LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
INTRODUÇÃO
O Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica autoimune associada à produção de autoanticorpos e formação de complexos imunes que desencadeiam dano tecidual. Há possibilidade de múltiplos diferentes autoanticorpos serem produzidos, podendo ocasionar lesão em diversos órgãos e sistemas. As características clínicas e laboratoriais podem ser polimórficas, e a evolução costuma ser crônica, com períodos de exacerbação e remissão. A etiologia permanece ainda pouco conhecida, porém sabe-se da importante participação de fatores genéticos, hormonais e ambientais para o surgimento da doença.
EPIDEMIOLOGIA
O LES apresenta uma prevalência em diferentes locais do mundo que varia de 20 a 150 casos para cada 100.000 pessoas, e uma incidência de aproximadamente 1 a 10 casos para cada 100.000 pessoas por ano.
No Brasil, estima-se uma incidência aproximada de 4,8 a 8,7 casos por 100.000 habitantes/ano. O LES é uma doença universal encontrada em todas as etnias e nas mais diversas áreas geográficas, mas parece ser mais prevalente em afrodescendentes.
O LES é mais comumente visto nas mulheres, em uma proporção de aproximadamente 9:1, principalmente na idade reprodutiva. Em crianças, esta razão é de 3:1; em adultos jovens chega a 14:1; e nos indivíduos de mais idade é menor, em torno de 8:1. Esse fato é atribuído a influências hormonais e principalmente a efeitos do hormônio estrogênio. Em geral, o surgimento da doença ocorre entre 16 a 55 anos em 65% dos casos, abaixo dos 16 anos em 20% e acima dos 55 anos em 15% dos casos. 
PATOGENIA
A quebra da tolerância imunológica é decorrente de uma série de alterações da resposta imune. Em indivíduos geneticamente predispostos, sob o efeito de fatores desencadeantes (hormonal, infeccioso, drogas, etc.) pode haver quebra da tolerância imunológica, com apresentação de autoantígenos por células apresentadoras de antígenos altamente competentes que ativam línfócitos T autorreativos. Na falha de mecanismos regulatórios, linfócitos T autorreativos estimulam linfócitos B a produzirem autoanticorpos que formarão imunocomplexos, com consequente ativação da cascata de complemento, quimiotaxia de neutrófilos e processo inflamatório, levando à lesão de diferentes tecidos. Além disso, a deficiente depuração de material apopótico e de imunocomplexos circulantes, permitindo que os autoantígenos permaneçam mais tempo na circulação e continuem estimulando o sistema imunológico, parece favorecer a perpetuação da resposta autoimune.
QUADRO CLÍNICO
MANIFESTAÇÕES GERAIS
A fadiga é uma das queixas mais prevalentes no LES em atividade. A febre, geralmente moderada e com resposta rápida ao glicocorticoide, é encontrada na maioria dos pacientes no momento do diagnóstico. Na sua presença, há importante preocupação com a existência de processo infeccioso subjacente. Mialgias, perda de peso e linfadenopatia reacional periférica podem ser comumente encontradas nos pacientes com LES.
MANIFESTAÇÕES ARTICULARES
O envolvimento articular é encontrado em mais de 90% dos pacientes com LES, sendo frequentemente uma das manifestações iniciais da doença. Todas as articulações podem ser afetadas, incluindo mãos, punhos, cotovelos, ombros, pés, tornozelos e joelhos. O acometimento articular no LES é geralmente simétrico, por vezes acompanhado de rigidez matinal, diferenciando-se da artrite reumatoide por não ser erosiva.
O processo inflamatório da cápsula articular, dos tendões e dos ligamentos contribui para a instabilidade da articulação e para o desenvolvimento da artropatia de Jaccoud, caracterizada por deformidades redutíveis nas mãos, que pode ocorrer em cerca de 3 a 43% dos pacientes com LES. 
MANIFESTAÇÕES MUCOCUTÂNEAS
A maioria dos pacientes apresenta fotossensibilidade após exposição à radiação solar ou artificial (lâmpadas fluorescentes), podendo estar associada à exacerbação sistêmica da doença. É uma forma aguda de lesão cutânea, caracterizada por eritema nas áreas fotoexpostas, ocorrendo em 60 a 80% dos casos. A clássica lesão em asa de borboleta na face é identificada por eritema confluente simétrico e edema na região malar e no dorso do nariz, preservando o sulco nasolabial, sendo encontrada em cerca de 20 a 60% dos casos. 
Nas formas subagudas de envolvimento cutâneo no LES, as lesões são simétricas, superficiais, não cicatriciais e localizadas em áreas fotoexpostas, sendo encontradas em cerca de 10% dos pacientes. Essas lesões iniciam como pequenas pápulas eritematosas, progredindo para lesões anulares policíclicas ou papuloescamosas (psoriasiformes). Estas lesões geralmente associam-se à presença do anticorpo anti-Ro/SSA.
As lesões do lúpus discoide manifestam-se por placas eritematosas cobertas por uma escama aderente, envolvendo comumente o couro cabeludo, as orelhas, a face e o pescoço. Inicialmente, essas lesões são hiperpigmentadas e evoluem com uma área central atrófica, com ausência de pelos. Pode ser encontrada em cerca de 15 a 30% dos pacientes com LES. Somente 5 a 10% dos pacientes com lúpus discoide evoluem com formas sistêmicas da doença. É uma forma crônica de lesão cutânea no LES, juntamente com paniculite lúpica, eritema pérnio e lúpus tumidus.
O fenômeno de Raynaud decorrente da reação vasomotora exacerbada está presente em 16 a 40% dos pacientes e aparece nos leitos ungueais, nas pontas dos dedos, no pavilhão auricular, no nariz e na língua, podendo ou não apresentar todas as três fases que incluem a sequência: isquemia, estase e vasodilatação (branco, arroxeado e vermelho, respectivamente). Geralmente sua presença está associada a estresse emocional ou frio.
As superfícies mucosas podem ser afetadas, acometendo as cavidades oral e nasal, a conjuntiva ocular e a área genital. As úlceras orais e nasais, em geral indolores, são encontradas em cerca de 25 a 45% dos casos, localizando-se especialmente no palato duro, raramente evoluindo com perfuração do septo nasal, são estreitamente relacionadas com atividade da doença.
A alopecia é um achado frequente em pacientes com LES, geralmente difusa ou frontal, constituindo-se em um bom marcador de agudização da doença.
MANIFESTAÇÕES CARDIOVASCULARES
A pericardite é a manifestação cardíaca mais comum do LES, podendo ser clínica ou subclínica, e ocorre em até 55% dos pacientes. O derrame pericárdico geralmente é pequeno e detectável apenas por ecocardiograma, raramente evoluindo para pericardite constritiva. Excepcionalmente, ocorre derrame volumoso com tamponamento cardíaco, necessitando de pericardioscentese. 
Doença arterial coronariana é outra manifestação muito importante encontrada em pacientes com LES, relacionada com processo acelerado de aterogênese provavelmente decorrente da inflamação sistêmica sustentada e responsável pelo aumento da morbidade e da mortalidade nestes pacientes.
MANIFESTAÇÕES PULMONARES
O envolvimento pulmonar ou pleural ocorre em cerca de 50% dos pacientes. A manifestação mais comum é a pleurite com derrame pleural de pequeno a moderado volume, geralmente bilateral. Menos comumente, podemos encontrar hipertensão pulmonar e pneumonite lúpica.
MANIFESTAÇÕES RENAIS
Manifestações clínicas de doença renal tornam-se clinicamente evidentes em cerca de 50% dos pacientes. A proteinúria persistente é um dos achados mais frequentes. Síndrome nefrítica caracterizada por cilindrúria, hematúria e proteinúria, associada a hipertensão arterial sistêmica e perda de função renal pode estar presente na glomerulonefrite proliferativa, por outro lado, quadros nefróticos com proteinúria maciça, hipoalbuminemia e hiperlipidemia podem estar relacionados com glomerulonefrite membranosa. Estados intermediários entre síndrome nefrítica e nefrótica são muito comuns, acompanhando quadros de envolvimento renal no LES. Evolução para insuficiência renal crônica pode acontecer, especialmente nas formas proliferativas sem tratamento adequado.
A biópsia renal é importante para avaliar a gravidade e o prognóstico, além de orientar a melhor conduta terapêutica para cada paciente
e deveria ser realizada em todos os pacientes com nefrite lúpica, desde que sejam disponíveis condições para sua realização e de serviço de patologia com treinamento para interpretar seus achados. Existem ainda indicação precisa de biópsia renal em pacientes com necessidade de reavaliação terapêutica, com síndrome nefrótica, insuficiência renal de causa desconhecida, que têm doenças associadas, ou os que precisam afastar comprometimento secundário às drogas.
MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS
Sintomas neurológicos e psiquiátricos ocorrem em algum momento da doença em 37 a 95% dos casos. O espectro clínico do lúpus neuropsiquiátrico inclui síndrome cerebral orgânica, caracterizada por disfunção cognitiva, cefaleia, distúrbios do humor e ansiedade, além outras expressões envolvendo doença cerebrovascular, convulsões, mielopatia, distúrbios de movimentos, síndromes desmielinizantes, meningite asséptica, neuropatia e psicose.
ALTERAÇÕES LABORATORIAIS
O hemograma pode evidenciar leucopenia e linfopenia encontradas em mais de 50% dos casos. Anemia de doença crônica ocorre em cerca de 60 a 80% dos pacientes em algum momento da sua doença. Anemia hemolítica caracterizada por reticulocitose, presença de Coombs direto positivo e elevação de bilirrubinas e LDH é bem menos comum, ocorrendo em cerca de 10% dos casos. A trombocitopenia tem uma frequência de 30 a 50% para contagens entre 100.000 e 150.000 plaquetas. Formas graves com sangramento e púrpura trombocitopênica trombótica são vistas em menos de 10% dos casos. Pancitopenia não é um achado comum nos pacientes com LES e, quando ela é encontrada, o diagnóstico diferencial com efeito colateral de medicações deve ser pesquisado.
As alterações no sedimento urinário representadas por proteinúria, hematúria e cilindrúria são indicativas de envolvimento renal. Para fins de classificação diagnóstica, considera- -se presença de proteinúria persistente (> 0,5 g/24 hs ou > 3+ se não quantificada) ou a presença de cilindros celulares.
As provas de fase aguda, como proteína C reativa e velocidade de hemossedimentação (VHS), apesar de pouco específicas, podem indicar atividade da doença. Diminuições nos níveis de complemento hemolítico total (CH50), das frações C3 e C4, são usualmente relacionadas com atividade da doença, especialmente nos casos com nefrite. O proteinograma sérico geralmente mostra hipergamaglobulinemia policlonal, elevação de alfa-2 globulina e diminuição de albumina, podendo caracterizar a inversão lúpica do proteinograma.
O FAN é positivo na quase totalidade dos pacientes com LES em atividade, mas não serve como marcador de agudização da doença ou para acompanhamento dos pacientes, visto que pode ser positivo mesmo quando a doença estiver em remissão.
O anti-DNAds está presente em 45 a 75% dos pacientes com doença ativa. Constitui-se em um bom marcador de atividade da doença, principalmente nos casos com nefrite. O anti-Sm é um anticorpo com alta especificidade para o diagnóstico de LES, embora esteja presente em apenas 1/3 dos casos. O anti-Ro/ SSA e o anti-La/SSB estão associados à síndrome do lúpus neonatal e ao lúpus cutâneo subagudo. Anticorpos anti-P ribossomal e anti-NMDAR (receptor N-metil D aspatato) associam-se a manifestações neuropsiquiátricas em pacientes com LES.
Os anticorpos anticardiolipina e o anticoagulante lúpico são encontrados em cerca de 30 a 40% dos pacientes com LES, podendo estar associados a fenômenos tromboembólicos, a perda fetal de repetição, a trombocitopenia, além de anormalidades em provas de coagulação, como tempo de tromboplastina parcial ativado prolongado e reação falso-positiva para sífilis (VDRL positivo com FTAbs negativo).
OBS: Algumas medicações podem desencadear manifestações clínicas sugestivas de LES com envolvimento cutâneo, musculoesquelético, sintomas constitucionais e serosites, caracterizando o LES induzido por droga. Raramente ocorrem alterações hematológicas graves, acometimento neuropsiquiátrico ou renal. Há presença de anticorpos anti-histona e geralmente regride após suspensão da medicação, havendo recidiva do quadro clínico, se a droga for reintroduzida.
DIAGNÓSTICO
Em 2012, o grupo do Systemic Lupus Collaborating Clínics (SLICC) publicou a atual proposta de classificação de pacientes com LES.Os critérios são cumulativos e não precisam estar presentes concomitantemente. Para fins de classificação de doença, o(a) paciente deve apresentar ao menos 4 dos critérios clínicos e imunológicos, incluindo pelo menos 1 de cada ou ter nefrite lúpica confirmada por biópsia na presença de FAN ou anti-dsDNA positivos.
TRATAMENTO
O tratamento de uma doença tão pleomórfica, como o LES, deve ser orientado individualmente para o comprometimento mais importante de cada paciente. Orientações gerais e apoio familiar e social são muito importantes para que o paciente siga as orientações médicas e tenha acesso às medicações, que muitas vezes são de alto custo.
· ORIENTAÇÕES GERAIS
Evitar fatores que possam deflagrar atividade da doença, como exposição solar (recomenda-se uso de fotoprotetores no mínimo com FPS 30, com reaplicações frequentes durante o dia, uso de roupas adequadas, bonés e chapéus, principalmente para aqueles com lesões cutâneas e/ou fotossensibilidade), mas lembramos que a radiação ultravioleta pode desencadear atividade sistêmica da doença, independente da existência prévia de lesões cutâneas. 
Evitar uso de anticoncepcionais com altos níveis de estrógenos. 
Dieta balanceada, rica em cálcio, evitando alimentos ricos em gorduras de origem animal e fazer suplementação adequada de vitamina D. 
Atividade física regular (50 minutos 3×/semana ou 30 minutos 5×/semana), após avaliação cardiorrespiratória, auxilia na prevenção da perda óssea e na redução dos riscos cardiovasculares. 
Atividades de lazer, técnicas de relaxamento e orientações psicoterápicas podem auxiliar na boa saúde mental.
O tratamento medicamentoso deve ser avaliado para cada paciente e dependerá dos órgãos ou sistemas acometidos, bem como da gravidade do acometimento. O uso de antimalárico é recomendado em todos os pacientes com LES, desde que não haja contraindicação. A dose recomendada é de hidroxicloroquina 6 mg/kg/dia e difosfato de cloroquina 4 mg/kg/dia. Seu uso está associado à diminuição de novas crises de atividade da doença e à redução da necessidade de corticosteroides e a menor taxa de mortalidade
· COMPROMENTIMENTO CUTÂNEO
Lesões cutâneas localizadas podem ser tratadas com corticosteroides tópicos (evitar os fluorados na face, pois podem causar atrofia cutânea), associados aos antimaláricos.
Nas lesões muito exuberantes, ou quando não houver resposta aos antimaláricos, utiliza-se prednisona em doses < 0,5 mg/kg/dia. Nos pacientes com lesões cutâneas refratárias a essa terapêutica, podem ser utilizados o metotrexato (15 a 25 mg/semana), a azatioprina (1 a 2 mg/kg/dia) ou a talidomida (100 mg/dia, permitida somente em pacientes sem qualquer risco de gravidez). A dapsona (100 mg/dia) tem apresentado bons resultados apenas nas lesões bolhosas do lúpus.
· COMPROMETIMENTO ARTICULAR
A artrite pode ser tratada com anti-inflamatórios não hormonais (AINH) ou inibidores específicos de COX-2, desde que não haja contraindicação para seu uso. Deve-se evitar o uso desses medicamentos em pacientes com nefrite e hipertensão arterial ou com comprometimento da função renal. 
Nos casos não responsivos aos antimaláricos, pode-se utilizar prednisona em doses baixas (7,5 a 15 mg/dia). 
Em pacientes com artrite crônica ou artrite recidivante, pode-se associar metotrexato, para poupar corticosteroide.
· COMPROMENTIMENTO DE SEROSAS
A serosite leve pode ser tratada com AINH em doses habituais. Nos casos não responsivos, pode-se prescrever prednisona em dose < 0,5 mg/kg/dia. Nas serosites crônicas não responsivas a corticosteroide pode ser necessário o uso de imunossupressores.
· COMPROMETIMENTO HEMATOLÓGICO
Para as citopenias, prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia, dependendo da gravidade e nos casos mais graves de plaquetopenia ou anemia hemolítica pode-se
fazer a pulsoterapia com metilprednisolona (1 g/dia, EV, por 3 dias consecutivos) e, na falta de resposta, utilizam-se imunossupressores como a azatioprina ou ciclofosfamida. 
Nos episódios agudos de plaquetopenias com risco de sangramento grave, pode ser indicada a imunoglobulina endovenosa na dose de 400 mg/kg/dia por 5 dias consecutivos, associada a pulso de metilprednisolona.
· COMPROMETIMENTO RENAL
O tratamento da nefrite lúpica depende da lesão histopatológica ou da gravidade do caso. As nefrites proliferativas (classe III e IV da OMS) devem ser tratadas com associação de corticosteroides e imunossupressores, para se evitar a perda da função renal. O tratamento é didaticamente dividido em fase de indução da remissão e fase de manutenção.
O tratamento da indução das nefrites proliferativas inclui o uso de Solumedrol intravenoso (IV) na dose de 0,5 a 1,0 g/ dia por 3 dias consecutivos, seguido de prednisona por via oral (VO) na dose de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia por 4 semanas, com redução progressiva. O imunossupressor a ser associado pode ser: 1) a ciclofosfamida (CF) na dose de 0,5 a 1 mg/m2 de superfície corpórea aplicados a intervalos mensais por 6 meses (Esquema tradicional) ou na dose de 500 mg/IV a cada 15 dias, totalizando 6 aplicações (esquema EUROLUPUS) ou 2) o Micofenolato de mofetila (MFM) na dose de 2 a 3 g/dia (VO) ou o equivalente de micofenolato sódico. Para casos com grave comprometimento de função renal, recomenda-se a CF na forma de pulsoterapia mensal.
Se não houver resposta pelo menos parcial ao esquema de tratamento em 6 meses, ou, se houver piora do quadro apesar do tratamento, está indicado a mudança do esquema terapêutico. Recomenda-se a substituição de CF por MFM e vice-versa.
O uso de inibidores da enzima de conversão (IECA) ou de antagonistas dos receptores da angiotensina (BRA) é obrigatório para pacientes com proteinúria > 1 g/24 horas, para a nefroproteção, independente da pressão arterial, desde que não cause hipotensão e não tenha contraindicação.
Completado o período de indução de 6 meses, pode haver remissão completa (normalização do sedimento urinário e proteinúria < 0,5 g/24 horas), ou remissão parcial (redução de no mínimo 50% dos valores da proteinúria inicial, melhora do sedimento urinário e melhora ou estabilização dos níveis de creatinina). 
O tratamento de manutenção pode ser feito com azatioprina (AZA) na dose de 2 mg/kg/dia ou MFM na dose de 1-2 g/ dia e deve ser mantido por 3 anos, para se prevenir recidivas da nefrite.
· COMPROMETIMENTO NEUROLÓGICO
As manifestações neurológicas decorrentes de tromboses vasculares causadas por anticorpos antifosfolípides devem ser tratadas com heparina endovenosa ou subcutânea (heparina de baixo peso molecular) na fase aguda, quando houver indicação.
As manifestações presumivelmente causadas por processo inflamatório, o tratamento deve ser feito com prednisona 1 a 2 mg/kg/dia ou pulsoterapia com metilprednisolona 1 g/IV por 3 dias consecutivos. Nos casos graves, pode-se associar imunossupressores como a CF, na forma de pulsoterapia
Em pacientes com suspeita de mielite transversa, o tratamento deve ser iniciado imediatamente, com pulsoterapia combinada de metilprednisolona e ciclofosfamida. A confirmação diagnóstica é feita com ressonância magnética da medula espinhal. O atraso no início da terapia leva a sequelas irreversíveis. Em casos de depressão, psicose ou outras manifestações psiquiátricas a prescrição de medicação psicotrópica é necessária para o controle sintomático.
FONTE: Tratado brasileiro de reumatologia / editores Hamid Alexandre Cecin, Antônio Carlos Ximenes -- São Paulo : Editora Atheneu, 2015.
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