TUTORIA SP1 UC1 Ciclo celular

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CONTROLE CELULAR
O controle celular é feito por proteinas reguladoras como as ciclinas, essa
regulação ocorre em três pontos; entre G2/M, Metafase/ anafase e G1/S. A ação
dessas proteinas diminuem com o avanço da célula no ciclo. 
1. As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a
desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento à
entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S.
2. As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a
estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das S-ciclinas
permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas também contribuem
ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais.
3. As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na
transição G2/M. Os níveis de M-ciclinas diminuem na metade da mitose.
O sistema de controle do ciclo celular depende de proteínas-cinase
dependentes de ciclinas (Cdks) ciclicamente ativadas. Os mecanismos que
controlam as atividades dos complexos de ciclina-Cdk incluem a fosforilação
das subunidades das Cdks, a ligação de proteínas inibidoras de Cdk (CKIs), a
proteólise de ciclinas e mudanças na transcrição de genes que codificam
reguladores das Cdks. O sistema de controle do ciclo celular também depende
decisivamente de dois complexos enzimáticos adicionais, o APC/C e as
ubiquitinas-ligase SCF, que catalisam a ubiquitinação e a consequente
degradacão de proteínas reguladoras específicas que controlam eventos
críticos do ciclo.
 
.As CDKs regulam a divisão celular pela fosforilação de proteínas 
 críticas.Exemplo de algumas proteínas-alvo que atuam diretamente 
no ciclo celular e que s ãocontroladas pelas CDKs: As CDKs atuam 
 sobre a estrutura da lâmina e da miosina e também sobre 
 aatividade da proteína do retinoblastoma (Rb):- A estrutura do envelop
e nuclear é mantida em par te por redes altamenteorganizadas de
filamentos intermediários, compostos pela proteína lâmina.
O des mantelamento do envelope nuclear antes da segregação das 
cromátides-irmãs na mitose é parcialmente devido à fosforilação 
 da lâmina por u m CDK,que causa a despolimerização dos filamentos
de lâmina. O segundo alvo da Cinase é ao sistema contráctil 
 impelida por ATP (actina emiosina) que separa uma célula em 
 divisão em 2 partes iguais durante acitocinese. Após a citocinese, 
a CDK fosforila uma pequena subunidade deregulação da miosina, 
causando a dissociação da miosina dos filamentos deactina e 
 inativando a maquinaria contráctil. A desfosforilação possibilita 
 aremontagem de todo o processo.
O terceiro alvo da CDK muito i mportante é a prote ína do 
 retinoblastoma (pRb).Quando é detectado dano no DNA, essa 
 proteína participa de um mecanis moque para a divisão ce lular 
 em G 1. A pRb atua em quase todos os tipos celularespara regular 
 a div isão celular em resposta a uma grande variedade de 
 estímulos.A pRb não fosforilada se liga ao fator de transcrição 
 E2F, enquanto ligado apRb, o E2F não consegue estimular a 
 transcrição de um grupo de genesnecessários para a síntese de DNA
Nesse estágio o cic lo celular não pode progredir da fase G1 para a 
 fase S, a faseque compromete a célu la com a mitose e a divisão 
celular. O mecanismo de bloqueio7pRb-E2F é interrompido quando 
 pRb é fosforilada pela ciclina E-CDK2, o que ocorreem resposta a
um sinal para avanço da divisão celular
Quando as proteínas-cinases ATM e ATR detectam dano no DNA, 
 (sinalizadopela presença da proteína MRN em um local com quebra 
na fita dupla), elas fosforilamp53, ativando-a para atuar como um 
 fator de transcrição que estimula a síntese daproteína p21. Essa 
 proteína inibe a atividade cinásica da ciclina E-CDK2. Na 
 presençade p21, a pRb permanece não-fosforilada e ligada a E2F, 
bloqueando a at ividade destefator de transcrição e a célula fica 
 parada e m G1. Isto permite que a célula tenha tempode reparar o
DNA antes de entrar na fase S, evitando assim a desastrosa transferência
degenoma defeituoso a u ma ou ambas as células-filhas. Quando o
 dano é sério demaispara permitir o reparo eficaz, esse sistema 
 in icia um processo que leva à morte dacélula(apoptose)
prevenindo o possível desenvolvimento de um câncer
RESUMO DAS ETAPAS
Resumo de mitose: A M-Cdk desencadeia os eventos do início da mitose,
incluindo a condensação dos cromossomos, a formação do fuso mitótico e a
ligação bipolar dos pares de cromátides-irmãs aos microtúbulos do fuso. Em
células animais, a formação do fuso depende em grande parte da capacidade
dos cromossomos mitóticos de estimular a nucleação local e a estabilidade
de microtúbulos, assim como da capacidade de proteínas motoras de
organizar os micro túbulos em um arranjo bipolar. A anáfase é desencadeada
pelo APC/C, que estimula a degradação das proteínas que mantêm as
cromátides-irmãs unidas. O APC/C também promove a destruição de ciclinas
e, assim, a inativação da M-Cdk. A desfosforilação resultante de alvos das Cdks
é necessária aos eventos que completam a mitose, incluindo a dissociação do
fuso e a formação do novo envelope nuclear.
Resumo de citocinese: Após a mitose concluir a formação de um par de
núcleos-filhos, a citocinese finaliza o ciclo celular, dividindo a própria célula. A
citocinese depende de um anel de filamentos de actina e miosina que se
contrai no final da mitose em um sítio a meio caminho entre os cromossomos
segregados. Em células animais, o posicionamento do anel contrátil é
determinado por sinais liberados pelos microtúbulos do fuso da anáfase. A
desfosforilação de alvos das Cdks, resultante da inativação das Cdks na
anáfase, desencadeia a citocinese no momento correto após a anáfase.
Depois da citocinese, a célula entra em um estado estável de G1 de baixa
atividade das Cdks, onde aguarda por sinais para entrar em um novo ciclo
celular
Os genes que regulam a célula são p-53 esse interrompe o ciclo e o BRCA1 e
2 são genes de reparação, quando estão danificadas a célula não vai para a
apoptose . 
Para que a célula se duplique o fator de crescimento vai se ligar com o
receptor de membrana da célula e assim permite que ela se duplique. 
TUTORIA SP1 UC1
Objetivo 1:Descrever o ciclo celular
completo e os mecanismos de regulação 
Idade avançada. O aumento da idade é considerado o 
 fator mais importante para o desenvolvimento do 
 câncer. O risco elevado de câncer com a idade é 
 decorrente do acúmulo de mutações críticas ao longo 
 do tempo, que ao final, se transformar em uma
neoplasia 
pag 514- 481 bioquimica
 
Normalmente, a divisão celular é regulada
por uma família de fatores de crescimento extracelulares,
proteínas que levam células em repouso a se dividirem e, em
alguns casos, diferenciarem-se. Quando
esse equilIbrio é perturbado por defeitos nas proteínas de
regulação, o resultado, algumas vezes, é a formação de um
clone celular que se divide repetidamente e sem regulação
(um tumor), até que a sua presença interfira com o
funcionamento dos tecidos normais - um câncer. A causa direta
é quase sempre um defeito genético em uma ou mais das
proteínas que regulam a divisão celular. Em alguns casos, um
gene defeituoso é herdado de um dos pais. Em outros casos, a
mutação ocorre quando um composto tóxico do
meio ambiente (composto mutagênico ou carcinogênico), ou
mesmo radiação de alta energia, interage com o DNA de uma
única célula,danifica-o e introduz uma mutação.
Os oncogenes são versões mutadas de genes que codificam
proteínas sinalizadoras envolvidas na regulação do ciclo celular. 
Proto-oncogene é um gene normal que permite o ciclo celular (
ex: ciclinas, cdk) quando esses proto-oncogenes sofrem
mutações ele passa a se chamar de oncogenes.
 
Os genes de estabilidade (também chamados de genes
de manutenção) codificam proteínas que atuam no reparo dos
principais defeitos genéticos que resultam da replicação
aberrante do DNA, da radiação ionizante ou de compostos
carcinogênicos do ambiente. As mutações nesses genes levam a
uma alta frequência de danos não reparados (mutações) em
outros genes, incluindo proto-oncogenes e genes supressores
de tumor, e, portanto, levam ao câncer. Entre os genes de
estabilidade estão o ATM (ver Figura 12-37), a família de genes
XP, na qual mutações levam ao xeroderma pigmentoso, e os
genes BRCAJ, associados a alguns tipos de câncer de mama (ver
Quadro 25-1). As mutações no gene da p53 também causam
tumores. Em mais de 90% dos carcinomas
cutâneos de células escamosas (cânceres de pele)
e em aproximadamente 50% de todos os outros cânceres
humanos, o p53 é defeituoso. 
Em resumo, três classes de defeitos contribuem para
o desenvolvimento de câncer: (1) oncogenes, (2) mutações em
genes supressores de tumores e (3) mutações em genes
estabilizadores. 
Objetivo 2: Abordar os fatores que
interferem nos mecanismos de regulação
fisiológico do ciclo celular
O dano inicial (ou mutação) pode ser
causada por exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem
germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória. O termo ambiental,
utilizado neste contexto, refere-se a qualquer mutação adquirida
causada por agentes exógenos, tais como os vírus ou produtos químicos
ambientais, ou por
produtos endógenos do metabolismo celular.
 
Quatro classes de genes reguladores normais – os proto-oncogenes
promotores do crescimento, os genes supressores do
tumor que inibem o crescimento, os genes que regulam a morte celular
programada (apoptose) e os genes envolvidos na
reparo do DNA – são os principais alvos de mutações causadoras de
câncer.
Carcinogênese
A carcinogênese caracteriza-se por mutações genéticas herdadas ou adquiridas pela ação de agentes ambientais, químicos,
hormonais, radioativos e virais, denominados carcinógenos (COTRAN et al., 2000). A carcinogênese compreende quatros
estádios: a iniciação que se caracteriza pela exposição das células aos carcinógenos com conseqüente mutação e formação de
clones celulares atípicos e a promoção, que se caracteriza pela multiplicação desses clones celulares. Nessa fase, a supressão
do contato com os carcinógenos pode interromper o processo (PERATONI, 1998). 
 
A progressão e a conversão maligna das células compõem respectivamente o terceiro e o quarto estádios da carcinogênese.
Neles, as células transformadas apresentam autonomia para proliferar e, pela perda da coesão e obtenção da mobilidade,
tornam-se invasivas (COOPER, 1995; MAREEL & LEROY, 2003).Os principais alvos da alteração genética são os proto-
oncogenes, os genes supressores tumorais e os genes que controlam a morte celular programada ou apoptose (DELFINO et
al., 1997). 
 
Acredita-se que os genes reparadores do DNA também possuam papel de destaque na carcinogênese, pois qualquer
anormalidade nesses genes predisporia a mutações no genoma com subseqüente transformação neoplásica (LOURO, 2000;
COTRAN et al., 2000).Os proto-oncogenes são genes promotores do crescimento e da diferenciação celular que controlam a
divisão mitótica ordenada das células (McKINNELL, 1998).Eles são transformados em oncogenes pelo descontrole da
expressão dos genes ou pela mutação, translocação ou rearranjo dos genes, resultando na síntese de um produto anormal,
as oncoproteínas (CARREÑO et al., 1999).O crescimento celular resulta da ação de vários fatores estimuladores ou inibidores
da divisão celular produzidos no meio intra ou extracelular (MAREEL & LEROY, 2003). 
 
O controle do crescimento celular é complexo e depende da expressão de vários genes, principalmente daqueles que
codificam os fatores de crescimento e seus receptores (McKINNELL, 1998; CARREÑO et al., 1999).Os oncogenes e seus
produtos podem aumentar a expressão dos genes das ciclinas e das quinases ciclina-dependentes (CDK), responsáveis pela
progressão ordenada das células nas diversas fases do ciclo celular (PINES, 1995; McKINNELL, 1998). No ciclo normal, quando
a célula recebe sinais promotores para seu crescimento, a síntese de ciclinas D e E é estimulada na fase G1. 
 
A progressão das células da fase S para a fase G2 é facilitada pelo controle da ciclina A ligada a CDK2 e CDK1. O papel exato da
ciclina A não é conhecido, mas evidências sugerem que ela seja indispensável para a replicação do DNA (PINES, 1995). No
início da fase g2 predomina a ciclina B que, ao formar complexos com CDK1, auxilia a passagem da célula para a fase M e
fosforila proteínas necessárias para a mitose. As mutações que descontrolam a atividade das ciclinas e das CDK favorecem a
proliferação celular (COTRAN et al., 2000).Dentre os genes supressores tumorais, estão aqueles que regulam a transcrição
nuclear e o ciclo celular (Rb, p53, BRCA-1, BRCA-2), os genes que regulam a transdução de sinais (NF-1, APC) e os receptores
da superfície celular (receptor do TGF-b e caderinas) (DENG & BRODIE, 2001). 
 
A pRb, produto do gene Rb, é uma fosfoproteína nuclear expressa em todos os tipos celulares, que em sua forma ativa, inibe a
progressão das células da fase g1 para a fase S do ciclo celular (LOURO, 2000).O gene p53, denominado guardião do genoma,
produz uma proteína que controla a replicação do DNA, a proliferação celular e a apoptose. Nas células com DNA alterado, a
proteína p53 acumula-se no núcleo e liga-se ao DNA evitando sua replicação. Essa parada no crescimento celular na fase g1
permite à célula restaurar seu genoma (COTRAN et al., 2000). Entretanto, danos irreversíveis requerem a eliminação das
células acometidas (PINES, 1995).Os genes BRCA-1 e BRCA-2 são supressores tumorais. 
 
A função desses genes não é totalmente conhecida, mas acredita-se que estejam envolvidos no controle da transcrição
(COTRAN et al., 2000). Mutações nesses genes predispõem ao desenvolvimento do câncer de mama, ovário, próstata, cólon,
pâncreas e de laringe (DENG & BRODIE, 2001; INGVARSSON, 2001).Os produtos dos genes NF-1 e do gene APC também são
supressores tumorais (COTRAN et al., 2000). A proteína APC localiza-se no citoplasma e degrada a b-catenina, proteína que
pode penetrar no núcleo e ativar a transcrição dos genes promotores do crescimento. Assim, mutações no gene APC
estimulam a proliferação celular (COOPER, 1995). A neurofibromina, produto do gene NF-1 regula a transdução de sinais pela
proteína ras e ativa a GTPase, enzima que facilita a conversão da proteína ras ativa em ras inativa. Com a mutação ou perda do
gene NF-1, a proteína ras é mantida no seu estado ativo, estimulando também a proliferação celular (PERATONI, 1998).Vários
tipos de moléculas expressas na superfície celular podem controlar o crescimento e o comportamento da célula, tais como os
receptores do TGF-b que regulam a transcrição dos genes inibidores do crescimento e as proteínas que regulam a adesão
celular representadas pelas caderinas (LOURO, 2000). 
 
Existe correlação positiva entre a agressividade do câncer, evidenciada pela menor sobrevida do paciente, e mutações nos
gene CDH1 que codifica as caderinas (MAREEL & LEROY, 2003).Os genes que impedem (Bcl 2, Bcl-XL) ou induzem (Bax, Bad) à
morte celular programada também são importantes na carcinogênese. O primeiro gene inibidor da apoptose descrito foi o
bcl-2 (LOURO, 2000). A inibição da apoptose pelo bcl-2 pode ocorrer em qualquer estádio do ciclo celular, porém os
mecanismos envolvidos ainda não foram totalmente elucidados. Postula-se que o bcl-2 aumente o tempo de sobrevida das
células, favorecendo a atuação de outros oncogenes sobreelas (DELFINO et al., 1997).
Objetivo 3. Definir e classificar neoplasia
(BETHESDA E NIC)
 
Lesões precursoras da neoplasia do colo uterino:
neoplasias invasivas
Carcinoma in situ (CIS): indica as lesões em que as células
carcinomatosas indiferenciadas ocupavam a espessura
total do epitélio, sem ruptura da membrana basal
Displasia: atipia epitelial cervical intermediária entre o
epitélio normal e o CIS. A displasia recebeu uma
categorização adicional em três grupos – leve, moderada
e grave – dependendo do grau de comprometimento da
espessura epitelial por células atípicas. As lesões pré-
neoplásicas cervicais passaram a ser indicadas segundo
as categorias de displasia e CIS.
Quanto ao grau histológico: o termo neoplasia
intraepitelial cervical (NIC) indica uma ampla gama de
atipia celular limitada ao epitélio. A NIC foi dividida em
graus 1, 2 e 3. A NIC 1 correspondia à displasia leve, a NIC
2 à displasia moderada e a NIC 3 à displasia grave e CIS.
Coilócitos: são células atípicas com uma cavitação ou
auréola perinuclear no citoplasma que indica alterações
citopáticas devidas à infecção pelo HPV.
Terminologia histopatológica baseada em dois graus da
doença: NIC de baixo grau que compreendia anomalias
compatíveis com atipia coilocítica e lesões NIC 1 e NIC de
alto grau que compreendia a NIC 2 e 3. As lesões de alto
grau foram consideradas como genuínas precursoras da
neoplasia invasiva.
1988 INCA-EUA. Besthesda (TBS): criação do termo lesão
intraepitelial escamosa (SIL) e um esquema de dois graus
que compreendia lesões de baixo grau (LSIL) e alto grau
(HSIL). A classificação de TBS combina alterações
condilomatosas (HPV) planas e NIC de baixo grau (NIC 1)
em LSIL, enquanto a HSIL compreende NIC mais
avançada, como NIC 2 e 3. O termo lesão foi usado para
enfatizar que qualquer uma das alterações morfológicas
em que se baseia um diagnóstico não identifica
necessariamente um processo neoplásico.
 
O sistema de estadiamento mais utilizado é o preconizado
pela União Internacional Contra o
Câncer (UICC), denominado Sistema TNM de Classificação
dos Tumores Malignos. Esse sistema baseia-se na
extensão anatômica da doença, levando em conta as
características do tumor primário (T), as características
dos linfonodos das cadeias de drenagem linfática do
órgão em que o tumor se localiza (N) e a presença ou a
ausência de metástases a distância (M). Esses parâmetros
recebem graduações, geralmente de T0 a T4; de N0
a N3; e de M0 a M1, respectivamente.
 
Colposcopia: analise do trato genital feminino por
ampliação de imagem por aparelho (colposcopio) com
aumento de cerca de trinta vezes, para a avaliação visual
e reconhecimento das areas normais e das acometidas
pelo HPV 
A nomenclatura dos diferentes tipos de câncer está
relacionada ao tipo de célula que deu origem ao
tumor. Como o corpo humano possui diferentes
tipos de células que formam os tecidos, o nome
dado aos tumores depende do tipo de tecido que
lhes deu origem. Nos tumores benignos, a regra é
acrescentar o sufixo oma (tumor) ao termo que
designa o tecido que os originou. Exemplos:
• Tumor benigno do tecido cartilaginoso: condroma.
• Tumor benigno do tecido gorduroso: lipoma.
• Tumor benigno do tecido glandular: adenoma.
Obs.: Essa regra possui algumas exceções, como o
melanoma, o linfoma e o sarcoma, que são tumores
malignos.
Nos tumores malignos, considera-se a origem
embrionária dos tecidos de que deriva o tumor:
• Tumores malignos originados dos epitélios de
revestimento externo e interno são denominados
carcinomas; quando o epitélio de origem é glandular,
passam a ser chamados adenocarcinomas.
Exemplos: carcinoma de células escamosas,
carcinoma basocelular, carcinoma sebáceo.
• Tumores malignos originados dos tecidos
conjuntivos (mesenquimais) têm o acréscimo de
sarcoma ao final do termo que corresponde ao
tecido. Exemplo: tumor do tecido ósseo –
osteossarcoma.
Ainda sobre a nomenclatura dos tumores, cabe
ressaltar que, geralmente, além do tipo histológico,
acrescenta-se a topografia. Por exemplo:
• Adenocarcinoma de pulmão.
• Adenocarcinoma de pâncreas.
• Osteossarcoma de fêmur.
Entretanto, há exceções. A nomenclatura dos
tumores pode ser feita também das seguintes
formas:
• Utilizando o nome dos cientistas que os
descreveram pela primeira vez (ou porque sua
origem celular demorou a ser esclarecida, ou porque
os nomes ficaram consagrados pelo uso). Exemplos:
linfoma de Burkitt, sarcoma de Kaposi e tumor de
Wilms.
• Utilizando os nomes sem citar que são tumores,
como por exemplo: doença de Hodgkin; mola
Hidatiforme e micose fungoide. Embora os nomes
não sugiram sequer neoplasia, trata-se de
tumores do sistema linfático, de tecido placentário e
da pele respectivamente.
Objetivo 4. Estudar a fisiopatologia,
quadro clínico, epidemiologia e os
fatores de risco para o câncer de colon de
útero.
CONCEITO
O câncer do colo do útero é caracterizado pela
replicação desordenada do epitélio de revestimento do
órgão, comprometendo o tecido subjacente (estroma) e
podendo invadir estruturas e órgãos contíguos ou à
distância. Há duas principais categorias de carcinomas
invasores do colo do útero, dependendo da origem do
epitélio comprometido: o carcinoma epidermoide, tipo
mais incidente e que acomete o epitélio escamoso
(representa cerca de 90% dos casos), e o
adenocarcinoma, tipo mais raro e que acomete o
epitélio glandular (cerca de 10% dos casos). Ambos são
causados por uma infecção persistente por tipos
oncogênicos do Papiloma Vírus Humano (HPV).
 
FATORES DE RISCO: 
Incluem: início precoce da vida sexual, múltiplos
parceiros sexuais, promiscuidade, história
de doença sexualmente transmitida (como Chlamydia
trachomatis e herpes simplex vírus), multiparidade,
Imunossupressão, baixo nível sócio-econômico, uso
prolongado de anticoncepcional oral e história prévia de
displasia escamosa da vulva ou vagina. A idade também
interfere nesse processo, sendo que a maioria das
infecções por HPV em mulheres com menos de 30 anos
regride espontaneamente, ao passo que acima dessa
idade a persistência é mais frequente.
 
EPIDEMIOLOGIA
Com aproximadamente 570 mil casos novos por ano no
mundo o câncer do colo do útero é o quarto tipo de
câncer mais comum entre as mulheres. Ele é
responsável por 311 mil óbitos por ano, sendo a quarta
causa mais frequente de morte por câncer em
mulheres. Em 2019, ocorreram 6.596 óbitos por esta
neoplasia, representando uma taxa ajustada de
mortalidade por este câncer de 5.33/100 mil mulheres.
O câncer do colo do útero é raro em mulheres até 30
anos e o pico de sua incidência se dá na faixa etária de
45 a 50 anos. A mortalidade aumenta progressivamente
a partir da quarta década de vida. Na análise regional, o
câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente na
região Norte (26,24/100 mil) e o segundo nas regiões
Nordeste (16,10/100 mil) e Centro-Oeste (12,35/100
mil). Já na região Sul (12,60/100 mil), ocupa a quarta
posição e, na região Sudeste (8,61/100 mil), a quinta
posição.
 
 
QUADRO CLINICO 
Mulheres com lesões pré-cancerígenas ou com câncer de colo
do útero em estágio inicial geralmente não apresentam
sintomas. Os sintomas muitas vezes não começam até que a
doença se torne invasiva e acometa os tecidos próximos.
Quando isso acontece os sintomas mais comuns são:
Sangramento vaginal anormal. Sangramento menstrual mais
prolongado que o habitual, Secreção vaginal incomum, com
um pouco de sangue. Sangramento após a menopausa.
Sangramento após a relação sexual. Dor durante a relação
sexual. Dor na região pélvica. Em casos de doença avançada
os sinais e sintomas podem incluir: Inchaço das pernas.
Problemas ao urinar ou evacuar. Sangue na urina.
 
O período de evolução de uma lesão cervical inicial para a
forma invasiva é de aproximadamente 20 anos, embora
possa ser mais rápido. Este período relativamente longo
permite que ações preventivas sejam eficientes e alterem o
quadro epidemiológico da doença, podendo ser curável em
até 100% dos casos.
Na fase pré-clínica (assintomática)do câncer cervical, a
detecção de possíveis lesões precursoras se dá por meio da
realização periódica do exame preventivo. O método
convencional para rastreamento do câncer cervical é a
colpocitologia oncológica, ou teste Papanicolaou, considerado
um método de baixo custo, simples e de fácil execução. Estas
características o tornam um método amplamente utilizado
em programas de controle do câncer cérvico-uterino. No
Brasil, o exame citopatológico é a estratégia de rastreamento
recomendada pelo Ministério da Saúde prioritariamente para
mulheres entre 25 e 59 anos26. Conforme a doença progride,
os principais sintomas do câncer cervical são sangramento
vaginal, corrimento e dor. 
 
FISIOPATOLOGIA
Acredita-se que a infecção pelo HPV comece nas
células basais ou parabasais do epitélio metaplásico.
Se a infecção persiste, pode ocorrer a integração do
genoma viral ao genoma celular do hospedeiro. A
diferenciação e a maturação normal do epitélio
escamoso metaplásico imaturo em maduro são
interrompidas como resultado da expressão de
oncoproteínas E6/E7 e da perda do controle de
crescimento normal. Isto pode levar ao
desenvolvimento de epitélio displásico anormal. Se o
processo neoplásico segue ininterrupto, com o
tempo as lesões precoces de baixo grau podem
ocupar a espessura total do epitélio.
Posteriormente, a doença pode atravessar a
membrana basal e converter-se em neoplasia
invasiva, estendendo-se aos órgãos adjacentes. A
invasão atinge o sangue e vasos linfáticos e a doença
se dissemina aos gânglios linfáticos e órgãos à
distância.
Objetivo 5. Discutir a prevenção (políticas
públicas) e a detecção
precoce na saúde primária do câncer do
colo de útero.
Para o controle do câncer do colo do útero, a melhora do acesso
aos serviços de saúde e à informação são questões centrais. Isso
demanda mudanças nos serviços de saúde, com ampliação
da cobertura e mudanças dos processos de trabalho, e também
articulação intersetorial, com setores do setor público e
sociedade civil organizada. O amplo acesso da população a
informações claras, consistentes e culturalmente apropriadas
a cada região deve ser uma iniciativa dos serviços de saúde em
todos os níveis do atendimento. O controle do tabagismo pode
ajudar a minimizar o risco de câncer do colo do útero e é
também uma das prioridades da Política Nacional de Promoção
da Saúde (BRASIL, 2010b).
 
PREVENÇÃO PRIMÁRIA
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada
à diminuição do risco de contágio pelo HPV. A transmissão da
infecção pelo HPV ocorre por via sexual, presumidamente por
meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região
anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos
(camisinha) durante a relação sexual com penetração protege
parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer
por intermédio do contato com a pele da vulva, a região perineal,
a perianal e a bolsa escrotal.
Atualmente há duas vacinas aprovadas e comercialmente
disponíveis no Brasil: a bivalente, que protege contra os tipos
oncogênicos 16 e 18, e a quadrivalente, que protege contra os
tipos não oncogênicos 6 e 11 e os tipos oncogênicos 16 e 18. 
 
Ambas são eficazes contra as lesões precursoras do câncer do
colo do útero, principalmente se utilizadas antes do contato com
o vírus. Ou seja, os benefícios são significativos antes do início da
vida sexual.
Além disso, a adoção das vacinas anti-HPV não elimina a
necessidade da prevenção secundária por meio do rastreamento,
pois as mesmas não oferecem proteção para 30% dos casos de
câncer do colo do útero causados por outros tipos virais
oncogênicos.
 
Rastreio de lesões precursoras do câncer do colo do
útero
Diretrizes
Concluindo, como ainda não há programas organizados de
rastreamento de câncer de colo
uterino no Brasil, não há controle das mulheres que realizam
os exames e nem da periodicidade
com que o fazem. Portanto, atualmente não há ferramentas
que garantam que o intervalo
entre os controles será efetivamente ampliado a partir da
adoção do teste de HPV, condição
necessária para que se obtenha algum resultado de custo-
efetividade favorável. Essa deficiência
representa um importantíssimo obstáculo para o uso de
testes de HPV no momento atual. 
 
Periodicidade: em
mulheres entre 35 e 64 anos, depois de um exame
citopatológico do colo do útero negativo, um exame
subsequente pode ser realizado a cada três anos, com
eficácia semelhante à realização anual (IARC, 1986)
Recomendações:
• O método de rastreamento do câncer do colo do útero e de
suas lesões precursoras é o exame citopatológico. O intervalo
entre os exames deve ser de três anos, após dois exames
negativos, com intervalo anual (A).
• O início da coleta deve ser aos 25 anos de idade para as
mulheres que já tiveram atividade sexual (A).
• Os exames devem seguir até os 64 anos e serem
interrompidos quando, após essa idade, as mulheres tiverem
pelo menos dois exames negativos consecutivos nos últimos
cinco anos (B).
 
• Para mulheres com mais de 64 anos e que nunca realizaram
o exame citopatológico, deve-se realizar dois exames com
intervalo de um a três anos. Se ambos forem negativos,
essas mulheres podem ser dispensadas de exames adicionais
(B).
 
População-alvo
Há vários fatos indicando que, direta ou indiretamente, o
rastreamento em mulheres com menos de 25 anos não tem
impacto na redução da incidência e/ou mortalidade por
câncer do colo do útero. O estudo da IARC, acima
mencionado, estimou que, ao iniciar o rastreamento aos
25 anos de idade, e não aos 20 anos, perde-se apenas 1% de
redução da incidência cumulativa do câncer do colo do útero
(IARC, 1986).
PREVENÇÃO SECUNDÁRIA
De acordo com a Organização Mundial da Saúde (WHO, 2007),
as estratégias para a detecção precoce são o diagnóstico
precoce (abordagem de indivíduos com sinais e/ou sintomas
da doença) e o rastreamento (aplicação de um teste ou exame
em uma população assintomática, aparentemente saudável,
com objetivo de identificar lesões precursoras ou sugestivas de
câncer e encaminhá-las para investigação e tratamento)