
Vamos ver que no hemograma esses neutrófilos podem se apresentar com diversos fenótipos, sendo os mais comuns os segmentados (núcleo segmentado, quanto mais segmentado mais maduro) e os bastões (núcleo sem segmentação, mais jovens) que são os mais importantes pra gente, gravar a morfologia. As morfologiasmetamielócitos, mielócitos e os promielócitossão outras fases de maturação neutrofílica que tem muito mais interesse oncológico do que no hemograma básico.
Não é o aumento no número de neutrófilos (neutrofilia) que indica um quadro de infecção bacteriana, via de regra para infecção é desvio à esquerda porque ocorre o aumento do número de bastões que são células de defesa mais jovens. Um desvio à direita já será por aumento de linfócitos, infecção viral em geral.
Sistema complemento é uma cascata de elementos séricos- proteínas (40) que auxiliam a função dos anticorpos.
Componentes solúveis são proteínas que contribuem para regulação da pressão osmótica (citocinas, sistema complemento).
E como barreira físico/química tem o tegumento (pele). No paciente queimado a bactéria que mais causa infecção são as Gram negativas, porque a barreira foi perdida e as bactérias Gram positivas que colonizam a pele também.