Absorção e Distribuição

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Farmacocinética
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Farmacocinética
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
Ação do corpo sobre o fármaco
A farmacocinética é dividida em 4 fases:
Absorção – passagem do local de administração até a circulação sistêmica
Distribuição - Etapa em que a fármaco é distribuída no corpo através da circulação
Biotransformação - Fase onde a fármaco é transformada em um composto mais hidrossolúvel para a posterior excreção
Eliminação - os compostos são removidos do organismo para o meio externo
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Farmacocinética
FÁRMACO
FARMACOCINÉTICA
Vias de administração
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Eliminação
ORGANISMO
FARMACODINÂMICA
Local de ação
Mecanismo de ação
Efeitos
Vias de administração influenciam todos os 4 parâmetros da farmacocinética, assim o fármaco chegando ao local de ação ocorre o efeito, ou seja, só há farmacodinâmica, quando há os parâmetros de farmacocinética.
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Farmacocinética
A dose do fármaco é administrada, depois absorvida, caindo na circulação sistêmica e assim distribuída para os tecidos, depois metabolizada e eliminado, e quando atinge o local de ação, exerce o efeito farmacológico promovendo a resposta clínica, dependendo da concentração pode ser tóxica ou ser efetiva 
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Processos Cinéticos
Absorção: oral, pulmonar, venosa
Distribuição: ligada ou não a proteínas de transporte
Biotranformação: fígado
Excreção: suor, urina, fezes, leite materno
Histamina, o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira dentre outros
Acredita-se que a serotonina, temperatura corporal, Humor, sono, vómito e apetite.
 bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos para o tecido afetado a partir do sangue. Tem um importante papel na iniciação e manutenção da dor.
Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.
Elas exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central. NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária
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Proteínas e Ligantes
Em geral, os fármacos agem por interação com 4 tipos de proteínas regulatórias-alvo:
Proteínas receptoras (receptores)
Proteínas de canal (canais iônicos)
Enzimas
Proteínas transportadoras
Histamina, o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira dentre outros
Acredita-se que a serotonina, temperatura corporal, Humor, sono, vómito e apetite.
 bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos para o tecido afetado a partir do sangue. Tem um importante papel na iniciação e manutenção da dor.
Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.
Elas exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central. NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária
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Proteínas receptoras (receptores)
Ex: Muscarínicos
Ligantes (endógenos e exógenos)
Ex: Ligação da Acetilcolina
Histamina, o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira dentre outros
Acredita-se que a serotonina, temperatura corporal, Humor, sono, vómito e apetite.
 bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos para o tecido afetado a partir do sangue. Tem um importante papel na iniciação e manutenção da dor.
Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.
Elas exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central. NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária
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Tipos de interação droga-receptor
Drogas agonistas se ligam ao receptor ativando-o por mecanismos diretos e indiretos (moléculas de acoplamento)
 
RESPOSTA
Drogas antagonistas se ligam ao receptor e impedem a ligação desses a outras moléculas 
Histamina, o aparecimento de edemas, vermelhidão, coceira dentre outros
Acredita-se que a serotonina, temperatura corporal, Humor, sono, vómito e apetite.
 bradicinina é um mediador da inflamação. A sua atividade vasodilatadora e permeabilizadora facilita a migração dos leucócitos para o tecido afetado a partir do sangue. Tem um importante papel na iniciação e manutenção da dor.
Citocina é um termo genérico empregado para designar um extenso grupo de moléculas envolvidas na emissão de sinais entre as células durante o desencadeamento das respostas imunes.
Elas exercem um complexo controle sobre diversos sistemas do organismo humano, especialmente na inflamação, imunidade, e como mensageiros do sistema nervoso central. NO desempenha papéis importantes na inflamação: reduz a agregação plaquetária
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Absorção de Fármacos
Refere-se ao movimento da droga de seu local 
de administração à circulação
Absorção
Intestino
Mucosa oral
Músculos
Pele
Dependentes da via de administração:
Ingestão oral
Administração sublingual (ex. nitroglicerina)
Administração parenteral (i.v., intramuscular)
Administração transdérmica (adesivos estrogênicos)
Fatores que influenciam as ações dos fármacos
- Concentração
- Lipossolubilidade
- Peso molecular
- Grau de ionização
- Tamanho da molécula
- Vascularização
- Superfície de absorção
- Permeabilidade capilar
Transporte de Fármacos
 Difusão simples: Através da bicamada lipídica;
 Difusão facilitada: Através de proteínas transportadoras;
 Transporte ativo: Vai contra seu gradiente de concentração.
 Anestésicos
 Penicilinas
 Íons: Na; K
A difusão simples é um tipo de transporte passivo (não há gasto de energia celular) de um soluto através da membrana a fim de estabelecer a isotonia, ou seja, alcançarem a mesma concentração, pois o movimento é a favor de um gradiente de concentração.
A difusão facilitada é o transporte passivo de substâncias pela membrana plasmática, sem gasto de energia metabólica da célula, permitindo a passagem de substratos (moléculas ou íons) de um meio mais concentrado para um menos concentrado, através da específica mediação de proteínas transportadoras, enzimas carreadoras 
O transporte ativo é o nome dado ao tráfego de moleculas através da membrana plasmática, contra o gradiente de concentração, mediado por proteínas específicas transportadores e com a mobilização de energia celular geralmente resultante da hidrólise de ATP 
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Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade
Capacidade de uma substância de se solubilizar em uma fase oleosa
Capacidade de uma substância em se dissolver em meio aquoso
Fármacos
Ácidos Fracos
Bases Fracas
 pH no sítio de absorção
 pKa do fármaco
Para permear facilmente pela membrana um fármaco deve ser lipossolúvel, mas para ser absorvido o fármaco deve estar dissolvido em algum fluido corpóreo, logo ele deve ser hidrossolúvel também. No entanto, um fármaco com alta lipossolubilidade possui baixa hidrossolubilidade (abaixo será mostrado o que é alto e baixo), o que pode-se perceber é que a mesma molécula deva possuir características que podem ser opostasentre si, isso é possível devido aos fármacos serem eletrólitos fracos (base ou ácido), assim, a depender de seu pKa e pH do meio, pode-se encontrar o fármaco em sua forma ionizada (hidrossolúvel) ou não-ionizada (lipossolúvel).
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Lipossolubilidade
Lipossolubilidade e Hidrossolubilidade
Coeficiente de partição óleo/água (P)
Tendência preferencial do fármaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa
Carga elétrica do fármaco
AH 	A- + H+
Não Ionizada
Ionizada
Uma forma de se mensurar essa relação entre a lipossolubilidade e hidrossolubilidade é através do coeficiente de partição octanol/água (P). Este coeficiente indica a tendência preferencial do fármaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa. O logaritmo desse coeficiente é chamado de logP.
Outra característica ligada ao fármaco que pode afetar a absorção é a carga elétrica do fármaco, pois substâncias com carga elétrica tendem a permear mais dificilmente, seja por atração ou repulsão com a carga existente na membrana. Assim, o ideal é que o fármaco não possua carga elétrica no momento de sua absorção, ou ele esteja em sua forma não ionizada. 
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Equação de Henderson-Hasselbalch
pKa = pH + log10 [AH] / [A-]
 pKa = pH + log10 [BH+] / [B]
Ácidos Fracos
pKa = ph + log10 [NI]
		 [I]			
Bases Fracas
pKa = ph + log10 [I] 
		 [NI]			
 Ácidos fracos: Boa absorção em pH ↓
 Bases fracas: Boa absorção em pH ↑
Pode-se estudar a relação entre pKa do fármaco e pH do meio pela equação de Handerson-Hasselbach, essa equação será descrita da seguinte forma:
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Equação de Henderson-Hasselbalch
Exemplo:
	
Administração de AAS (pKa = 3,5) em pH=3,5; pH em jejum = 1,5 e pH com dieta = 5,5. Em qual pH a absorção seria mais rápida?
Ácidos Fracos
pKa = ph + log10 [NI]
		 [I]			
Caso Clínico
Paciente, gênero masculino, 62 anos foi trazido inconsciente a uma unidade de pronto atendimento com suspeita de intoxicação medicamentosa. Os familiares que acompanhavam o paciente traziam em mãos um caixa de Diazepam com vários blisters violados, dando a entender a ingestão simultânea de vários comprimidos. Os familiares relataram que ao encontrarem o paciente confuso e desorientado ao lado da caixa do medicamento forçaram o mesmo a ingerir um copo de leite para tentar cortar o efeito da intoxicação medicamentosa. Levando-se a hipótese de que o pH do compartimento gastrintestinal em jejum seria de 1,3 e pH gastrintestinal com dieta seria de 5,3, pergunta-se: O procedimento dos familiares é capaz de acelerar ou retardar a intoxicação medicamentosa, já que o pka do diazepam é de 3,3 e é uma base.
Biodisponibilidade Oral
Parâmetro farmacocinético que determina a quantidade de um princípio ativo que atinge a circulação sistêmica em sua forma inalterada após a administração oral
Biodisponibilidade Oral (F) = f x (1-ER) x 100 = %
Onde, f – taxa de absorção local 
 ER – razão da extração hepática
Absorção é a passagem do fármaco do local de administração até a circulação sistêmica
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Biodisponibilidade
Exemplo:
	
Morfina
	f (taxa de absorção local) = 0,97	
	ER (razão da extração hepática) = 0,68
	Determine a biodisponibilidade oral da morfina:
(F) = f x (1-ER) x 100 = %
Biodisponibilidade Oral
Fármaco
Fígado
1ª passagem
Circulação sistêmica
Metabolismo de 1ª passagem
Biodisponibilidade
Distribuição de Fármacos
Distribuição
Processo farmacocinético caracterizado pela saída de um princípio ativo da corrente sanguínea para a intimidade dos tecidos
Capilar
Líquido intersticial
Células
Proteínas
Apenas as moléculas livres passam para os tecidos, as moléculas associadas a proteínas não passam, se um fármaco tem 70% de ligação as proteínas, apenas 30% passam para o tecido e para aumentar o efeito deve-se aumentar a taxa de dissociação
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Distribuição
Fatores que interferem na distribuição dos fármacos:
Concentração do fármaco no sangue
Lipossolubilidade/hidrossolubilidade
Fluxo sanguíneo tecidual
Ligação às proteínas plasmáticas
Barreiras Biológicas
Quanto maior a concentração de fármaco no sangue, maior o gradiente e maior a distribuição
Quanto maior a lipossolubilidade do fármaco, maior a distribuição
Quanto maior o fluxo sanguíneo, maior a velocidade de distribuição princ. Para tecido mais vascularizados
Quanto maior a ligação as proteinas, menor a distribuição
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Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
Albumina, β-globulina, Transferrina, Globulina Ligadora de Tiroxina 
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
Atravessa endotélio vascular 
Exerce ações
Produz efeitos
Parte Livre
Complexo reversível
Fração de reserva
Parte Ligada
Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas
A quantidade de ligação de um fármaco a proteínas depende:
Concentração de fármaco livre
Sua afinidade pelos sítios de ligação
Concentração de proteínas
Condições patológicas
Hipoalbuminemia por doença hepática
Condições patológicas – hipoalbuminemia por doença hepática, então diminui a taxa de ligação a albumina, e aumenta a distribuição de um fármaco, intensifica o efeito de alguns fármacos
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Fatores que influenciam as ações dos fármacos
Barreiras Biológicas
Barreira Placentária
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Fatores que influenciam as ações dos fármacos
Barreiras Biológicas
Barreira Hematoencefálica
Psicotrópicos, ex carbamazepina para eplepsia
Para atravessar essa barreira a droga tem que ser muito lipossolúvel como os psicotrópicos, ex carbamazepina para eplepsia
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Volume de distribuição
Parâmetro farmacocinético hipotético que descreve a distribuição uniforme de um princípio ativo nos líquidos corporais
Útil para comparar a distribuição de fármacos pelos volumes dos compartimentos orgânicos;
Vd = Concentração total de fármaco no organismo (D)_ 	Concentração da substância no plasma (C)
Volume de distribuição
	Vd = Concentração total de fármaco no organismo (D)_ 	Concentração da substância no plasma (C)
 Ex: D: 25 mg
 C: 1 mg/L VD = 25L
Volume de distribuição
Exemplo:
Vd amoxicilina = 15L/70kg
Vd fluoxetina = 2.500L/70kg
Qual dos dois fármacos tem mais afinidade em permanecer nos tecidos?
Volume de distribuição
Exemplo:
Vd amoxicilina = 15L/70kg
Vd fluoxetina = 2.500L/70kg
Fluoxetina – tecidos
Amoxicilina - plasma
Volume de distribuição
Meia - Vida
Tempo de Meia - Vida
Parâmetro farmacocinético que descreve o tempo que leva determinada concentração de um fármaco na corrente sanguínea para ser reduzida a metade
Se, por exemplo, um medicamento tem 
t
1/2
= 8 h, a concentração plasmática cai à metade 
a cada 8 
h (ou, alternativamente, a quantidade da 
substância no organismo cai à metade).
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Tempo de Meia - Vida
Níveis plasmáticos terapêuticos
Níveis plasmáticos tóxicos
Duração do efeito farmacológico
Regime posológico adequado
Tempo de Meia - Vida