Revisão sobre anemia aplástica en pt

Prévia do material em texto

Revisão em hematologia translacional
Conceitos atuais na fisiopatologia e tratamento da anemia aplástica
Neal S. Young, Rodrigo T. Calado, e Phillip Scheinberg
anemia aplástica, uma doença hematológica incomum, é 
o paradigma das síndromes falência da medula óssea 
humana. Quase universalmente fatal apenas algumas 
décadas atrás, anemia aplástica pode agora ser curado 
ou melhorada através de transplante de células-tronco ou 
terapia de fármaco imunossupressor. A fisiopatologia é 
mediada pelo sistema imunitário, na maioria dos casos, 
com as células activadas tipo 1 T citotóxicos implicados. 
A base molecular da resposta imune aberrante e 
deficiências em células hematopoiéticas está 
actualmente a ser definida geneticamente; exemplos
são mutações de genes de reparação telómeros nas 
células alvo e vias de activação de células T 
desreguladas. Imunossupressão com globulinas 
antitimócitos e ciclosporina é eficaz no 
restabelecimento da produção de células de sangue na 
maioria dos pacientes, mas recaída e em particular a 
evolução de doenças hematológicas clonais continuam 
a ser problemáticos. transplante de células-tronco 
hematopoiéticas de doadores irmãos 
histocompatibilidade é curativa, na grande maioria dos 
pacientes jovens com anemia aplástica grave; os 
principais desafios a alargar a be-
e fi ts de transplante para os pacientes que são mais velhos 
ou que não possuem doadores familiares. Resultados 
recentes com fontes alternativas de células-tronco e uma 
variedade de regimes de condicionamento para atingir o seu 
enxerto ter sido promissora, com a sobrevivência em 
pequenas séries de casos pediátricos que rivalizam com 
resultados de transplantes convencionais. (Blood 2006; 108:. 
2509-2519)
© 2006 pela Sociedade Americana de Hematologia© 2006 pela Sociedade Americana de Hematologia
Introdução
Mais de 25 anos se passaram desde a nossa primeira, revisão altamente 
especulativa de anemia aplástica; em que a publicação felizmente obscura, 
fisiopatologia foi abordada provisoriamente e imunossupressores terapias 
quase nada. O artigo fez refletir tanto as perspectivas sombrias para os 
pacientes com a forma grave de insuficiência da medula e os formidáveis 
​​práticos di fi culdades de experimentação em uma doença rara em que as 
células de interesse tinham desaparecido. anemia aplástica foi considerada 
heterogênea em sua origem e praticamente impossível de estudar 
sistematicamente. Na cabeceira, a ênfase clínico foi a identificação de uma 
exposição factor causal putativo de benzeno ou um culpado farmacêutica 
para permitir classi fi cação num doente de outro modo perdido. Como 
foram desenvolvidos ensaios progenitoras,
Nas décadas seguintes, a nossa compreensão da anemia aplástica tem cohered em 
torno de um mecanismo imunológico unificado de destruição das células 
hematopoiéticas, a qual foi inferida a partir de, mas também tem informado terapias 
imunossupressoras eficazes para a doença (Figura 1). Os avanços técnicos em biologia 
celular, citometria de fluxo, biologia molecular, imunologia e proporcionaram métodos 
para medir o número e função de um número muito limitado de células. Como resultado, 
temos uma ed fi mais uni e visão racional da fisiopatologia da anemia aplástica; a doença 
é entendida em sua relação com outras síndromes de falência da medula relacionada; e, 
em muitos aspectos importantes, uma síndrome de sangue raro pode modelar doenças 
auto-imunes mais comuns de outros sistemas de órgãos (Figura 2). Particularmente 
satisfatório é que a anemia aplástica é agora passível de curar ou
melhoria na maioria dos pacientes, com base tanto em ensaios clínicos de alta qualidade 
e insights mecanicistas de laboratório experimental.
A nossa intenção nesta revisão circunscrito é enfatizar os aspectos mais 
atuais de anemia aplástica. Como complemento, o leitor é remetido para 
monografias, capítulos de livros e outros comentários recentes. 6/1monografias, capítulos de livros e outros comentários recentes. 6/1
etiologias
associações clínicas
Desde a descrição de Ehrlich do primeiro caso de anemia aplástica em uma 
mulher grávida, 126 fatores precipitantes foram procuradas da história do paciente mulher grávida, 126 fatores precipitantes foram procuradas da história do paciente mulher grávida, 126 fatores precipitantes foram procuradas da história do paciente 
individual. Uma literatura enorme, que datam do inicio do século 20, descrito 
doença a produtos químicos e induzida por drogas, estimulada por observações 
dos efeitos de benzeno nas contagens de sangue, da associação de dipirona com 
agranulocitose, e uma epidemia aparente de anemia aplásica após a introdução de 
cloranfenicol.
Estas associações são dignos de reavaliação no contexto da hipótese 
imunológico de falência da medula. Gravidez aparece uma associação real, como 
deduziu mais da melhoria documentado de hemogramas com sua terminação do que 
do estudo epidemiológico formal. 7 A síndrome incomum de fascite eosinofílica do estudo epidemiológico formal. 7 A síndrome incomum de fascite eosinofílica do estudo epidemiológico formal. 7 A síndrome incomum de fascite eosinofílica 
também está fortemente ligada à anemia aplástica. Cinco a 10% de casos de anemia 
aplástica seguir a um episódio de hepatite seronegativos, em que a activação 
imunitária é inferida a partir do padrão de activação de células T, produção de 
citoquinas, e associação HLA. 8 Apesar dos esforços intensivos, incluindo inoculações citoquinas, e associação HLA. 8 Apesar dos esforços intensivos, incluindo inoculações citoquinas, e associação HLA. 8 Apesar dos esforços intensivos, incluindo inoculações 
moleculares e abordagens imunológicas e animais sofisticados, um agente infeccioso 
não tem sido
Do Poder Hematologia, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health 
(NIH), Bethesda, MD.
Enviado 22 de março de 2006; aceito 30 de maio de 2006. prepublished on-line como
Sangue Primeiro Livro Edição, 15 de junho de 2006; DOI 10,1182 / sangue-2006-03-010777.Sangue Primeiro Livro Edição, 15 de junho de 2006; DOI 10,1182 / sangue-2006-03-010777.
Suportado pelo programa NIH Intramural Research.
NSY escreveu “Introdução” e “As etiologias”, bem como contribuiu para “Fisiopatologia” e 
“tratamento”; RTC escreveu “Fisiopatologia”; e PS escreveu “Tratamento”. Todos os autores 
contribuíram para o papel fi nal.
reprints: Neal S. Young, 10 Center Dr, Bldg 10 / CRC, Rm 3E-5140, Bethesda, MD 20.892-1.202; reprints: Neal S. Young, 10 Center Dr, Bldg 10 / CRC, Rm 3E-5140, Bethesda, MD 20.892-1.202; 
e-mail: youngns@mail.nih.gov. © 2006 por A Sociedade Americana de Hematologia
2509SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMEROSANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
identificados. Benzeno, ou mais corretamente seus metabólitos, é uma toxina medula em animais e 
humanos, mas na exposição ao benzeno Ocidente como uma etiologia da anemia aplástica é rara 
hoje em dia. relatos de casos antigos e séries deixar dúvidas quanto ao facto falência da medula em 
trabalhadores de benzeno não era muitas vezes mielodisplasia em vez de anemia.Additionally 
aplástica, benzeno também tem efeitos sobre a função imunológica. 9aplástica, benzeno também tem efeitos sobre a função imunológica. 9
De maior importância prática é a relação do uso de drogas médica a falência 
da medula anemia aplástica imprevisível neste cenário é devastador para o 
paciente eo médico e tem graves cátions legal rami fi para o desenvolvimento da 
indústria farmacêutica. 10 O estudo de reacções idiossincráticas, por de definição indústria farmacêutica. 10 O estudo de reacções idiossincráticas, por de definição indústria farmacêutica. 10 O estudo de reacções idiossincráticas, por de definição 
extremamente raro, é difícil. Que as diferenças genéticas no metabolismo da droga, 
especialmente em Detoxi fi cação de compostos intermediários reactivos, 
fundamentam melhorsusceptibilidade é suportado por um estudo de um único 
indivíduo expostos a carbamazepina, publicada mais de 20 anos atrás. 11 Sobre-representação indivíduo expostos a carbamazepina, publicada mais de 20 anos atrás. 11 Sobre-representação indivíduo expostos a carbamazepina, publicada mais de 20 anos atrás. 11 Sobre-representação 
de deleções nos genes da glutationa-S-transferase que metabolizam drogas ( GSTM1, de deleções nos genes da glutationa-S-transferase que metabolizam drogas ( GSTM1, 
GSTT1, o que iria aumentar as concentrações de intermediários de drogas tóxicas) GSTT1, o que iria aumentar as concentrações de intermediários de drogas tóxicas) 
tem sido observada em algumas séries. 12,13tem sido observada em algumas séries. 12,13
Surpreendentemente, nenhum mecanismo satisfatório tem sido desenvolvido para a 
indústria farmacêutica mais notório, cloranfenicol, ou para outros agentes fortemente 
inculpated tais como penicilamina ou ouro. Muitas drogas em “listas negras” também 
mais comumente causam supressão da medula leve e destruição possivelmente 
regular, mas apenas modesta de células da medula é um pré-requisito para uma 
resposta imune muito mais infrequente a um neo-antigénio exposta. Um mecanismo 
paralelo é suportada pela observação clínica de
pouca diferença entre pacientes com anemia aplástica idiopática e aqueles com uma 
etiologia droga assumido, em dados demográficos, a resposta à terapia, ou a 
sobrevivência. 14 Em contraste, muito poucos agentes quimioterapêuticos, apesar de ser sobrevivência. 14 Em contraste, muito poucos agentes quimioterapêuticos, apesar de ser sobrevivência. 14 Em contraste, muito poucos agentes quimioterapêuticos, apesar de ser 
concebido como venenos celulares e administrados em quantidades de miligramas ou 
gramas, resultar directamente na destruição irreversível da medula, sem efeitos óbvios 
sobre outros órgãos. Reivindicações de anemia aplástica permanente após a exposição 
idiossincrática de quantidades minúsculas de cloranfenicol, por exemplo (como em 
soluções oftálmicas), reflectir observação mais provável e preconceitos que relatam que 
um mecanismo de extrema sensibilidade a um metabolito escondido.
Epidemiologia
Duas abordagens mais fiável para a identificação de etiologia são epidemiologia e 
laboratório identificação de antigénios. Infelizmente, nem produziu resultados 
conclusivos. Dois grandes, controlados, estudos de base populacional têm sido 
realizados, o Estudo Internacional de anemia aplástica andAgranulocytosis na Europa 
e Israel na década de 1980 15 eo recém-concluído Thai NHLBI aplástica Estudo Anemia e Israel na década de 1980 15 eo recém-concluído Thai NHLBI aplástica Estudo Anemia e Israel na década de 1980 15 eo recém-concluído Thai NHLBI aplástica Estudo Anemia 
em Bangkok e uma região rural do nordeste. 16 A incidência de anemia aplástica em em Bangkok e uma região rural do nordeste. 16 A incidência de anemia aplástica em em Bangkok e uma região rural do nordeste. 16 A incidência de anemia aplástica em 
theWest é 2 / milhões e cerca de 2 a 3 vezes mais elevada na Ásia. Benzeno e 
pesticidas, enquanto significativamente associada, representava apenas um pequeno 
número de casos em ambos os estudos, e drogas médicas têm um papel insignificante 
na Ásia. Em Tailândia rural, a exposição a água nonbottled, bem como para certos 
animais (patos e gansos), para fertilizante animal, e também para pesticidas, sugerido 
uma etiologia infecciosa.
autoantígenos
Alguns antigénios putativos foram provocou a partir de rastreio de anticorpos em soros de 
pacientes contra uma biblioteca de ptidos (por expressão de genes em linhas de fígado 
fetal ou de células leucémicas). Kinectin, uma proteína largamente expresso, ligado aos 
anticorpos a partir de cerca de 40% dos pacientes aplástica. 17 Outro antigénio que se liga anticorpos a partir de cerca de 40% dos pacientes aplástica. 17 Outro antigénio que se liga anticorpos a partir de cerca de 40% dos pacientes aplástica. 17 Outro antigénio que se liga 
aos anticorpos, em uma pequena minoria de doentes com insuficiência de medula, foi 
relacionado com a proteína-1, uma enzima essencial na oxidação de ácidos gordos 
insaturados e amplamente distribuído em tecidos de ligação ao diazepam. 18 A relevância insaturados e amplamente distribuído em tecidos de ligação ao diazepam. 18 A relevância insaturados e amplamente distribuído em tecidos de ligação ao diazepam. 18 A relevância 
destes auto-anticorpos a um fisiopatologia celular da anemia aplástica não é clara. Para 
kinectin, células T citotóxicas reactivas pode ser gerado in vitro e a formação de colónias 
hematopoiéticas humanas inibida, mas as células T antikinectin não foram encontrados em 
pacientes. 17 Para precursores da protea-1, um epitopo de células T putativa derivada desta pacientes. 17 Para precursores da protea-1, um epitopo de células T putativa derivada desta pacientes. 17 Para precursores da protea-1, um epitopo de células T putativa derivada desta 
proteína poderia estimular células T citotóxicas obtidos a partir de um paciente, e de 
células T de ligação ao diazepam relacionados com a actividade de ligação de péptidos 
estavam presentes em 2 casos.
Figura 1. A fisiopatologia da anemia aplástica adquirida. A figura salienta Figura 1. A fisiopatologia da anemia aplástica adquirida. A figura salienta 
os papéis cruciais e relacionados do compartimento de células-tronco 
hematopoiéticas a como um alvo para a resposta imune. Um evento 
estimulante, tal como um vírus ou a administração de medicamentos, provoca 
uma resposta imune aberrante, provocando expansão oligoclonal de células T 
citotóxicos que destroem as células hematopoiéticas estaminais (painel 
esquerdo, Onset). O transplante de medula óssea ou terapia 
imunossupressora leva a completar resposta (CR) ou resposta parcial (PR), 
erradicando ou supressão de clones de células T patogénicas (painel do meio, 
de recuperação). Recaída ocorre com recorrência da resposta imunitária, e a 
imunologicamente estressado e esgotado do compartimento de células 
estaminais também permite a selecção de clones hematopoiéticos anormais 
que se manifestam como hemoglobinúria paroxística nocturna, mielodisplasia 
(MDS), e leucemia mielóide ocasionalmente aguda (LMA) (painel da direita, 
doença tardia).
Figura 2. diagrama de Venn das relações clínicos e fisiopatológicos entre os síndromes de insuficiência 
de medula óssea, da leucemia, e doenças auto-imunes. círculos sobrepostos indicam di fi culdades em de medula óssea, da leucemia, e doenças auto-imunes. círculos sobrepostos indicam di fi culdades em 
discriminação de diagnóstico e compartilhada mecanismos subjacentes. 2510 YOUNG et al
SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
fisiopatologia
Na maioria dos casos, a anemia aplástica é uma doença imuno-mediada. vias celulares e 
moleculares foram mapeados em algum detalhe para ambos efectora (linfócitos T) e alvo 
(estaminais hematopoiéticas e progenitoras) células (Figura 3). A exposição a fi c 
precipitantes especificações ambientais, os factores de risco genéticos diversificada 
hospedeiras, e diferenças individuais nas características da resposta imune provavelmente 
representam raridade da doença, variações no seu comportamento clínico, e padrões de 
capacidade de resposta ao tratamento.
destruição de células T mediada pelo sistema imunitio de medula
Um mecanismo imunológico foi inferida décadas atrás da recuperação da 
hematopoiese em pacientes que não conseguiu enxertar após o transplante 
de células-tronco, quando a renovação da produção de células de sangue 
autólogo foi creditado ao regime de condicionamento. Também era 
sugestiva de que a maioria dos transplantes singeneicos em que a medula 
óssea foi infundido sem condicionado falhou. 19 A capacidade de resposta óssea foi infundido sem condicionado falhou. 19 A capacidade de resposta óssea foi infundido sem condicionado falhou. 19 A capacidadede resposta 
da anemia aplástica de terapias imunossupressoras continua a ser a 
melhor evidência de uma fisiopatologia imunológico subjacente: a maioria 
dos pacientes apresentam melhora hematológica após a depleção de 
células T única transitório por globulinas antitimócitos (ATG); recaída 
também normalmente responde a ATG; e dependência de contagens de 
sangue adequado sobre a administração de doses muito baixas de 
ciclosporina não é pouco frequente. Como imunossupressão tem intensi fi 
cado, a partir de tentativas anteriores com corticosteróides para estratégias 
agressivos, tais como a ciclofosfamida de dose elevada, e a proporção de 
respondentes aumentou, a disposição de atribuir um mecanismo 
imunológico também aumentou. Na verdade, pouco distingue 
respondedores à terapia imunológica de pacientes refratários (exceto 
idade, como filhos apresentam taxas mais elevadas de recuperação e 
sobrevivência).
Em experiências laboratoriais precoces, a remoção de linfócitos a partir de medulas 
ósseas aplástica melhorado número de colónias em tecidos
cultura, e a sua adição a medula normal, inibiu a hematopoiese in vitro (revisto em 
Young 20). As células efectoras foram identificados por imunofenotipagem como Young 20). As células efectoras foram identificados por imunofenotipagem como Young 20). As células efectoras foram identificados por imunofenotipagem como 
células citotóxicas T activadas que expressam citocinas Th1, especialmente! 
Interferão. células CD8 contendo interferão intracelular pode agora ser medida 
directamente na circulação, 21 e expansão oligoclonal de CD8" CD28 # células, directamente na circulação, 21 e expansão oligoclonal de CD8" CD28 # células, directamente na circulação, 21 e expansão oligoclonal de CD8" CD28 # células, directamente na circulação, 21 e expansão oligoclonal de CD8" CD28 # células, 
definida por (1) análise de citometria de fluxo para o receptor de células T (TCR) V $ subfamílias; definida por (1) análise de citometria de fluxo para o receptor de células T (TCR) V $ subfamílias; 
(2) spectratyping para detectar a distorção de comprimento de CDR3; e (3) 
sequenciação da região do CDR3 para estabelecer um clonotipo molecular. 22 Em sequenciação da região do CDR3 para estabelecer um clonotipo molecular. 22 Em sequenciação da região do CDR3 para estabelecer um clonotipo molecular. 22 Em 
geral, os doentes com apresentação demonstrar expansões oligoclonais de algumas 
V $ subfamílias, que diminuem ou desaparecem com o sucesso da terapia; clones 
originais re-emergir com recaída, por vezes acompanhada de novos clones, de 
acordo com divulgação da resposta imune. Muito ocasionalmente, um grande clone 
persiste em remissão, talvez evidência de tolerância de células T.
O impacto de ataque de células T na medula pode ser modelada in vitro e in vivo. ! 
Interferão (e factor de necrose tumoral%), em doses crescentes reduzir o número de 
células progenitoras hematopoiéticas humanas ensaiadas in vitro; as citocinas 
eficientemente induzir a apoptose em células alvo CD34, pelo menos parcialmente através 
da via Fas-dependente de morte celular. 23 Na cultura de longo prazo de medula óssea da via Fas-dependente de morte celular. 23 Na cultura de longo prazo de medula óssea da via Fas-dependente de morte celular. 23 Na cultura de longo prazo de medula óssea 
humana, em que as células estromais foram manipuladas para expressarem 
constitutivamente! Interferão, a saída de células iniciadoras de cultura a longo prazo 
(LTCI-ICs) foi marcadamente diminuída, apesar de baixas concentrações da citocina na 
media, de acordo com local de ampli fi cação de toxicidade no meio da medula. 24 insuficiência media, de acordo com local de ampli fi cação de toxicidade no meio da medula. 24 insuficiência media, de acordo com local de ampli fi cação de toxicidade no meio da medula. 24 insuficiência 
da medula imunomediada foi modelada na de ratinho: a infusão de células de nódulos 
linfáticos parentais em doadores híbridos F1 causada pancitopenia, aplasia medular 
profunda, e morte. 25 Não só uma versão murino de ATG e ciclosporina, mas também profunda, e morte. 25 Não só uma versão murino de ATG e ciclosporina, mas também profunda, e morte. 25 Não só uma versão murino de ATG e ciclosporina, mas também 
anticorpos monoclonais para doença hematológica! Fator de interferon e de necrose 
tumoral revogada, resgatando animais. Um poderoso efeito “bystander inocente”, em que 
as células T activadas citotóxicos matar alvos geneticamente idênticos, estava presente em 
experiências de transplantação secundárias. 26 Em um modelo de antigénio-discordante experiências de transplantação secundárias. 26 Em um modelo de antigénio-discordante experiências de transplantação secundárias. 26 Em um modelo de antigénio-discordante 
histocompatibilidade menor, a destruição da medula resultou da actividade de um clone de 
células T expandidas H60 antigénio-especi fi c. 27células T expandidas H60 antigénio-especi fi c. 27
Figura 3. destruição imunitária da hematopoiese. Os antigénios são Figura 3. destruição imunitária da hematopoiese. Os antigénios são 
apresentados aos linfócitos T por células antigenpresenting (APCs), que 
desencadeiam células T que activam e proliferam. T-bet, um fator de 
transcrição, se liga ao interferon! (INF-!) A região do promotor e induz a transcrição, se liga ao interferon! (INF-!) A região do promotor e induz a 
expressão do gene. SAP liga-se a Fyn e modula a atividade SLAM em IFN-! expressão, expressão do gene. SAP liga-se a Fyn e modula a atividade SLAM em IFN-! expressão, 
diminuindo a transcrição do gene. Pacientes com anemia aplástica show de 
expressão constitutiva T-bet e baixos níveis de SAP. IFN-! e TNF-% 
sobre-regular os receptores celulares outras células T e também o receptor 
Fas. O aumento da produção de interleucina-2 leva a expansão policlonal 
de células T. A activação do receptor de Fas pelo ligando Fas conduz à 
apoptose das células alvo. Alguns efeitos de IFN! são mediados através apoptose das células alvo. Alguns efeitos de IFN! são mediados através 
factor regulador de interferão 1 (IRF-1), que inibe a transcrição de genes 
celulares e a entrada no ciclo celular. IFN-! é um indutor potente de muitos celulares e a entrada no ciclo celular. IFN-! é um indutor potente de muitos 
genes celulares, incluindo a enzima óxido nítrico sintase indutivel (NOS), e 
produção de óxido nítrico gases tóxicos (NO) pode difundir-se ainda mais os 
efeitos tóxicos. Estes eventos conduzem finalmente para o ciclo celular 
reduzida e morte celular por apoptose.
Conceitos atuais INAPLASTICANEMIA 2511SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMEROSANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
Por que as células T são ativadas em anemia aplástica não é clara. HLA-DR2 é 
sobre-representadas em pacientes, sugerindo um papel para o reconhecimento do 
antigénio, e a sua presença é indicativa de uma melhor resposta à ciclosporina. 28,29 Os antigénio, e a sua presença é indicativa de uma melhor resposta à ciclosporina. 28,29 Os antigénio, e a sua presença é indicativa de uma melhor resposta à ciclosporina. 28,29 Os 
polimorfismos em genes de citoquina, associada a uma resposta imune aumentada, 
também são mais predominantes: um polimorfismo de nucleótido no factor de necrose 
tumoral% ( TNF2) promotor a # 308, 30,31 homozigotia para um número variável de tumoral% ( TNF2) promotor a # 308, 30,31 homozigotia para um número variável de tumoral% ( TNF2) promotor a # 308, 30,31 homozigotia para um número variável de tumoral% ( TNF2) promotor a # 308, 30,31 homozigotia para um número variável de tumoral% ( TNF2) promotor a # 308, 30,31 homozigotia para um número variável de 
repetições dinucleotídicas no gene que codifica! interferão, 32 e polimorfismos no gene da repetições dinucleotídicas no gene que codifica! interferão, 32 e polimorfismos no gene da repetições dinucleotídicas no gene que codifica! interferão, 32 epolimorfismos no gene da 
interleucina 6. 33 A expressão constitutiva de T-bet, um regulador de transcrição, que é interleucina 6. 33 A expressão constitutiva de T-bet, um regulador de transcrição, que é interleucina 6. 33 A expressão constitutiva de T-bet, um regulador de transcrição, que é 
crítico para Th1 polarização, ocorre na maioria dos pacientes com anemia aplástica. 34crítico para Th1 polarização, ocorre na maioria dos pacientes com anemia aplástica. 34
mutações em PRF1, o gene da perforina, são responsáveis ​​por alguns casos de mutações em PRF1, o gene da perforina, são responsáveis ​​por alguns casos de mutações em PRF1, o gene da perforina, são responsáveis ​​por alguns casos de 
hemofagocitose familiar; mutações no SEIVA, um gene que codifica para uma proteína hemofagocitose familiar; mutações no SEIVA, um gene que codifica para uma proteína hemofagocitose familiar; mutações no SEIVA, um gene que codifica para uma proteína 
pequena modulador que inibe a produção de interferão!, subjacentes linfoproliferação 
ligada ao X, uma doença fatal associada com uma resposta imunitária aberrante de 
herpesvírus e anemia aplástica. Perforina é overexpressed na medula aplástica. 35 Foi herpesvírus e anemia aplástica. Perforina é overexpressed na medula aplástica. 35 Foi herpesvírus e anemia aplástica. Perforina é overexpressed na medula aplástica. 35 Foi 
detectado mutações heterozigóticas no PRF1 em 5 adultos com aplasia severa e detectado mutações heterozigóticas no PRF1 em 5 adultos com aplasia severa e detectado mutações heterozigóticas no PRF1 em 5 adultos com aplasia severa e 
hemofagocitose da medula, e os níveis de proteína SAP são marcadamente diminuiu na 
maioria dos casos de anemia aplástica adquirida (E. Solomou, dados não publicados, 
Junho de 2006). Estas alterações na sequência de nucleótidos e na regulação do gene 
sugerem uma base genética para a activação de células T aberrante em insuficiência da 
medula óssea. análise da transcrição de todo o genoma de células T a partir de pacientes 
com anemia aplástica tem implicado componentes da imunidade inata em anemia 
aplástica, incluindo os receptores de tipo Toll e células assassinas naturais, 36 para o qual aplástica, incluindo os receptores de tipo Toll e células assassinas naturais, 36 para o qual aplástica, incluindo os receptores de tipo Toll e células assassinas naturais, 36 para o qual 
existe algum suporte experimental preliminar. 37,38existe algum suporte experimental preliminar. 37,38
hematopoiese
ataque imune conduz à medula falha. “Anhematopoiesis” foi inferida a partir da aparência 
vazia da medula na autópsia pelos primeiros observadores da doença. A palidez do núcleo 
biópsia moderno ou espículas vazios de um aspirado, poucas ou nenhumas células CD34 
no fluxo de citometria, e um número mínimo de colónias derivadas de progenitores 
comprometidos em meios semi-sólidos todos reflectir a redução grave em células 
hematopoiéticas que define a doença. De células estaminais “substitutas” -realmente 
correlativos-ensaios, LTC-ICs, 39 ou células cobblestoneforming, 40 que medem uma célula correlativos-ensaios, LTC-ICs, 39 ou células cobblestoneforming, 40 que medem uma célula correlativos-ensaios, LTC-ICs, 39 ou células cobblestoneforming, 40 que medem uma célula correlativos-ensaios, LTC-ICs, 39 ou células cobblestoneforming, 40 que medem uma célula correlativos-ensaios, LTC-ICs, 39 ou células cobblestoneforming, 40 que medem uma célula 
progenitora multipotencial infrequente e quiescente primitivo, mostram também marcada 
deficiência de, e a partir do produto da baixa percentagem de celularidade da medula e os 
números de parcos de LTC-ICs por célula mononuclear, sugerem que apenas uma pequena 
percentagem de células hematopoiéticas precoces residuais permanece em pacientes 
gravemente afetados na apresentação. características qualitativas dos estas poucas células, 
tal como medido, por exemplo, por uma má formação de colónias por células CD34 ou 
resposta inadequada para factores de crescimento hematopoiéticos, são mais difíceis de 
interpretar, embora estudos genéticos recentes têm sugerido mecanismos explicativos (ver 
o próximo parágrafo). A quantidade reduzida e a função da medula é secundário para a 
destruição das células, a apoptose e é prevalente entre os poucos elementos restantes. 41,42 Microarray destruição das células, a apoptose e é prevalente entre os poucos elementos restantes. 41,42 Microarray destruição das células, a apoptose e é prevalente entre os poucos elementos restantes. 41,42 Microarray 
das células CD34 escassos de doentes com insuficiência de medula revelou um 
transcriptoma em que os genes envolvidos na apoptose, morte celular e regulação imune 
foram supra-regulados 43; esta assinatura da transcrição foi reproduzido em células normais foram supra-regulados 43; esta assinatura da transcrição foi reproduzido em células normais foram supra-regulados 43; esta assinatura da transcrição foi reproduzido em células normais 
CD34 expostos a! interferon. 44CD34 expostos a! interferon. 44
Uma característica peculiar de células brancas do sangue em anemia aplástica é telômeros 
curtos. 45,46 Encurtamento do telômero foi inicialmente mais facilmente atribuídos a exaustão de curtos. 45,46 Encurtamento do telômero foi inicialmente mais facilmente atribuídos a exaustão de curtos. 45,46 Encurtamento do telômero foi inicialmente mais facilmente atribuídos a exaustão de 
células-tronco. No entanto, a descoberta, primeiro por análise de ligação em grandes pedigrees, 
que a forma ligada ao cromossoma X de disqueratose congita foi devido a mutações em DKC1 e que a forma ligada ao cromossoma X de disqueratose congita foi devido a mutações em DKC1 e que a forma ligada ao cromossoma X de disqueratose congita foi devido a mutações em DKC1 e 
subsequentemente intencional identificação de mutações em TERC em alguns pacientes subsequentemente intencional identificação de mutações em TERC em alguns pacientes subsequentemente intencional identificação de mutações em TERC em alguns pacientes 
autossômicas dominantes com este medula constitucional
síndrome de insuficiência indicou uma base genética para telômero de fi ciência. Central para a 
maquinaria de reparação é um molde de RNA, codificada pela
TERC, em que a telomerase, uma transcriptase reversa codificada peloTERC, em que a telomerase, uma transcriptase reversa codificada pelo
TERT, alonga a estrutura de nucleidos de repetição; outras proteínas, incluindo o DKC1 gene TERT, alonga a estrutura de nucleidos de repetição; outras proteínas, incluindo o DKC1 gene TERT, alonga a estrutura de nucleidos de repetição; outras proteínas, incluindo o DKC1 gene TERT, alonga a estrutura de nucleidos de repetição; outras proteínas, incluindo o DKC1 gene 
da disquerina produto, estão associados com o complexo de reparação dos telómeros. 
pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em pesquisas sistemáticas de ADN divulgada primeiro TERC 47,48 e depois TERT mutações 49 em 
alguns pacientes com anemia aplástica adquirida aparentemente, incluindo adultos mais 
velhos. Os membros da família que compartilham a mutação, apesar de contagens de 
sangue normais ou quase normais, têm medulas hipocelulares, contagem de células CD34 
reduzidos e má formação de colónia hematopoiético, o aumento dos níveis do fator de 
crescimento hematopoiéticos, e os telômeros é claro curtos;no entanto, sua apresentação 
clínica é muito mais tarde do que em disceratose congênita típica, e eles não têm anomalias 
físicas típicas. 47,49 Cromossomas também são protegidos por diversas proteínas que se ligam físicas típicas. 47,49 Cromossomas também são protegidos por diversas proteínas que se ligam físicas típicas. 47,49 Cromossomas também são protegidos por diversas proteínas que se ligam 
directamente a telómeros, e polimorfismos nos seus genes
(TERF1, TERF2) também são mais ou menos prevalente em anemia aplástica comparados com (TERF1, TERF2) também são mais ou menos prevalente em anemia aplástica comparados com 
controles saudáveis. 50 Alguns dos nossos pacientes também têm mutações heterozigóticas na controles saudáveis. 50 Alguns dos nossos pacientes também têm mutações heterozigóticas na controles saudáveis. 50 Alguns dos nossos pacientes também têm mutações heterozigóticas na 
síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond ( SBDS) gene. Quase todas as crianças com esta forma síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond ( SBDS) gene. Quase todas as crianças com esta forma síndrome de Shwachman-Bodian-Diamond ( SBDS) gene. Quase todas as crianças com esta forma 
de anemia aplástica constitucional são heterozigotos compostos para as mutações no SBDS, e de anemia aplástica constitucional são heterozigotos compostos para as mutações no SBDS, e de anemia aplástica constitucional são heterozigotos compostos para as mutações no SBDS, e 
suas células brancas têm telômeros extremamente curtos 51; No entanto, o SBDS produto do gene suas células brancas têm telômeros extremamente curtos 51; No entanto, o SBDS produto do gene suas células brancas têm telômeros extremamente curtos 51; No entanto, o SBDS produto do gene suas células brancas têm telômeros extremamente curtos 51; No entanto, o SBDS produto do gene suas células brancas têm telômeros extremamente curtos 51; No entanto, o SBDS produto do gene 
não tenha sido directamente ligada ao complexo de reparação do telómero ou a ligação dos 
telómeros. Um inferência parcimoniosa de todos estes dados é que as mutações hereditárias nos 
genes que reparar ou proteger os telómeros são factores de risco genéticos na anemia aplástica 
adquirida, provavelmente porque eles conferem um compartimento de células-tronco 
hematopoiéticas quantitativamente reduzida que pode também ser qualitativamente insuficiente 
para sustentar imunomediada danificar. 52para sustentar imunomediada danificar. 52
Os telômeros são curtos em um terço a metade dos pacientes com anemia aplástica, 45,46 Os telômeros são curtos em um terço a metade dos pacientes com anemia aplástica, 45,46 
mas mutações têm sido identificados em apenas menos de 10% dos casos. A explicação 
mais interessante é o envolvimento de outros genes, incluindo genes para outros membros 
da grande complexo de reparação, proteínas ligam a telómeros, ainda componentes 
obscuros do sistema de reparação alternativa, e alguns helicases de ADN. 
Alternativamente, telomere encurtamento pode ser secundária a células-tronco replicação.
evolução clonal
Clinicamente anemia aplástica podem coexistir ou parecem evoluir para outras doenças 
hematológicas que são caracterizadas pela proliferação de clones de células distintas, 
como em hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN) ou mielodisplasia (MDS; Figura 2). 
Os mecanismos que ligam patofisiologias imunomediadas e pré-malignas não são 
elucidados na insuficiência de medula óssea ou em circunstâncias paralelas (hepatite 
crónica e carcinoma hepatocelular, colite ulcerativa e o cancro do cólon, e muitos outros). 
A presença de clones minúsculas no momento do diagnóstico de anemia aplástica, 
detectada usando extremamente sensível ensaios fenotípica (fluxo de citometria de HPN) 
ou citogenética (fluorescente na hibridação in situ para MDS), também cria os problemas 
da doença de classi fi cação e diagnóstico do paciente.
PNH. Cinquenta por cento ou mais dos pacientes no momento da apresentação com PNH. Cinquenta por cento ou mais dos pacientes no momento da apresentação com 
pancitopenia expandiram-se populações de células HPN, facilmente detectados por citometria 
de fluxo, devido à ausência de proteínas de membrana ligados a glicosilfosfatidilinositol, o 
resultado de somática PIG-Aresultado de somática PIG-A
mutações do gene. 53 A maioria dos clones são pequenos e não levam a manifestações mutações do gene. 53 A maioria dos clones são pequenos e não levam a manifestações mutações do gene. 53 A maioria dos clones são pequenos e não levam a manifestações 
clínicas de hemólise ou trombose, mas PNH clássico pode ser dominado por insuficiência 
da medula (a “síndrome anemia aplástica / PNH”), e todos os pacientes com HPN mostram 
evidências de hematopoiéticas subjacente de fi ciência. A ausência global de uma grande 
número de proteínas de superfície celular no PNH-se a hipótese para permitir a “fuga” e 
sobrevivência de um clone de mutante pré-existente. Associação
2512 YOUNG et al SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
de um clone HPN expandido com HLA-DR2 29 e com auto-anticorpos, 18 e como um de um clone HPN expandido com HLA-DR2 29 e com auto-anticorpos, 18 e como um de um clone HPN expandido com HLA-DR2 29 e com auto-anticorpos, 18 e como um de um clone HPN expandido com HLA-DR2 29 e com auto-anticorpos, 18 e como um de um clone HPN expandido com HLA-DR2 29 e com auto-anticorpos, 18 e como um 
preditor de responsividade às terapias imunossupressoras, 54 sugere que a fuga é de preditor de responsividade às terapias imunossupressoras, 54 sugere que a fuga é de preditor de responsividade às terapias imunossupressoras, 54 sugere que a fuga é de 
ataque imune. No entanto, existe pouca evidência experimental concreto de diferenças 
reproduzíveis em qualquer resposta imune diferencial ou susceptibilidade de clones 
PNH em comparação com populações de células-alvo fenotipicamente normais. 55,56 Em PNH em comparação com populações de células-alvo fenotipicamente normais. 55,56 Em PNH em comparação com populações de células-alvo fenotipicamente normais. 55,56 Em 
contraste com as células de fenótipo normal, o clone HPN medula mantém a sua 
capacidade proliferativa em cultura de tecidos e não sobre-expressam Fas 57; comparação capacidade proliferativa em cultura de tecidos e não sobre-expressam Fas 57; comparação capacidade proliferativa em cultura de tecidos e não sobre-expressam Fas 57; comparação 
por microarranjo mostra que as células residuais de fenótipo normal na medula óssea 
PNH sobre-regular os mesmos genes de apoptose e de morte celular como as células 
CD34 na medula aplástica, enquanto o PIG-A - clone aparece transcricionalmente CD34 na medula aplástica, enquanto o PIG-A - clone aparece transcricionalmente CD34 na medula aplástica, enquanto o PIG-A - clone aparece transcricionalmente 
semelhantes às células CD34 a partir de dadores saudáveis. 58 Apesar de alguns semelhantes às células CD34 a partir de dadores saudáveis. 58 Apesar de alguns semelhantes às células CD34 a partir de dadores saudáveis. 58 Apesar de alguns 
estudos provocantes, 37,55,59 nenhum mecanismo satisfatório para explicar fuga clonal estudos provocantes, 37,55,59 nenhum mecanismo satisfatório para explicar fuga clonal estudos provocantes, 37,55,59 nenhum mecanismo satisfatório para explicar fuga clonal 
tem suporte empírico convincente (ver Young 53 para revisão).tem suporte empírico convincente (ver Young 53 para revisão).tem suporte empírico convincente (ver Young 53 para revisão).
MDS. padrões estereotipados de aneuploidia desenvolver-se em uma minoria de pacientes MDS. padrões estereotipados de aneuploidia desenvolver-se em uma minoria de pacientes 
ao longo do tempo: monossomia 7 ou trissomia 8 é mais característico. 60 Trissomia 8 é MDS ao longo do tempo: monossomia 7 ou trissomia 8 é mais característico. 60 Trissomia 8 é MDS ao longo do tempo: monossomia 7 ou trissomia 8 é mais característico. 60 Trissomia 8 é MDS 
com muitas anormalidadesimunológicas que se assemelham a anemia aplástica. Pacientes 
respondem a imunossupressora terapias, e expansões de células T oligoclonais estão 
normalmente presentes. 61 oligoclones de células T parecem reconhecer as células aneuplóides, normalmente presentes. 61 oligoclones de células T parecem reconhecer as células aneuplóides, normalmente presentes. 61 oligoclones de células T parecem reconhecer as células aneuplóides, 
e especi fi camente antigénio WT1 que eles expressem em níveis elevados, 62 mas as células e especi fi camente antigénio WT1 que eles expressem em níveis elevados, 62 mas as células e especi fi camente antigénio WT1 que eles expressem em níveis elevados, 62 mas as células 
alvo não são mortas devido à sobre-regulação de genes antiapoptose, incluindo c-myc, a alvo não são mortas devido à sobre-regulação de genes antiapoptose, incluindo c-myc, a 
survivina, e CDK1. 63 Para trissomia 8, células anormais visados ​​pelo sistema imune parece ser survivina, e CDK1. 63 Para trissomia 8, células anormais visados ​​pelo sistema imune parece ser survivina, e CDK1. 63 Para trissomia 8, células anormais visados ​​pelo sistema imune parece ser survivina, e CDK1. 63 Para trissomia 8, células anormais visados ​​pelo sistema imune parece ser survivina, e CDK1. 63 Para trissomia 8, células anormais visados ​​pelo sistema imune parece ser 
seleccionados pela sua capacidade de sobreviver ataque de linfócitos T citotóxicos.
Monossomia 7 é também uma anomalia citogenética frequente em anemia 
aplástica, mas tem um prognóstico pior, com os pacientes geralmente sucumbir a 
citopenias refractários ou evoluir para leucemia aguda. 64 Surgimento de monossomia 7 citopenias refractários ou evoluir para leucemia aguda. 64 Surgimento de monossomia 7 citopenias refractários ou evoluir para leucemia aguda. 64 Surgimento de monossomia 7 
tem sido associada ao uso exógeno de G-CSF em anemia aplástica, 65 como ocorre em tem sido associada ao uso exógeno de G-CSF em anemia aplástica, 65 como ocorre em tem sido associada ao uso exógeno de G-CSF em anemia aplástica, 65 como ocorre em 
neutropenia congénita grave tratada. Estudos laboratoriais de medula de pacientes com 
anemia e mielodisplasia aplástica sugerem que monossomia 7 clones expandir num 
meio citocina anormal: concentrações elevadas G-CSF levar a selecção de células que 
carregam uma isoforma curta do receptor de G-CSF que sinaliza a proliferação mas não 
diferenciação. 66diferenciação. 66
Tratamento
imunossupressão
globulina antitimócitos (ATG) e ciclosporina (ou combinado imunossupressão 
intensiva). Para anemia aplástica que é grave, tal como definida por contagens de intensiva). Para anemia aplástica que é grave, tal como definida por contagens de 
sangue periférico, de fi terapias definitivos são imunossupressão ou transplante de 
células-tronco; terapias imunossupressoras são mais amplamente utilizados devido à 
falta de doadores irmão histocompatibilidade, a idade do paciente, e o custo imediato de 
transplante. Mesmo em responder pacientes, sangue conta, muitas vezes
permanecem abaixo do normal, mas adequada para evitar transfusões e para prevenir a 
infecção. A maioria dos especialistas utilizam um regime baseado em ATG em combinação 
com ciclosporina, com base nos resultados de relativamente grandes estudos realizados na 
década de 1990 67 ( Tabela 1). A experiência maior é withATG produzido em cavalos, embora década de 1990 67 ( Tabela 1). A experiência maior é withATG produzido em cavalos, embora década de 1990 67 ( Tabela 1). A experiência maior é withATG produzido em cavalos, embora 
um coelho ATG, recentemente aprovado para uso nos Estados Unidos, é mais potente, em 
peso, e no tratamento de rejeição de enxertos após transplante de órgãos sólidos (um ensaio 
corrente NIH é comparar directamente estes 2 ATGs como terapia de primeira na anemia 
aplástica grave). ATG é citolítico: os números de linfócitos consistentemente diminuir durante 
a primeira alguns dias de infusão e, em seguida, voltar aos níveis de pré-tratamento de uma 
semana ou 2. ATG são produzidas por imunização de animais contra a timócitos humanos, e 
não os linfócitos, e a mistura de anticorpo cidades fi cações mais experimentação directa 
sugere que pode ser ATG imunomodulador bem como linfocitotóxicos, talvez, produzindo um 
estado de tolerância por depleção preferencial de células T activadas. A toxicidade de ATG é 
alérgica, relacionadas com a administração de uma proteína heteróloga, e há pouco risco de 
infecção adicionada além da neutropenia intrínseca para a doença. doses e regimes ATG são 
empírica e tradicional. Por administração de uma dose maior ao longo do menor número de 
dias, a formação do complexo imunitário e consequente doença do soro são minimizados, 
como os doentes normalmente não produzir os seus próprios anticorpos à proteína estranha, 
até uma semana ou 10 dias após a exposição.
efeito selectivo de ciclosporina sobre a função de células-T é devida a inibição directa da 
expressão das proteínas reguladoras nucleares, resultando na proliferação de células T e a 
activação reduzida. Enquanto anemia aplástica grave pode responder a ciclosporina sozinho, é 
menos eficaz do que quer isoladamente ATG ou ATG além de ciclosporina. 73,74 Tal como menos eficaz do que quer isoladamente ATG ou ATG além de ciclosporina. 73,74 Tal como menos eficaz do que quer isoladamente ATG ou ATG além de ciclosporina. 73,74 Tal como 
acontece com ATG, doses ea duração do tratamento não foram formalmente estabelecida. A 
ciclosporina tem muitos efeitos secundários, mas a maioria são administráveis ​​por redução da 
dose; danos permanentes nos rins é incomum com monitorização (para manter níveis de sangue 
no ponto mais baixo de cerca de 200 ng / mL). Manutenção das contagens de sangue pode ser 
conseguido com doses muito baixas de ciclosporina, de tal modo que os níveis de droga no 
sangue não são detectáveis ​​e toxicidade é mínima, mesmo com anos de tratamento.
Resultados da terapia imunossupressora combinado. as taxas de resposta Resultados da terapia imunossupressora combinado. as taxas de resposta 
hematológica relatados variam, pelo menos em parte devido à falta de consenso sobre os 
parâmetros (independência de transfusão, a melhoria absoluta ou relativa na contagem de 
sangue) e de fi nido marcos. Em nossa experiência, a melhoria das contagens de sangue 
para que os critérios para a gravidade já não se verificam altamente correlacionada com a 
rescisão de transfusões, a liberdade de infecção neutropénica, e melhor sobrevida. Por este 
padrão, cerca de 60% dos pacientes são respondedores em 3 ou 6 meses após o início de 
cavalo ATG. 70 Comparáveis ​​fi guras para as taxas de resposta hematológica vieram da cavalo ATG. 70 Comparáveis ​​fi guras para as taxas de resposta hematológica vieram da cavalo ATG. 70 Comparáveis ​​fi guras para as taxas de resposta hematológica vieram da 
Europa 69 e no Japão. 71Europa 69 e no Japão. 71Europa 69 e no Japão. 71Europa 69 e no Japão. 71
Respondedores têm muito melhores perspectivas de sobrevivência do que os 
não-respondedores. prognóstico a longo prazo é previsto pela robustez da resposta 
hemograma cedo (definida como qualquer plaquetas ou reticulócitos e 50 '10 9 / L [50 000 / hemograma cedo (definida como qualquer plaquetas ou reticulócitos e 50 '10 9 / L [50 000 / hemograma cedo (definida como qualquer plaquetas ou reticulócitos e 50 '10 9 / L [50 000 / 
(G] 3 meses após o tratamento): sobre
Tabela 1. imunossupressão Intensivo (ATG mais ciclosporina) para grave Estudo anemia aplástica 
N A idade mediana, y Resposta, % Recaída,% evolução clonal,% Sobrevivência, %
alemão 68 alemão 68 84 32 65 19 8 58 a 11 y
EGMBT 69 EGMBT 69 100 16 77 12 11 87 em 5 y
NIH 70 NIH 70 122 35 61 35 11 55 em 7 y
Japão* 71 Japão* 71 119 9 68 22 6 88 em 3 y
NIH † 72 NIH † 72 104 30 62 37 9 80 a 4 y
Apenas os estudos de mais de 20 pacientes inscritos são tabulados. As respostas à terapiaimunossupressora são geralmente parcial; contagens de sangue não pode tornar-se normal, mas transfusões não mais necessários e a 
contagem de neutrófilos é suficiente para prevenir a infecção. Recaída é normalmente responsivo a outras terapias imunossupressoras. evolução clonal é a alterações da medula óssea displásicas e / ou anormalidades citogenéticas. Para 
mais detalhes, consulte “A imunossupressão.”
*Com androgénios e) G-CSF. † Com 
micofenolato de mofetil.
Conceitos atuais INAPLASTICANEMIA 2513SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMEROSANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
50% dos pacientes que são tratados com cavalo ATG têm uma resposta robusta e quase 
todos eles vão sobreviver a longo prazo. Resultados da terapia imunossupressora estão 
relacionados com a idade do paciente: a sobrevivência de mais de 90% das crianças de 5 
anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação anos tem sido relatada em recente alemã, 75 Japonês, 71 e chinês 76 ensaios, em comparação 
com cerca de 50% de sobrevivência para adultos com mais de 60 anos de experiência 
colectiva europeia. 77colectiva europeia. 77
Recaída, definida de forma conservadora como um requisito para a 
imunossupressão adicional e não necessariamente recorrente pancitopenia, não é raro, 
ocorrendo em 30% a 40% de pacientes que respondem. Relapse definido pelo renovada 
necessidade de transfusão foi estimada em 12% dos pacientes europeus aos 3 anos, 
mas prolongada dependência ciclosporina entre todos os pacientes era comum. 69 Reinstituição mas prolongada dependência ciclosporina entre todos os pacientes era comum. 69 Reinstituição mas prolongada dependência ciclosporina entre todos os pacientes era comum. 69 Reinstituição 
da ciclosporina geralmente reverte declínio contagens de sangue, mas, quando 
necessário, uma segunda rodada de cavalo 78 ou coelho 79 ATG é geralmente eficaz. Em necessário, uma segunda rodada de cavalo 78 ou coelho 79 ATG é geralmente eficaz. Em necessário, uma segunda rodada de cavalo 78 ou coelho 79 ATG é geralmente eficaz. Em necessário, uma segunda rodada de cavalo 78 ou coelho 79 ATG é geralmente eficaz. Em necessário, uma segunda rodada de cavalo 78 ou coelho 79 ATG é geralmente eficaz. Em 
nossa experiência, a recaída não confere um prognóstico ruim, mas é obviamente 
inconveniente e nem sempre pode ser remediável. A análise molecular da resposta de 
células T em anemia aplástica, discutido em “Pathophysiology”, sugere que a principal 
razão para a recaída é a erradicação incompleta de clones patogicos byATG.
Mais grave do que a recaída é a evolução da anemia aplástica a outra doença 
hematológica clonal, PNH, mielodisplasia e leucemia. clones HPN pequenos presentes no 
momento do diagnóstico geralmente permanecem estáveis ​​ao longo do tempo, mas pode 
expandir su fi cientemente para produzir hemólise sintomático. Para mielodisplasia e 
leucemia, a taxa cumulativa de longo prazo de evolução clonal é de cerca de 15% 70,80; evolução leucemia, a taxa cumulativa de longo prazo de evolução clonal é de cerca de 15% 70,80; evolução leucemia, a taxa cumulativa de longo prazo de evolução clonal é de cerca de 15% 70,80; evolução 
não é inevitável na anemia aplástica, e algumas anormalidades citogenéticas pode ser 
transitória ou, como com trissomia 8, que responde aos tratamentos imunossupressores. 
Como discutido no “evolução clonal,” surgimento de monossomia 7 pode ser favorecido em 
pacientes gravemente neutropénicos que necessitam de terapia de G-CSF crónica. 66pacientes gravemente neutropénicos que necessitam de terapia de G-CSF crónica. 66
A melhoria no ATG e ciclosporina. Os fatores de crescimento. Historicamente, intensi A melhoria no ATG e ciclosporina. Os fatores de crescimento. Historicamente, intensi A melhoria no ATG e ciclosporina. Os fatores de crescimento. Historicamente, intensi 
fi cação da imunossupressão aumentou as taxas de resposta. No entanto, as tentativas de 
melhorar ATG além de ciclosporina têm sido frustrantemente decepcionante. Megadoses de 
metilprednisolona única toxicidades adicionado. Pequenas pilotos da GM-CSF 81 e muito metilprednisolona única toxicidades adicionado. Pequenas pilotos da GM-CSF 81 e muito metilprednisolona única toxicidades adicionado. Pequenas pilotos da GM-CSF 81 e muito 
maiores, estudos ao acaso, de G-CSF 71,82 adições como rotina para ATG e a ciclosporina maiores, estudos ao acaso, de G-CSF 71,82 adições como rotina para ATG e a ciclosporina maiores, estudos ao acaso, de G-CSF 71,82 adições como rotina para ATG e a ciclosporina 
foram negativos até à data; melhoradas as contagens de neutrófilos não se traduziu em uma 
maior taxa de recuperação ou até menos infecção. Avery grande estudo europeu 
permanente de G-CSF deve de fi nitivamente responder a e fi cácia e segurança 
preocupações.
Outras drogas imunossupressoras. À medida que a adição de ciclosporina claramente Outras drogas imunossupressoras. À medida que a adição de ciclosporina claramente 
melhores resultados em comparação com a utilização de ATG sozinho, outras drogas 
imunossupressoras podem ser previstos, com base no seu modo de acção, os estudos em 
animais, e na experiência de outras doenças humanas e com o transplante de órgãos, para 
ser eficaz. Micofenolato de mofetil é um agente de tolercia, uma vez que selectivamente 
esgota células activado por inibição da desidrogenase de monofosfato de inosina, uma 
enzima crítica na via de purina de salvamento, por conseguinte, impedindo a proliferação de 
linfócitos activados. No entanto, a sua adição ao ATG e ciclosporina em um ensaio de NIH de 
104 pacientes não se alteraram resposta hematológica (cerca de 62%), a recidiva (37%), ou 
as taxas de evolução; na melhor das hipóteses, havia um sparing modesto de uso de 
ciclosporina. 72 A taxa de sobrevivência de 4 anos para todos os pacientes tratados foi de 80% ciclosporina. 72 A taxa de sobrevivência de 4 anos para todos os pacientes tratados foi de 80% ciclosporina. 72 A taxa de sobrevivência de 4 anos para todos os pacientes tratados foi de 80% 
-quase certamente devido a cuidados de melhor apoio e não qualquer efeito nova droga.
Sirolimus, que bloqueia a cinase de serina-treonina conhecido como alvo da 
rapamicina em mamíferos é sinérgico com ciclosporina em cultura de tecidos e em 
transplantes clínicos. Mais uma vez, quando testado em um protocolo aleatorizado, em 
combinação com a ciclosporina e ATG
em anemia aplástica, os resultados não foram superiores a estes agentes somente (PS, dados não 
publicados, de Janeiro de 2006).
Ciclofosfamida. Tal como acontece com ATG, a recuperação das contagens de Ciclofosfamida. Tal como acontece com ATG, a recuperação das contagens de 
sangue pode ocorrer depois de um transplante de medula óssea não precedida por 
condicionamento com ciclofosfamida. Altas doses de ciclofosfamida foi utilizada de forma 
intermitente por investigadores da Universidade Johns Hopkins (Baltimore, MD) na 
década de 1980 durante os períodos em que ATG, aparentemente, não estava disponível 
para eles; na sua última actualização, de 38 pacientes não tratados previamente, a taxa 
de resposta foi de 74% e sobrevivência estimado em 86%. 83,84 Em contraste, um estudo de resposta foi de 74% e sobrevivência estimado em 86%. 83,84 Em contraste, um estudo de resposta foi de 74% e sobrevivência estimado em 86%. 83,84 Em contraste, um estudo 
randomizado NIH foi interrompido cedo devido ao desenvolvimento de infecções 
fúngicas,e uma taxa de mortalidade muito superior no braço ciclofosfamida, 85 e foram fúngicas, e uma taxa de mortalidade muito superior no braço ciclofosfamida, 85 e foram fúngicas, e uma taxa de mortalidade muito superior no braço ciclofosfamida, 85 e foram 
observados tanto recaída e evolução citogenético. 86 A principal toxicidade de doses observados tanto recaída e evolução citogenético. 86 A principal toxicidade de doses observados tanto recaída e evolução citogenético. 86 A principal toxicidade de doses 
elevadas de ciclofosfamida, neutropenia prolongada com susceptibilidade concomitante a 
infecções, é agora abordados pelos investigadores Baltimore por profilaxia 
antimicrobiana rotina e administração de G-CSF prolongada. terapia ciclofosfamida não 
erradica clones HPN, e recaídas agora têm sido observados em Baltimore. 84 Na ausência erradica clones HPN, e recaídas agora têm sido observados em Baltimore. 84 Na ausência erradica clones HPN, e recaídas agora têm sido observados em Baltimore. 84 Na ausência 
de outro estudo randomizado, a comparação dos dados de um pequeno, piloto único 
centro com resultados históricos e mais gerais é problemática; é especialmente difícil 
para excluir a seleção tendenciosa paciente, tanto explícita (como a exclusão daqueles 
improvável para responder ou com um geralmente pobre prognóstico ou pacientes mais 
velhos) e implícita (incapacidade de tratar sem indivíduos ou cidadãos estrangeiros).
Gestão de anemia aplástica refratário. Não há algoritmo estabelecido para o Gestão de anemia aplástica refratário. Não há algoritmo estabelecido para o 
tratamento de pacientes que não conseguiram responder a ATG. 67 Transplante de tratamento de pacientes que não conseguiram responder a ATG. 67 Transplante de tratamento de pacientes que não conseguiram responder a ATG. 67 Transplante de 
um doador alternativa é oferecida por muitos centros para crianças que não 
conseguiram um único curso de imunossupressão e adultos após 2 rodadas de 
terapia ATG (ver “Outras fontes de células-tronco”). As taxas de resposta para 
secondATG variaram de 22% a 64%. 78 Em um estudo italiano de coelho como secondATG variaram de 22% a 64%. 78 Em um estudo italiano de coelho como secondATG variaram de 22% a 64%. 78 Em um estudo italiano de coelho como 
segundo ATG terapia, 23 (77%) de 30 melhorada 87; na experiência NIH, a proporção segundo ATG terapia, 23 (77%) de 30 melhorada 87; na experiência NIH, a proporção segundo ATG terapia, 23 (77%) de 30 melhorada 87; na experiência NIH, a proporção 
respondendo estava mais perto de 30%. 79respondendo estava mais perto de 30%. 79
Ciclofosfamida também foi administrada nesta configuração, com uma taxa de resposta de 
cerca de 50% relatado. 83 Um terceiro curso de imunossupressão pode beneficiar-se apenas os cerca de 50% relatado. 83 Um terceiro curso de imunossupressão pode beneficiar-se apenas os cerca de 50% relatado. 83 Um terceiro curso de imunossupressão pode beneficiar-se apenas os 
pacientes que apresentaram alguma resposta a um tratamento anterior. 88 Resposta ao pacientes que apresentaram alguma resposta a um tratamento anterior. 88 Resposta ao pacientes que apresentaram alguma resposta a um tratamento anterior. 88 Resposta ao 
retratamento se correlaciona com uma melhor sobrevida em comparação com pacientes 
refratários. 79refratários. 79
A melhora da sobrevida dos pacientes que são refratários à imunossupressão, 
devido ao melhor atendimento de apoio, complica a decisão de realizar o 
transplante de alto risco (ver “Outras fontes de células-tronco”). Testámos 
alemtuzumab, um anticorpo monoclonal humanizado especi fi c para CD52, um 
antigénio presente em todos os linfócitos; alemtuzumab induz imunossupressão 
profunda por linfocitotoxicidade e tem sido eficaz em doenças linfoproliferativas, 
enxerto-versus-hospedeiro (GVHD), e desordens auto-imunes. Até à data, 4 de 8 
pacientes refratários ao tratamento com cavalo ATG responderam ao alemtuzumab, 
e toxicidade tem sido modesto (PS, dados não publicados, janeiro de 2006); 
estamos testando agora alemtuzumab em uma comparação randomizada com o 
cavalo e coelho ATG em anemia aplástica grave na apresentação.
Tratamento de pancitopenia moderada. Clinicamente, o curso de anemia aplástica Tratamento de pancitopenia moderada. Clinicamente, o curso de anemia aplástica 
moderada é variável: alguns pacientes progridem para doença grave, outros permanecem 
estáveis ​​e não pode exigir intervenção; transfusões regulares pode não ser necessária. 89 Muito estáveis ​​e não pode exigir intervenção; transfusões regulares pode não ser necessária. 89 Muito estáveis ​​e não pode exigir intervenção; transfusões regulares pode não ser necessária. 89 Muito 
poucos ensaios clínicos têm especi fi camente doença addressedmoderate. A 
imunossupressão pode inverter pancitopenia moderada e aliviar a necessidade de 
transfusão; ATG e ciclosporina são mais eficazes em combinação, 73 mas na prática são transfusão; ATG e ciclosporina são mais eficazes em combinação, 73 mas na prática são transfusão; ATG e ciclosporina são mais eficazes em combinação, 73 mas na prática são 
muitas vezes utilizados seqüencialmente. Daclizumab, um anticorpo monoclonal 
humanizado para o receptor de interleucina-2,
2514 YOUNG et al SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
melhoradas contagens de sangue e necessidade de transfusão aliviadas em 6 de 16 pacientes 
avaliáveis; o regime ambulatorial teve pouca toxicidade. 90avaliáveis; o regime ambulatorial teve pouca toxicidade. 90
Quando não é função hematopoiética residual, androgénios pode ser eficaz (embora 
hormonas masculinas falharam ensaios mais rigorosos em anemia aplástica grave). Alguns 
moderadas anemia aplástica provavelmente resulta de mutações no gene do telómero e 
exaustão de células-tronco. In vitro, os androgénios aumentar a actividade de telomerase 
em linfitos humanos e culas CD34, actuando através do receptor de estradiol, 91 e esta em linfitos humanos e culas CD34, actuando através do receptor de estradiol, 91 e esta em linfitos humanos e culas CD34, actuando através do receptor de estradiol, 91 e esta 
actividade pode fornecer um mecanismo de acção para os seus efeitos sobre a função da 
medula.
O transplante de células-tronco hematopoiéticas
Alogénica de HLA compatível transplante irmão doador. As células hematopoiéticas e Alogénica de HLA compatível transplante irmão doador. As células hematopoiéticas e 
do sistema imune são substituídos por transplante de células-tronco; condicionamento com 
ciclofosfamida não é mieloablativa mas é su fi cientemente imunossupressora para prevenir 
e eliminar medula hospedeiro residual por um efeito do enxerto-versus-medula.
transplante alogênico de um doador irmão compatível cura a grande maioria dos 
pacientes (Tabela 2): a coorte mais recente relatado ao IBMTR mostrou 77% de sobrevida 
de 5 anos, 107 e em crianças e pacientes submetidos a transplante de que estão de 5 anos, 107 e em crianças e pacientes submetidos a transplante de que estão de 5 anos, 107 e em crianças e pacientes submetidos a transplante de que estão 
minimamente transfundido, sobrevivência de 80% a 90% pode ser rotineiramente 
alcançada. rejeição de enxerto, um problema histórico na aplicação de transplante de 
anemia aplástica (mais dramaticamente manifesto na rejeição de células-tronco singicas 
não preparado), é agora não frequente em doentes submetidos a transplante cedo e com 
uma carga transfusão modesta, provavelmente um benefício de menos imunogénica 
produtos derivados do sangue (eritrócitos liberto de leucócitos, por exemplo) a partir de 
menos doadores (plaquetas recolhidos por cytopheresis). regimes de condicionamento 
que não incluem irradiação agora atingir regularmente o enxerto e evitar muitas das 
complicações a longo prazo da irradiação, cânceres especialmente tarde. Numa série 
recente de 81 doentes que foram preparados pela ciclofosfamida plusATG, o enxerto 
sustentadafoi conseguida por 96%, e 3 dos 4 pacientes que inicialmente rejeitaram o 
transplante passou com sucesso um retransplante; 88% dos pacientes sobreviveram a 
longo prazo. 104 A combinação de ciclofosfamida mais fl udarabine, com ou sem ATG, longo prazo. 104 A combinação de ciclofosfamida mais fl udarabine, com ou sem ATG, longo prazo. 104 A combinação de ciclofosfamida mais fl udarabine, com ou sem ATG, 
alcançou altas taxas de aceitação do enxerto e sobrevivência mesmo em pacientes 
fortemente transfundidas que receberam um transplante de células estaminais de sangue 
periférico mobilizados, meses depois de provar refractário a drogas imunossupressoras. 106108periférico mobilizados, meses depois de provar refractário a drogas imunossupressoras. 106108
doença do enxerto-versus-hospedeiro continua a ser um problema sério para os 
pacientes mais velhos, mesmo com profilaxia ciclosporina rotina. No IBMTR, as taxas de 
GVHD grave dobrou em adultos em comparação com as crianças (15% -20% para os 
destinatários! 20 anos de idade a 40% -45% para & 20 anos de idade). 107 Em Seattle, doença destinatários! 20 anos de idade a 40% -45% para & 20 anos de idade). 107 Em Seattle, doença destinatários! 20 anos de idade a 40% -45% para & 20 anos de idade). 107 Em Seattle, doença destinatários! 20 anos de idade a 40% -45% para & 20 anos de idade). 107 Em Seattle, doença 
crónica de enxerto-versus-hospedeiro desenvolveu em 41% de pacientes que sobreviveram 
mais de 2 anos após o transplante, triplicando o risco de morte e muitas vezes requerendo 
anos de terapia imunossupressora. 109 Mesmo com a resolução, a GVHD crónica continua a anos de terapia imunossupressora. 109 Mesmo com a resolução, a GVHD crónica continua a anos de terapia imunossupressora. 109 Mesmo com a resolução, a GVHD crónica continua a 
ser um factor de risco para as complicações tardias tais como efeitos de crescimento e do 
sistema endócrino, doença pulmonar, cataratas, disfunção neurológica, doença maligna e 
secundário. A adição de ATG 105 e mais recentemente a sua substituição por alemtuzumab 110 pode secundário. A adição de ATG 105 e mais recentemente a sua substituição por alemtuzumab 110 pode secundário. A adição de ATG 105 e mais recentemente a sua substituição por alemtuzumab 110 pode secundário. A adição de ATG 105 e mais recentemente a sua substituição por alemtuzumab 110 pode secundário. A adição de ATG 105 e mais recentemente a sua substituição por alemtuzumab 110 pode 
reduzir a frequência e gravidade de GVHD aguda, um preditor de GVHD crónica.
Correspondida transplante de doador não aparentado. Amatched irmão doador está Correspondida transplante de doador não aparentado. Amatched irmão doador está 
disponível em apenas 20% a 30% dos casos. Como o resultado em pacientes aplástica que 
falharam uma única rodada de ATG tem sido fraca, fontes alternativas de células-tronco 
hematopoiéticas têm sido procurados, geralmente a partir de agora muito grandes registros 
de doadores (Tabela 3). Os resultados de 318 transplantes de dadores alternativas realizados 
1988-1998 recentemente foram resumidos para o registo europeu 92: para dadores não 1988-1998 recentemente foram resumidos para o registo europeu 92: para dadores não 1988-1998 recentemente foram resumidos para o registo europeu 92: para dadores não 
aparentados emparelhados, a taxa de rejeição foi de 15% e para os graus II para GVHD IV, 
48%, e 5 anos de sobrevivência foi estimada em 39%. A partir de dados de registro diversas 
(recolhidos através EBMT, IBMTR, eo National Marrow Donor Program), 92107121 a taxa de (recolhidos através EBMT, IBMTR, eo National Marrow Donor Program), 92107121 a taxa de (recolhidos através EBMT, IBMTR, eo National Marrow Donor Program), 92107121 a taxa de 
mortalidade é cerca de duas vezes aquela observada em transplantes irmão compatível; 
mesmo com pacientes predominantemente mais jovens como destinatários, a idade é 
provavelmente a mais poderosa influência sobre a sobrevivência, mas também importantes 
são a proximidade da classe I HLAmatch e o período de tempo entre o diagnóstico. Uma 
análise retrospectiva do Programa de Doadores de Medula Japão sugeriu que os pacientes 
com as características mais favoráveis ​​e climatizado com uma dose mínima de radiação pode 
antecipar a sobrevivência comparável com transplantes irmão compatível. 113antecipar a sobrevivência comparável com transplantes irmão compatível. 113
Estudos prospectivos foram inscritos menos pacientes mas têm melhores resultados 
(talvez devido a protocolos de qualidade superior, mas tanto cuidadosa selecção paciente e 
viés de publicação são provavelmente importante). Em contraste com a célula alogénica irmão 
transplantes, os transplantes de dadores não relacionados ainda requerem irradiação para 
assegurar o enxerto, devido tanto a fonte das células do doador e o estado de transfusão
Tabela 2. transplante alogénico irmão para a anemia aplástica grave
Instituição / estudo
Anos de 
estudo N
Idade, y 
(mediana em y) rejeição de enxerto / falha,%
GVHD 
aguda, *% A GVHD crónica,%
A sobrevida 
atuarial,%
IBMTR 92 IBMTR 92 1988-1992 471 20 (1-51) 16 19 32 66 em 5 y
Viena 93 Viena 93 1982-1996 20 25 (17-37) 0 26 53 95 a 15 y
EBMT 94 EBMT 94 1991-1998 71 19 (4-46) 3 30 35 86 em 5 y
Seul 95 Seul 95 1990-1999 22 22 (14-43) 5 10 33 95 em 5 y
Seul 96 Seul 96 1990-2001 64 28 (14-43) 18 31 19 79 em 6 y
Hamburgo 97 Hamburgo 97 1990-2001 21 25 (7-43) 5 5 5 86 em 5 y
Paris 98 Paris 98 1994-2001 33 20 (8-42) 6 0 42 94 em 5 y
São Paulo 99 São Paulo 99 1993-2001 81 24 (3-53) 22 37 39 56 em 6 y
Taipei 100 Taipei 100 1985-2001 79 22 (4-43) 8 7 35 74 em 5 y
Tunis 101 Tunis 101 1998-2001 31 19 (4-39) 16 11 3 86 em 2 y
Seul 102 Seul 102 1995-2001 113 28 (16-50) 15 11 12 89 em 6 y
Londres 103 Londres 103 1989-2003 33 17 (4-46) 24 14 4 81 em 5 y
Seattle 104105 Seattle 104105 1988-2004 94 26 (2-59) 4 24 26 88 em 6 y
Cidade do México 106 Cidade do México 106 2000-2005 23 25 (4-65) 26 17 26 88 a 4 y
Em contraste com a Tabela 1, as taxas de resposta não são fornecidos, pois, em pacientes sobreviventes que não experimentam a rejeição do enxerto ou falha do enxerto primário secundário, é antecipado recuperação hematológica completa com a 
hematopoiese dador. Somente estudos que relatam pelo menos 20 pacientes são tabulados.
GVHD indica doença enxerto-versus-hospedeiro; IBMTR, Sangue Internacional e Marrow Transplant Registry; e EBMT, Grupo Europeu de Transplante de Medula Óssea.
* Os resultados são geralmente para graus II a IV e os doentes em risco.
Conceitos atuais INAPLASTICANEMIA 2515SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMEROSANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
o destinatário. Num recente estudo multicêntrico, 62 pacientes com anemia aplástica 
grave, que eram refractários à terapia imunossupressora foram submetidos 
combinados transplante de células-tronco não relacionado seguinte condicionado com 
ciclofosfamida, ATG, e irradiação corporal total; falha do enxerto ocorreu em 2%, graus 
agudas II a IV GVHD foi observada em 70%, a GVHD crónica foi observada em 52%, 
e sobrevivência global foi de 61%. Vinte e cinco pacientes que careciam de um dador 
com HLA idênticos receberam um enxerto de células-tronco HLAnonidentical: 88% 
mostrou enxerto sustentada, e sobrevivência global foi de 44%. 120 O intervalo do mostrou enxerto sustentada, e sobrevivência global foi de 44%. 120 O intervalo do mostrou enxerto sustentada, e sobrevivência global foi de 44%. 120 O intervalo do 
diagnóstico ao transplante neste estudo não teve impacto sobrevivência.
AEuropean protocolo irradiação com udarabine fl para doadores familiares não relacionadas e 
não correspondentes substituídos: 73% foram estimadas para sobreviver 2 anos; enquanto que as 
taxas de GVHD foram relativamente baixos, talvez devido à ausência de danos de radiação, a 
rejeição do enxerto ocorreu em cerca de um terço das crianças mais velhas e adultos mais jovens. 117rejeiçãodo enxerto ocorreu em cerca de um terço das crianças mais velhas e adultos mais jovens. 117
Hospital Pediátrico de Milwaukee pioneiro de um regime de condicionamento rigoroso de 
citosina-arabinósido, ciclofosfamida, e irradiação corporal total, que produziu sobrevivência 
a longo prazo de cerca de 50%, com muito pouca GVHD. 122 Outros protocolos de a longo prazo de cerca de 50%, com muito pouca GVHD. 122 Outros protocolos de a longo prazo de cerca de 50%, com muito pouca GVHD. 122 Outros protocolos de 
instituição único ter utilizado uma diversidade de estratégias para melhorar a aceitação do 
enxerto e reduzir GVHD: depleção de células T, puri-celular CD34 fi cação, alemtuzumab, 
quimioterapia e anticorpos monoclonais em combinação; enquanto que quase se 
matricular exclusivamente pequeno número de crianças e ainda preliminar, sobrevivência e 
morbidade podem rivalizar com os resultados de transplantes de irmãos convencionais. Na 
prática corrente, o transplante não relacionada é oferecido para as crianças que não 
conseguiram um único curso de imunossupressão e aos adultos que são refratários a 
vários cursos de ATG e terapias alternativas, tais como andrógenos. Estudos com maior 
tempo de seguimento de um maior número de pacientes são cruciais para estabelecer o 
regime ideal condicionado e para definir quais pacientes irão beneficiar e, especialmente, 
como cedo transplante alheios devem ser realizados.
Outras fontes de células-tronco. HLA desemparelhamento é melhor tolerada para Outras fontes de células-tronco. HLA desemparelhamento é melhor tolerada para 
transplantes de cordão umbilical, tornando-os em teoria amplamente aplicável. dados publicados 
para este procedimento na insuficiência da medula é limitado, e quase todos os destinatários foram 
crianças pequenas, devido à
os pequenos números de células estaminais contido em uma única amostra de sangue de cordão. 
Em um relatório do National Marrow Donor Program, o enxerto ocorreram em menos de metade dos 
19 receptores, e quase todos os pacientes morreram de causas relacionadas ao transplante ou 
sobreviveu devido à reconstituição autólogo ou um segundo transplante. 123 Surpreendentemente, 5 sobreviveu devido à reconstituição autólogo ou um segundo transplante. 123 Surpreendentemente, 5 sobreviveu devido à reconstituição autólogo ou um segundo transplante. 123 Surpreendentemente, 5 
de 6 adultos chinês pacientes com anemia aplástica em vós implantada com sucesso, e 4 
sobreviveram. 116 Defensores desta abordagem está a utilizar doações agrupados para aumentar os sobreviveram. 116 Defensores desta abordagem está a utilizar doações agrupados para aumentar os sobreviveram. 116 Defensores desta abordagem está a utilizar doações agrupados para aumentar os 
números de células estaminais.
Os membros da família são quase sempre disponível para o paciente como uma fonte 
de células-tronco, mas a sobrevivência após o transplante haploidentical tem sido fraca. Mais 
recentemente, o enxerto foi alcançada em 3 crianças que usam o protocolo St Jude, mas 
uma acabaram por ser rejeitados e quimerismo misto nos outros necessários mais de 
imunossupress e de linfócitos do doador infusões. 124imunossupress e de linfócitos do doador infusões. 124
Conclusões e perspectivas
O tratamento da anemia aplástica grave, se por transplantação de 
células-tronco alogénicas ou imunossupressão, melhorou dramaticamente ao 
longo dos últimos 25 anos, e a sobrevivência a longo prazo de mais do que 
75% dos pacientes pode ser antecipado com a terapia. 125 Para o transplante, o 75% dos pacientes pode ser antecipado com a terapia. 125 Para o transplante, o 75% dos pacientes pode ser antecipado com a terapia. 125 Para o transplante, o 
desafio imediato é a extensão da substituição de células-tronco a todos os 
pacientes, independentemente da idade, com um irmão histocompat�el, ​​e 
outros que não têm um doador família usando fontes de células-tronco 
alternativas. A capacidade para conseguir o enxerto, sob estas circunstâncias 
de culto fi dif pode exigir regimes de condicionamento no qual complicações, 
particularmente segundo malignidades, podem não ser evidentes para muitos 
anos. Mais otimista, a seleção de doadores com base na alta resolução 
tipagem de histocompatibilidade pode melhorar os resultados. O sucesso dos 
transplantes de medula de sangue umbilical, com o seu baixo risco de GVHD, 
pode ser melhorada por piscinas maiores e correspondente 
histocompatibilidade. Para imunossupressão, muitas novas drogas e produtos 
biológicos têm ainda de ser testado em anemia aplástica. Novamente,
O transplante de células-tronco do doador 3. Alternativa tabela para a anemia aplástica grave
Estude
Ano de 
publicação N fonte dadora, N condicionamento
Idade, y, 
mediana 
(gama)
GVHD 
aguda, *%
A GVHD 
crónica,% Sobrevivência, %
Nagoya 111 Nagoya 111 2001 15 MUD: 11; MMUD: 4 Cy / ATG / TBI 11 (3-19) 33 13 100 a 4 y
Grã Bretanha 112 Grã Bretanha 112 2001 8 LAMA: 7; MMUD: 1 Cy / CP / TCE 7 (0-10) 25 0 100 em 3 y
Japão Marrow
Donor Program 113Donor Program 113
2002 154 LAMA: 79; MMUD: 75 Cy) ou LFI TBI;
Cy / ATG) TBI ou LFI
17 (1-46) 29 30 56 em 5 y
Memphis 114 Memphis 114 2004 9 LAMA: 4; MMUD: 5 dosagem de células de alta CD34" , TCD,
Cy / ATG / TLI ou 
TBI) tiotepa
11 (6-16) 0 0 89 a 4 y
Gyeonggi-do 115 Gyeonggi-do 115 2004 5 LAMA Cy / Flu / ATG 13 (7-18) 0 0 80 em 2 y
Guangzhou 116 Guangzhou 116 2004 6 UCB Cy / ATG 26 (22-37) 0 33 66 em 2 y
Genoa 117 Genoa 117 2005 38 LAMA: 33; MMRD: 5 Cy / Flu / ATG 14 (3-37) 11 24 73 em 2 y
Filadélfia 118 Filadélfia 118 2005 12 LAMA: 4; MMUD: 8 TCD parcial, TBI "Cy /
Ara-C ou Cy / TT ou ATG
9 (1-20) 33 25 75 a 4 y
Seul 119 Seul 119 2005 13 MUD: 12; MMUD: 1 Cy / ATG 22 (15-34) 31 62 75 em 3 y
IBMTR 92 IBMTR 92 2006 318 LAMA: 181; MMRD:
86; MMUD: 51
Vários 16 (1-55) 48 para LAMA 29 para MUD 39 em 5 y para LAMA
Seattle 120 Seattle 120 2006 87 LAMA: 62; MMUD: 25 Cy / ATG / TBI 19 (1-53) 70 para LAMA 52 para LAMA 61 em 5 y para LAMA
Somente estudos que relatam pelo menos 5 pacientes são tabulados. GVHD, o enxerto-versus-hospedeiro; IBMTR, Sangue Internacional e Marrow Transplant Registry; LAMA, combinado dador relacionado; MMUD, dador relacionado 
sem correspondência; Cy, ciclofosfamida; ATG, globulina antitimócito; TBI, a irradiação total do corpo; CP, alemtuzumab; LFI, limitado campo de irradiação; TCD, depleção de células T; TLI, irradiação linfóide total; Flu, fl udarabine; UCB, 
sangue do cordão umbilical; MMRD, incompatíveis dador relacionado; e TT, tiotepa.
*Resultados de GVHD são geralmente de graus II a IV e os doentes em risco. 2516 
YOUNG et al SANGUE, 15 de outubro de 2006! VOLUME 108, 8 NÚMERO
evolução. cursos repetidos de imunossupressão oferecem a possibilidade de restituição 
de contagem de sangue para 75% para mais de 90% dos pacientes, com base no 
intervalo de taxas de recuperação hematológicas publicados com cavalo inicial ATG 
seguido de coelho ATG, alemtuzumab, ou ciclofosfamida. Se os números de células 
estaminais residuais são limitativos, a expansão ex vivo da hematopoiese podem ser 
possíveis, como por exemplo, utilizando proteínas caixa Hox. As medições quantitativas e 
práticos de actividade de células T oligoclonais e do número de células-tronco 
hematopoiéticas e a função permitiria testes laboratoriais para guiar decisões de 
tratamento. Em última análise, de definição dos factores de risco genéticos, que afectam 
a função das células hematopoiéticas e a resposta imune, irá clarificar a forma como 
agentes no
ambiente iniciar e perpetuar a destruição da medula de anemia aplástica.
Agradecimentos
Somos gratos aos colegas do ramo Hematologia, DrsA. John Barrett, 
Cynthia Dunbar, Richard Childs, e Elaine Sloand, e na Europa, os 
professores Judith Marsh, Gérard Socie' e Andre' Tichelli por sua leitura 
cuidadosa do papel e votos críticas.
Os autores desculpas aos seus colegas cujos papéis não foram citados na 
bibliografia,