FARMACOLOGIA PROVA 1

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aula 1 - 28/10
DEFINIÇÃO E CONCEITO:
farmacologia:
● Definição: Estudo dos efeitos dos
fármacos no funcionamento de
sistemas vivos.
● Interação das moléculas químicas,
administradas exogenamente com
os sistemas vivos.
● Estudo dos fármacos e suas ações
no organismo.
● Nasceu como ciência em meados
do século XIX.
principais divisões:
farmacodinâmica:
“o que o fármaco faz ao corpo”;
mecanismos moleculares de ação em
níveis macromoleculares/subcelulares
dos sistemas orgânicos.
farmacocinética:
“o que o corpo faz com o fármaco”;
movimentos da droga nos sistemas
biológicos e à sua alteração pelo corpo.
farmacogenética:
respostas anômalas ao fármaco causadas
por diferenças genéticas entre os
indivíduos;
causadas por um defeito herdado;
variabilidade do metabolismo do
fármaco;
produção de um efeito diminuído ou
aumentado.
toxicologia:
estudo de substâncias tóxicas;
venosos e tóxicos;
análise da relação risco/benefício;
tratamento de problemas clínicos triviais.
resumindo:
definições:
Droga:
● qualquer substância que cause
alguma alteração no
funcionamento do organismo por
ações químicas, com ou sem
intenção benéfica;
● qualquer substância, natural ou
sintética que, introduzida no
organismo modifica suas funções;
● forma resumida: uma droga pode
ser ou um fármaco ou um agente
tóxico;
● substâncias de dependência e
abuso.
Fármaco:
● substância química conhecida e de
estrutura química definida dotada
de propriedade farmacológica;
● designa todas as drogas utilizadas
em farmácia com ação
farmacológica, ou pelo menos com
interesse médico;
● designa qualquer droga que seja
utilizada com fim medicinal.
Todo fármaco é uma droga, mas nem toda
droga é um fármaco.
● diclofenaco (anti-inflamatório)
○ diminui inflamação;
○ problemas renais
○ pode chamar de droga?
● exctasy (substância psicotrópica)
○ causa alterações no
organismo
○ não usado para fins
terapêuticos
Medicamento:
● produto farmacêutico,
tecnicamente obtido ou elaborado
com finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de
diagnóstico. É uma forma
farmacêutica terminada que
contém o fármaco, geralmente em
associação com adjuvantes
farmacotécnicos (Resolução RDC,
n°84/02)
Remédio:
● qualquer procedimento que faça o
indivíduo se sentir melhor;
● medicamentos, massagem,
fisioterapia, preparações caseiras
(chá, compressas).
● todo medicamento é um remédio,
mas nem todo remédio é um
medicamento
Alopático, fitoterápico e homeopático
Alopatia:
● princípio norteador: a cura pelo
contrário
● sistema ou método de tratamento
em que se empregam fármacos.
● drogarias;
● anti-inflamatório, analgésico,
cardiotônico;
● medicamentos fitoterápicos são
alopáticos. mas o que diferencia os
dois? a matéria-prima
● medicamentos homeopático é
produzido por meio de diluições
sucessivas de uma solução-mãe
concentrada até chegar a doses
infinitesimais
● origem tanto mineral quanto
vegetal
Efeito colateral
● efeito diferente daquele
considerado como efeito principal
por um fármaco (efeito
secundário)
● alguma reação farmacológica
distinta daquela que produz o
efeito terapêutico;
● pode ser benéfico, neutro ou
maléfico e não necessariamente
adverso (indesejável)
● antialérgico: sonolência
● analgésico (aspirina):
anticoagulação
● sedativos: amnésia temporária
Efeito adverso: pode ser um efeito
maléfico
● reação adversa ao medicamento
(RAM);
● efeito diferente e indesejado
daquele considerado como
principal por um fármaco.
● é uma reação nociva e sem
intenção ao organismo que ingere
o medicamento em doses usuais ou
em superdosagem para tratamento
de uma enfermidade, profilaxia ou
exames.
● observe que esse conceito gera na
noção de efeito colateral. ela
apresenta um efeito nocivo ao
corpo.
● exemplificando:
○ diazepam: espasmos e
convulsões;
○ enalapril ou captopril: tosse
seca intermitente
Meta-reações:
● reações inesperadas;
● independentemente da dosagem
ou perfil de toxicidade do fármaco
● alergias, defeitos genéticos que
resultam em meta-reações, ação
paradoxal do fármaco,
dependência de drogas e
tolerância.
Alergias a drogas:
● haptenos
● reações imediatas de
hipersensibilidade (anafilaxia,
broncoespasmos e urticária)
● doença do sono (erupção cutânea,
linfadenopatia, febre e processo
inflamatório);
● reações retardadas de
hipersensibilidade (erupções
cutâneas, dermatite esfoliativa e
necrose epidérmica tóxica)
Defeitos genéticos que resultam em
meta-reações:
● alteram a bioquímica de processos
metabólicos específicos no
organismo
● porfiria, gota ou hipertermia
maligna.
Ação paradoxal do fármaco:
● depressores do SNC;
● benzodiazepínicos,
anti-histamínicos e antipsicóticos;
● estimulação do SNC em criança e
idosos;
● Metilfenidato (ritalina) =
hiperatividade e déficit de atenção
(DHDA)
● As reações que esses fármacos
desencadeiam são os opostos
exatos daqueles que podem ser
prontamente esperadas de seus
mecanismos de ação.
Dependência de drogas:
● Forte impulso de usar drogas
psicoativas;
● Efeitos prazerosos e estado mental
alterado;
● Física e psicológica;
● Sintomas de abstinência.
Tolerância:
● Resistência crescente aos efeitos
habituais de uma dosagem
estabelecida de um medicamento
em virtude do uso contínuo;
● Redução da capacidade de
resposta dos receptores ou taxa
aumentada de biotransformação;
● Taquifilaxia = tolerância aguda aos
efeitos de um fármaco, devida a
uma causa farmacodinâmica que
se desenvolve rapidamente
Índice terapêutico (IT)
● Razão entre a dose que produz um
efeito tóxico na metade da
população e a dose que produz o
efeito desejado na metade da
população (TD50/ED50)
Dose letal média (DL50)
● Dose que irá matar metade da
população
Potência:
● Quantidade relativa do fármaco
necessária para produzir uma
resposta, determinada em grande
parte pela quantidade de fármaco
que atinge o local de ação e pela
afinidade do fármaco com o
receptor.
Eficácia:
● Efeito do fármaco como resposta
máxima que ele é capaz de
produzir;
● Determinado pelo número de
complexo de fármaco-receptor e a
capacidade do receptor de ser
ativado uma vez ligado.
Nomenclatura dos fármacos:
● Nome químico;
● Nome genérico (órgão científico
competente)
● Nome comercial (marca
registrada)
aula 2 - 04/11
FARMACOCINÉTICA GERAL:
ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
METABOLISMO E ELIMINAÇÃO
É a parte da farmacologia que estuda os
eventos observados após administração
do fármaco até sua eliminação → “efeitos
do corpo sobre o fármaco”
Nem todos os fármacos sofrem o processo
de metabolização
Concentração do fármaco no seu
local de ação depende:
● Quantidade administrada
● Do grau e da taxa de absorção
● Distribuição
● Localização dos tecidos
● Biotransformação
● Excreção
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
É o caminho pelo qual o fármaco é levado
ao organismo para exercer o seu efeito;
Via de administração + forma
farmacêutica = máximo de atividade
farmacológica;
Princípio ativo (PA) não são passíveis em
determinadas formas;
PA não são viáveis por todas as vias.
PROCESSO DE AÇÃO OS
MEDICAMENTOS
● Fase farmacêutica:
○ PA é liberado da forma
farmacêutica (FF) para ser
absorvido pelo organismo
○ Resposta
farmacológica/efeitos
colaterais de medicação de
uso oral sofrem variações
em função da FF
○ Exemplos:
■ A) Microcristalina da
espironolactona (4x
mais ativa)
■ B) Indometacina
(distúrbios
gastrointestinais)
■ C) KCl líquidos
(sabor desagradável e
desconforto
epigástrico)
● Fase farmacocinética:
○ Absorção, distribuição,
biotransformação e
eliminação determinam o
nível eficaz do fármaco nos
líquidos e tecidos corporais
● Fase farmacodinâmica
○ Ação do fármaco em
resposta do organismo
ESCOLHA DA VIDA DE
ADMINISTRAÇÃO
Propriedades físico-químicas e finalidade
terapêutica:
Sublingual:
● Absorção diretamente a partir da
cavidade oral (mucosa oral)
● Formulações líquidas e
comprimento facilmente
desintegráveis
● Usada quando há necessidade de
resposta rápida, instavel no pH
gástricoou metabolismo pelo
fígado
● Circulação sistêmica sem penetrar
no sistema porta
● Evita o metabolismo de primeira
passagem
● Absorção rápida de substâncias
lipossolúveis
● Imprópria para substâncias
irritantes ou de sabores
desagradáveis
● Vasodilatadores coronarianos
Retal:
● Ação sistêmica ou local
● Supositórios
● Absorção é irregular e incompleta
● Pacientes inconscientes ou com
náuseas e vômitos
● Sem a cooperação do paciente
● Estado de mal epiléptico
(diazepam)
● Redução do metabolismo de
primeira
passagem
Parenteral:
● Intramuscular, intravenosa,
subcutânea ou hipodérmica,
intradérmica, transdérmica,
intra-arterial, intracardíaca,
intraperitoneal e intratecal;
● Degradado ao longo do TGI pelo
suco gástrico, suco entérico ou
enzimas;
● Não são absorvidos pelo TGI;
● Sem a cooperação do paciente;
● Proporciona maiores níveis
sanguíneos em tempo menor;
● Permite reposição rápida de
líquidos e eletrólitos;
● Bolus!!!
Intramuscular:
● Absorção rápida;
● Velocidade de absorção: local de
injeção/fluxo sanguíneo local;
● Fatores que limitam a absorção:
difusão através do tecido e
remoção pelo fluxo local;
● Hialuronidase: aumenta a
absorção por degradar a matriz
intracelular, aumentando a difusão
● Absorção reduzida em pacientes
com insuficiência circulatória
● Volumes moderados, veículos
aquosos, não aquosos e
suspensões;
● Dor;
● Lesões musculares (irritantes/pH
não neutro);
● Processos inflamatórios (irritantes
ou mal absorvidos)
Intravenosa:
● Via mais rápida e mais certa;
● Obtenção de concentrações
sanguíneas elevadas e efeitos
imediatos;
● Via de escolha para substâncias
irritantes e hipertônicas;
● Dose condicionada a resposta do
paciente;
● Grande volume de solução em
infusão lenta;
● Controle de doses, para prevenção
de efeitos tóxicos;
● Deve ser feita de modo lento e
fracionado;
● Rápida (não se dilui no sangue)
● Imprópria para solventes oleosos,
substâncias insolúveis, precipitam
elementos figurados do sangue ou
hemólise das hemácias;
● Risco: embolia, irritação do
endotélio vascular, ação do
pirogênio e reações anafiláticas;
● Hipertônica: alta osmolaridade
Oral:
● Medicamento em forma líquida ou
sólida
● absorção pelo tubo gástrico
● variação do grau de absorção: ação
de enzimas digestivas; tipo de FF;
pH e fases de metabolismo e
excreção;
● Maiores segurança, comodidade e
economia;
● Estabelecimento de esquemas
terapêuticos fáceis;
● Grande superfície de vilosidades
intestinais;
● Efeitos adversos (náuseas, vômitos
e diarreia) pela irritação da
mucosa;
● Necessidade de cooperação do
paciente.
Intra-arterial:
● deseja atingir um determinado
tecido ou órgão;
● Antineoplásicos, vasodilatadores e
contrastes radiológicos.
Intracardíaco:
● Indicação extremamente rara;
● Reanimação.
Intraperitoneal:
● Cavidade peritoneal;
● Absorção rápida;
● Vacinação antirrábica e em
pesquisas.
Intratecal:
● Penetração lenta no SNC;
● Espaço subaracnóideo;
● Anestesia espinhal ou infecção
aguda.
A absorção, distribuição, metabolismo e
excreção dependem do transporte de
fármaco através das membranas
celulares.
Os mecanismos pelos quais os fármacos
atravessam as membranas e as
propriedades físico químicas das
moléculas e membranas → essenciais
para compreensão da disposição dos
fármacos no organismo.
ABSORÇÃO:
Passagem de uma substância do seu local
de administração para a corrente
sanguínea.
A membrana plasmática é polarizada.
Barreiras biológicas são
classificadas em:
● Na maioria dos casos→ O fármaco
precisa atravessar a membrana
plasmática de muitas células até
alcançar o seu local de ação.
● Obstáculos dos fármacos:
○ Membrana plasmática →
barreira comum à
distribuição dos fármacos.
○ Única camada de células
(Células epiteliais)
○ Várias camadas de células e
proteínas extracelulares
associadas (Pele)
Existem vários tipos de transporte pela
membrana plasmática.
Biodisponibilidade: Medida da
quantidade de fármaco, contida em uma
fórmula farmacêutica, que chega à
circulação sistêmica e da velocidade na
qual esse processo ocorre.
Quanto mais biodisponível mais
rápido o efeito farmacológico.
Via intramuscular é 100% mas na
absorção não (via oral).
Fatores que afetam a absorção dos
fármacos:
● solubilidade do fármaco
● circulação local - via retal,
sublingual
● concentração do fármaco - maior
concentração maior absorvida
(determinada para evitar
toxicidade)
● tamanho da molécula do fármaco -
água atravessa rápido à membrana
plasmática.
● área superficial de absorção
● influência do pH
Características das moléculas de
drogas que favorecem seu
transporte através das membranas:
● Neutra → baixo peso molecular.
● Apolar → alta lipossolubilidade.
Metabolismo de primeira passagem: É
quando uma fração da dose administrada
e absorvida do fármaco é inativada no
intestino ou no fígado, antes de chegar à
circulação sistêmica e ser distribuída para
os seus locais de ação:
● Diminuindo significativamente a
biodisponibilidade.
IONIZAÇÃO:
Formar íons;
Diminuiu a capacidade das moléculas
permearem a membrana.
A maioria dos fármacos podem ser ácidos
ou bases fracos podem ser ionizados
(polar e diminui a lipossolubilidade,
diminui absorção) e não-ionizados
(apolar e maior a lipossolubilidade,
aumenta absorção).
Fármaco ácido:
Fármaco básico:
A ionização está equivalente, o que muda
é o coeficiente de de partição óleo:água.
Quem absorve mais é o tiopental (maior
coeficiente, mais lipossolúvel).
Influência do pH e ionização:
Ácido: substâncias que em solução
aquosa liberam íons positivos
(hidrogênio)
Gráfico: à medida que o ácido vai
chegando no pH alto sua forma ionizada
diminui ao contrário de um pH baixo que
ela aumenta. O oposto acontece quando a
base está em um pH baixo (forma
ionizada predominante) pH alto forma
não-ionizada
DISTRIBUIÇÃO:
Distribuição do fármaco pelos diversos
compartimentos corporais.
Fatores que influenciam na
distribuição:
● Ligação às proteínas plasmáticas;
● Partição no tecido adiposo e outros
tecidos do corpo;
● Débito ou fluxo sanguíneo;
● Área do tecido;
● Solubilidade do fármaco;
● Barreiras anatômicas.
Ligação às proteínas plasmáticas:
● Fração ligada é intativa/depósito;
● Instável, resistível e não seletiva;
● Diminui a distância e eliminação;
● Modificada por situações
patológicas;
● Predomina a ligação à albumina
(ácidos);
● α1-glicoproteína (bases fracas)
Características da ligação às
proteínas dos ácidos fracos:
● Predomínio de ligação à albumina;
● Ligação reversível;
● Afinidade elevada mas número
reduzido de locais de ligação;
● Passível de ser saturável
● Exemplos: AINE’s, diuréticos,
hipoglicemiantes, barbitúricos e
hipocolesterolemiantes.
Características da ligação às
proteínas das bases fracas:
● Predomínio de ligação às
lipoproteínas, α1-glicoproteína e
δ-globulinas.
● Ligação reversível;
● Afinidade baixa;
● Elevado número de locais de
ligação;
● Saturação pouco provável.
Partição no tecido adiposo e em
outros tecidos do corpo:
● Tecido adiposo é um grande
compartimento não-polar;
● A maioria das substâncias
apresentam coeficiente de partição
gordura:água baixo;
● Tecido adiposo tem baixo
suprimento sanguíneo;
● Outros tecidos onde as substâncias
se acumulam: dentes,ossos, fígado,
pulmão e grânulos de melanina.
Barreira hematoencefálica:
● Travessia da membrana dificultada
(tight junctions+células gliais
pericapilares)
● Difusão passiva (substâncias
lipossolúveis e hidrossolúveis
pequenas e não ionizadas);
● Transporte ativo mais importante
ainda que mal elucidado
● Líquido cefalorraquidiano:
ausência de proteínas, pH
diferente do sangue.
Barreira placentária:
● Passagem dos fármacos pode estar
associada a toxicidade fetal;
● Difusão passiva e possivelmente
por transporte ativo ou pinocitose;
● Características do fármaco:
lipossolubilidade, peso molecular e
configuração da molécula;
● Barreira pouco seletiva que
permite passagem de grandes
moléculas como vírus;● Para a maioria dos fármacos a
experiência é muito limitada.
BIOTRANSFORMAÇÃO:
Inter-relações farmacocinéticas:
O que é biotransformação dos
fármacos?
● Mecanismos enzimáticos
complexos que têm o objetivo de
inativar compostos endógenos
ativos e eliminar compostos
estranhos ao organismo;
● Fígado, TGI, pele, pulmões, rins,
placenta e a flora bacteriana do
TGI;
● Retículo endoplasmático liso,
citoplasma, mitocôndria,
lisossomas e membranas
(plasmática e nuclear).
Locais de biotransformação:
FÍGADO:
● Efeito de primeira passagem
● O que significa?
○ Biotransformação dos
fármacos antes de atingirem
a circulação sistêmica e os
órgãos alvo.
● Quais as consequências?
○ Baixa biodisponibilidade
por via oral.
Exemplos de substâncias que
sofrem eliminação de primeira
passagem significativa:
● Aspirina, trinitrato de glicerina,
dinitrato de isossorbida, levodopa,
lidocaína, metoprolol, morfina,
propranolol, salbutamol,
verapamil.
Quais os objetivos da
biotransformação?
1. Término da ação:
a. Detoxificar;
b. Inativar compostos.
2. Ativar:
a. Fármacos originalmente
inativas;
b. Alterar o perfil
farmacocinético;
c. Formar metabólitos (ativos
e tóxicos).
3. Facilitar a excreção:
a. Produtos mais polares e
menos lipossolúveis.
FÁRMACO
ATIVO
Fármaco ativo
FÁRMACO
ATIVO
Metabólito
ativo ou tóxico
PRÓ-FARMACO
INATIVO
Fármaco ativo
FÁRMACO NÃO
EXCRETÁVEL
Metabólito
excretável
Exemplo de ativação:
● Metabólito ativo:
○ Ácido acetilsalicílico →
Ácido salicílico.
○ Diazepam → Nordazepam +
Oxazepam.
● Metabólito tóxico:
○ Isoniazida →
Acetoaminofeno.
● Pró-fármaco:
○ Cortisona →
Hidrocortisona;
○ Prednisona →
Prednisolona.
A biotransformação envolve duas
grandes fases:
● Fase 1 (retículo endoplasmático
liso)
● Fase 2 (citoplasma)
Reações de fase 1:
● Catabólicas
● Produzem grupos reativos (-OH,
-COOH, -NH2)
● Podem ser mais tóxicos;
● “Ponto de ataque” para reações de
conjugação.
Tipos de reações oxidativas:
● Não microssomais (citosol)
● Microssomais - retículo
endoplasmático liso (REL)
Complexo citocromo P450
(CYP450)
Sistema de monooxigenases:
● Complexo enzimático responsável
pelo metabolismo das substâncias
(fígado)
● Localiza-se no retículo
endoplasmático liso de muitos
tecidos (enzimas microssômicas)
● As enzimas do citocromo P450 que
são proteínas de membrana que
contém o grupo heme (ferro),
NADPH-citocromo P450-redutase
e os co-fatores NADPH e O2
Citocromo P450 (CYP):
● Existem várias isoformas do
citocromo P450 em uma única
célula;
● Algumas isoformas P450
extra-hepáticas participam da
síntese de esteróides (supra-renal),
prostaciclinas (PGI2), tromboxanos
e EDHF;
● Atualmente existem 74 famílias de
CYP, das quais as 3 são
responsáveis pela
biotransformação de drogas no
homem (CYP1, CYP2, CYP3)
Nomenclatura CYP450:
Ex.: CYP1A2
● CYP1 (família) - homologia > 40%
na sequência de aminoácidos; (14
famílias em humanos)
● CYP1A (subfamília) - homologia >
55% (30 subfamílias);
● CYP1A2 - enzima específica
Exemplos de substâncias comuns
que são substratos das isoenzimas
P450:
ISOENZIMA P450 SUBSTÂNCIAS
CYP1A1 Teofilina.
CYP1A2 Cafeina,
paracetamol, tacrina,
teofilina.
CYP2S6 Metoxifluorano.
CYP2C8 Taxol.
CYP2C9 Ibuprofeno,
fenotoína,
tolbutamida,
warfarin.
CYP2C19 Omeoprazol.
CYP2D6 Clozapina, codeína.
debrisoquina,
metoprolol.
CYP2E1 Álcool, enflurano,
halotano
CYP3A4/5 Ciclosporina,
losartan, nifedipina,
terfenadina
Reações de fase 2:
● Reações anabólicas (de síntese);
● Fármaco ou metabólicos que
contêm grupos químicos
apropriados para conjugação,
como hidroxila (-OH), amina
(-NH2) ou carboxila (-COOH);
● Acoplados a metabólitos
endógenos por enzimas de
transferência;
● Localização: citosol ou REL;
● Função: fármaco mais polar
TIPO DE
CONJUGA
ÇÃO
REAGENTE
ENDÓGENO
TRANSFERASES SUBSTRATOS
Glicuronid
ação
UDP-α-glicuroníd
eo
UDP-glicuronil-
transferase
(microssoma)
Álcool
Acetilação Acetil-CoA N-Acetil-transferas
e (citosol)
Aminas
Metilação S-adenosilmetioni
na
Transmetilases
(citosol)
Aminas
Conjugaçã
o com
glutation
Glutation GSH-S-transferase Epóxidos,
hidroxilamina
Indução enzimática:
● São compostos que induzem a
atividade da CYP
○ Aumenta a velocidade de
biotransformação;
○ Aumenta a velocidade de
excreção;
○ Diminui a
biodisponibilidade.
● Indução enzimática pode
aumentar toxicidade
(paracetamol) ou diminuí-la
(formação de metabólitos
hidrossolúveis);
● Ocorre devido a exposição a certos
fármacos (glicocorticóides,
anticonvulsivantes) ou poluentes
ambientais.
Inibição enzimática:
● São compostos que inibem a
atividade da CYP;
● Resulta em níveis elevados do
fármaco original, aumentando
efeito farmacológico da droga
(toxicidade);
● Diminui a velocidade de
biotransformação, diminui a
velocidade de excreção e aumenta
a biodisponibilidade.
Fatores individuais que afetam o
metabolismo de fármacos:
● Farmacogenética:
○ Indivíduos lentos
metabolizadores;
○ Indivíduos ultra-rápidos
metabolizadores.
● Raça;
● Idade e sexo;
● Dieta e ambiente;
● Interações medicamentosas;
● Doenças.
Doenças que afetam a
biotransformação dos fármacos:
● Hepatite, cirrose hepática e
estenose hepática.
Paracetamol:
EXCREÇÃO:
Conceito: É retirada do fármaco
(inalterada/metabólitos) do corpo.
Eliminação: Substância inalterada.
Excreção: Metabólitos.
Principais vias de remoção:
● Rins, sistema hepatobiliar,
pulmões, leite materno, suor,
lágrimas.
Substâncias importantes e
relacionadas que são ativamente
secretadas no túbulo renal
proximal:
ÁCIDOS BASES
Ácido p-amino-hipúrico
(PAH)
Amilorida
Furosemida Dopamina
Conjugados do ácido
glicurônico
Histamina
Conjugados de glicina Mepacrina
Indometacina Morfina
Metotrexato Petidina
Penicilina Substâncias com amônio
quaternário
Probenecida Quinina
Conjugados de sulfato 5-hidroxitriptamina
(serotonina)
Diuréticos tiazídicos Triantereno
Ácido úrico xxxxxxxx
De que maneira a alteração do pH
urinário pode interferir na
excreção do fármaco?
● Alcalinização da urina → aumenta
excreção de substâncias ácidas;
● Acidificação da urina → aumenta
excreção de substâncias básicas
Substâncias que são excretadas em
grande parte na sua forma
inalterada na urina:
Percentagem
excretada
Substâncias
100-75% Furosemida,
gentamicina,
metotrexato, atenolol,
digoxina
75-50% Benzilpenicilina,
cimetidina,
oxitetraciclina,
neostigmina
~50% Propantelina,
tubocurarina
Clearance (depuração das
drogas)
É a remoção completa da substância de
um volume específico de sangue por
unidade de tempo.
Clearance (depuração) renal das
drogas:
Fórmula:
Clearance (depuração) total das
drogas:
(hepático)
Clt = clearance renal + clearance
não-renal
Clt→ clearance total
Vd→ volume de distribuição
T1/2→ tempo de meia-vida
Excreção biliar e circulação
êntero-hepática.
● As células hepáticas transferem os
fármacos do plasma para a bile;
● Transportes semelhantes ao do
túbulo renal.
Circulação êntero-hepática:
Glicuronídeos → Bile → Intestino →
Fármaco livre → Reabsorvidos.
● Criar um reservatório do fármaco
recirculante;
● Pode atingir cerca de 20% do
fármaco total no corpo;
● Prolonga sua ação (morfina).
aula 3 - 11/11
FARMACODINÂMICA:
PRINCÍPIOS GERAIS
● ação dos fármacos deve ser
explicada em termos de interações
químicas;
● Princípios básicos da farmacologia
○ Moléculas dos fármacos
precisam exercer alguma
influência química sobre um
ou mais constituintes das
células para produzir uma
resposta farmacológica;
○ Moléculas de um fármaco
precisam ligar-se a
constituintes específicos de
células ou tecidos para
produzir um efeito
○ Fármaco, alvos
farmacológicos, mecanismo
de ação e efeito
farmacológico;
○ Efeitos terapêuticos através
de uma interação seletiva
com moléculas-alvo;
○ Papéis na função fisiológica
e fisiopatológica;
○ Efeitos indesejáveis
(adverso) de um fármaco;
○ Fármacos → Moléculas que
interagem com
componentes moleculares
específicos deum
organismo, produzindo
alterações bioquímicas e
fisiológicas.
○ Alvos farmacológicos →
moléculas proteicas;
○ Excreções:
■ Fármacos
antimicrobianos,
antitumorais,
agentes mutagênicos,
carcinogênicos →
DNA
■ Biofosfato
(osteoporose) → sais
de cálcio da matriz
óssea;
■ Biofármacos
RECEPTORES:
● Moléculas-alvo por meio das quais
os mediadores fisiológicos solúveis
(hormônios, neurotransmissores,
mediadores inflamatórios)
produzem seus efeitos;
● Moléculas proteicas cuja função é
reconhecer os sinais químicos
endógenos e responder a eles;
● Qualquer molécula-alvo com uma
molécula de um fármaco tem de se
combinar para desencadear seu
efeito específico;
● Receptor é um tipo de alvo
farmacológico.
Receptores em sistemas
fisiológicos:
● Componente-chave do sistema de
comunicação química que todos os
organismos multicelulares;
● Coordenar as atividades de suas
células e órgãos;
● Sem eles, seríamos incapazes de
funcionar;
● São “constitutivamente ativos”
exercem influência controladora
mesmo quando não há um
mediador químico presente.
Classes:
1. Moléculas (enzimas e DNA)
essenciais para o funcionamento
biológico celular e replicação
(Receptores gerais)
2. Moléculas biológicas específicas
para a comunicação intracelular
(Receptores especializados)
Receptores gerais:
● Moléculas biológicas com qualquer
função;
● Enzimas, lipídios ou ácidos
nucleicos
Receptores especializados:
● Canais iônicos e as proteínas de
membrana;
● Detectar sinais químicos, iniciar
uma resposta celular por meio de
ativação dos sinais de transdução.
Neurotransmissores, hormônios,
citocinas, autacóides para responder e
fornecer informações para célula
(resposta celular alterada);
Alvos primários da maioria dos fármacos
em uso clínico.
Relação quantitativa entre a
concentração do fármaco e a
resposta farmacológica:
● Afinidade do fármaco pelo
receptor;
● Medida da constante de afinidade
do fármaco pelo receptor proteico
● Maior afinidade é a menor
concentração do fármaco →
receptores ocupados.
● Curva concentração-resposta é
influenciada pelos receptores;
● Quando há mais receptores, pode
haver uma resposta melhor
Especificidade da ação do fármaco:
● Os tipos de receptores e
distribuição pelo organismo;
● Afinidade = tamanho, forma e
carga do receptor;
● Se um fármaco muda de estrutura
mesmo que ligeiramente, o tipo de
receptor ao qual ele se liga também
frequentemente muda;
● Estereosseletividade;
● Estereoisomeros: quimicamente
idênticos / orientações / afinidade
diferente.
Canais iônicos
transmembranares:
● Importantes: cérebro, SNC, tecidos
excitáveis (coração), junção
neuromuscular;
● Transmissão sináptica rápida;
● Proteínas complexas compostas
por várias subunidades
Receptores transmembranares
acoplados à proteína G (GPCRs):
● Classe mais importante de
receptores na farmacologia;
● A maioria dos fármacos
atualmente comercializados;
● Única subunidade que contém 7
domínios transmembranares
(R7M);
● Maior família de proteínas no
genoma humano (2%);
● Olfativo, neurotransmissores,
hormônios, citocinas e autocóides.
Receptores transmembranares
com domínio citosílicos
enzimáticos:
● Contém 3 domínios;
● Domínio de união ao ligante
extracelular, um segmento
transmembrana e um domínio
tirosina quinase intracelular;
● Receptores de fatores de
crescimento;
● Alvos para tratar doenças
neoplásicas;
● Crescimento celular
descontrolado.
Receptores intracelulares:
Receptores de adesão:
● Interação célula a célula;
● Desempenho de funções
específicas;
● Formação de tecidos e migração de
células imunes para um local de
inflamação;
● Região de contato (adesão);
● Os inibidores de classe específica
de receptores de adesão
(integrinas);
● Inflamação, esclerose múltipla e
câncer.
Outros alvos:
● Enzimas extracelulares e
intracelulares;
● ECA e acetilcolinesterase;
● Alvos farmacológicos;
● H+/K+/ATPase da célula parietal
e tirosina quinase abl
● Esomeprazol - tratamento da
hiperacidez gástrica;
● Mesilato de imatinibe - tratamento
de leucemias;
● Pode haver complexidade,
redundância e/ou multiplicidade
de efeito de um único fármaco;
● Entender a distribuição pelos
tecidos e a biologia destas
diferentes isoformas de receptores;
● Desenvolvimento de fármacos
específicos para cada novo alvo;
● Obter respostas terapêuticas
específicas sem efeitos colaterais
indesejáveis.
Interação fármaco-receptor:
● Ocupação de um receptor por uma
molécula de um fármaco pode ou
não resultar na ativação desse
receptor.
● Ligação do fármaco ao receptor →
afinidade
● Fármaco de ativar o receptor →
eficácia.
● Fármacos com alta potência
○ Alta afinidade pelos
receptores;
○ Ocupam uma porcentagem
significativa de receptores,
mesmo em baixas
concentrações.
Potência:
● Quantidade relativa do fármaco
necessária para produzir uma
resposta, determinada em grande
parte pela quantidade de fármaco
que atinge o local de ação e pela
afinidade do fármaco com o
receptor;
● Concentração ou dose necessária
para produzir 50% da resposta
máxima (EC50 ou ED50).
Eficácia:
● Efeito do fármaco como resposta
máxima que ele é capaz de
produzir;
● Determinado pelo número de
complexo de fármaco-receptor e a
capacidade do receptor de ser
ativado uma vez ligado;
● Resposta máxima que o fármaco é
capaz de produzir (Emáx)
Potência versus Eficácia (Emáx):
Agonista pleno:
● Fármaco que se liga ao receptor e
produz uma resposta biológica que
mimetiza a resposta ao ligante
endógeno;
● Concentração no local do receptor,
dose do fármaco administrado e
fatores característicos do fármaco
(velocidade de absorção,
distribuição e biotransformação);
● Agonistas plenos são capazes de
produzir uma resposta máxima (a
maior resposta que o tecido é
capaz de dar);
● Eficácia é suficiente para
desencadear uma resposta tecidual
máxima;
● Morfina.
Agonista parcial:
● Fármacos que apresentam níveis
de eficácia intermediários
● Têm eficácias maiores do que zero,
mas menores do que as do
agonista total;
● Resposta tecidual submáxima
mesmo quando 100% dos
receptores estão ocupados;
● Não produzem um Emáx de
mesma intensidade;
● Buspirona e pindolol.
● Número de receptores, natureza do
acoplamento entre receptor e
resposta e do próprio fármaco;
● Eficácia intrínseca;
● Dependendo da característica do
tecido, determinado fármaco pode
agir como agonista pleno em um
tecido, porém agonista parcial em
outro, e fármacos podem
apresentar diferenças em suas
potências relativas em diferentes
tecidos, embora o receptor seja o
mesmo.
Agonista inverso:
● Fármacos capaz de se ligar ao
mesmo receptor que um agonista,
induzindo uma resposta
farmacológica oposta;
● Fármacos que estabilizam o
receptor em uma conformação
inativa;
● Eficácia é < 0% (negativa);
● Loratadina.
Antagonista:
● Fármaco que se liga a um receptor
sem causar sua ativação;
● Impede que um agonista se ligue a
esse mesmo receptor;
● Eficácia zero.
Antagonista competitivo:
● Ocupação do agonista em dada
concentração desse agonista é
reduzida;
● O receptor só é capaz de receber
uma molécula de cada vez;
● Dois competem entre si;
● Aumento da concentração do
agonista é capaz de restabelecer
sua ocupação;
● Nesse caso, diz-se que o
antagonista é reversível
(superável);
● - Deslocamento da curva log da
concentração × efeito do agonista
para a direita;
● Sem alteração na inclinação ou no
efeito máximo (o antagonismo
pode ser ultrapassado se a
concentração do agonista for
aumentada)
● Relação linear entre razão de dose
do agonista e concentração do
antagonista;
● É o mecanismo mais direto por
meio do qual um fármaco pode
reduzir o efeito de outro (ou de um
mediador endógeno);
● Pravastatina.
Antagonista não-competitivo:
● O antagonista se liga ao receptor
na mesma posição do agonista,
mas se dissocia dos receptores
muito lentamente, ou não se
dissocia;
● Resultando no fato de não ocorrer
alteração na ocupação do
antagonista quando o agonista é
adicionado;● Fármacos que possuem grupos
reativos que formam ligações
covalentes com o receptor;
● Ferramentas de pesquisa para
estudar a função dos receptores;
● Aspirina.
Quadro:
Outras formas de antagonismo:
1. Antagonismo químico;
2. Antagonismo farmacocinético;
3. Antagonismo fisiológico.
Antagonismo químico:
- Duas substâncias se combinam em
solução;
- Efeito do fármaco ativo é perdido;
- Exemplos:
- Agentes quelantes: que se
ligam a metais pesados e
reduzem sua toxicidade.
- Anticorpo neutralizante
infliximabe (ação
anti-inflamatória):
sequestrar o fator de
necrose tumoral (TNF)
Antagonismo farmacocinético:
- Reduz de fato a concentração do
fármaco ativo em seu ponto de
ação;
- Alterar o metabolismo do fármaco;
- Exemplo: efeito anticoagulante da
varfarina por acelerar seu
metabolismo hepático
- Velocidade de absorção do fármaco
no TGI.
Antagonismo fisiológico:
- Descreve a interação entre dois
fármacos cujas ações opostas no
organismo tendem a se anular
mutuamente.
- Exemplo:
- Histamina age sobre os
receptores das células
parietais da mucosa gástrica
estimulando a secreção
ácida e omeprazol bloqueia
este efeito por meio da
inibição da bomba de
prótons;
- Antagonistas fisiológicos
Dessensibilização e tolerância:
- O efeito de um fármaco diminui
gradualmente quando é
administrado de maneira contínua
ou repetida;
- Dessensibilização e taquifilaxia são
termos sinônimos;
- Tolerância é convencionalmente
empregado para descrever uma
diminuição mais gradual da
responsividade a um fármaco, que
leva horas, dias ou semanas para
se desenvolver.
Mecanismos:
1. Alteração em receptores (alteração
conformacional do receptor);
2. Translocação de receptores
(internalização dos receptores);
3. Depleção de mediadores;
4. Aumento da degradação
metabólica do fármaco;
5. Adaptação fisiológica
Mecanismos de regulação dos
receptores:
Receptores de reserva:
- Agonistas plenos → respostas
máximas com taxas de ocupação
muito baixas;
- Receptor permanea ativado após a
saída do agonista, permitindo a
ativação de vários receptores por
uma molécula do agonista;
- Vias de sinalização celulares.
Influência da intensidade da dose na
proporção da população que responde
Índice terapêutico: Relação da dose que
produz toxicidade com a dose que produz
o efeito eficaz ou clinicamente desejado
em uma população de indivíduos.