Resumo - Fármacos de dor

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Resumo EAC – Fármacos 301 
Anestésicos Locais 
• Os anestésicos locais atuam na membrana celular impedindo a 
geração e condução dos impulsos nervosos. 
• Os anestésicos têm ação direta nos canais de Na+ regulados por 
voltagem, assim, reduzem ou impedem o grande aumento transitório 
da permeabilidade das membranas excitáveis ao Na+. 
• A medida que a ação anestésica se desenvolve progressivamente no 
nervo, o limiar de excitabilidade elétrica aumenta gradativamente, a 
velocidade de elevação do potencial de ação reduz, a condução de 
impulsos fica mais lenta e o fator de segurança de condução diminui. 
• Os anestésicos bloqueiam primeiros as fibras C de pequeno diâmetro 
não mielinizadas e as fibras A-Delta de médio diâmetro mielinizadas. 
Em seguida, ocorre o bloqueio das fibras A-beta e A-Alfa. 
➢ Efeitos adversos dos anestésicos locais 
• Os anestésicos locais podem interferir na função de todos os órgãos nos 
quais a condução ou transmissão de impulso, desse modo, produzem 
efeitos importantes no SNC, nos gânglios autônomos, na junção 
neuromuscular e em todos os tipos de músculos. 
• O risco acarretado por essas reações adversas é proporcional a 
concentração atingida na circulação. 
• Sistema Nervoso Central – depois da absorção, os anestésicos locais 
podem causar estimulação no SNC evidenciada por sonolência, 
inquietude, tremor e convulsões clônicas. 
 - A lidocaína pode ocasionar disforia, euforia, abalos 
musculares e perda de consciência. 
 - Após a estimulação central, dependendo da dose absorvida, 
pode ocorrer depressão do SNC e óbito geralmente ocasionado por 
insuficiência respiratória. 
• Sistema Cardiovascular – O principal local de ação é o miocárdio, no 
qual se observam reduções da excitabilidade elétrica, da velocidade de 
condução e da força de contração. 
 - Os efeitos no sistema cardiovascular são observados apenas 
em concentrações sistêmicas altas e quando também há efeitos no 
SNC. 
 - No entanto, em casos raros, pequenas doses podem provocar 
colapso cardiovascular e morte. Isso ocorre, provavelmente, da ação 
no marca-passo ou do início súbito de fibrilação ventricular. 
 - Os efeitos adversos dos anestésicos locais podem ser 
causados por administração intravascular acidental, 
especialmente se a epinefrina também estiver presente. 
• Musculatura Lisa – os anestésicos deprimem as contrações do intestino 
intacto e dos segmentos intestinais. Além disso, relaxam as musculatura 
lisa dos brônquios e dos vasos sanguíneos (em baixas concentrações 
causam vasoconstrição). 
 - As anestesias espinal, epidural e na cavidade peritoneal 
podem causar paralisia do sistema nervoso simpático e isso pode 
aumentar o tônus da musculatura gastrointestinal. 
• Junção neuromuscular e sinapse ganglionar – os anestésicos locais 
também interferem na transmissão na junção neuromuscular. Esses 
efeitos são atribuídos ao bloqueio dos receptores nicotínicos ACh em 
virtude das altas concentrações de anestésicos 
Cetamina – Anestésico Geral 
• A cetemina é um tipo de anestésico geral que inibe um canal iônico 
presente no receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA). 
• Os receptores NMDA são canais de cátion controlados por glutamato 
envolvidos na modulação a longo prazo das respostas sinápticas 
(potencialização a longo prazo) e na neurotoxidade mediada por 
glutamato. 
• A cetamina produz um estado hipnótico bem diferente dos produzidos 
pelos outros anestésicos, os pacientes apresentam profunda analgesia, 
não respondem a ordens, movem seus membros involuntariamente, 
desenvolvem amnésia, mas mantem os olhos abertos. Esse estado foi 
denominado anestesia dissociativa. 
➢ Efeitos Colaterais – Sistema Nervoso 
• A cetemina tem atividade simpaticomimética indireta e pode dar suporte 
à pressão arterial na indução anestésica em pacientes que estão em risco 
de desenvolver hipotensão significativa. 
• O estado cataléptico induzido pela cetamina é acompanhado de 
nistagmo com dilatação pupilar, salivação, lacrimejamento e 
movimentos espontâneos dos membros com aumento global do tônus 
muscular. 
• A cetemina aumenta o fluxo cerebral e a pressão intracraniana (PIC) 
com alteração do metabolismo cerebral. 
• O delírio que surge na recuperação anestésica, caracterizado por 
alucinações, sonhos vividos e ilusões é uma complicação frequente da 
cetamina. 
➢ Efeitos Colaterais – Sistema Cardiovascular 
• Ocorre aumento da pressão arterial, da frequência e débito cardíaco. 
• Os efeitos cardiovasculares são indiretos e na sua maioria mediados pela 
inibição da captação de catecolaminas em nível central e periférico. 
➢ Efeitos Colaterais – Sistema Respiratório 
• A depressão respiratória é menos grave do que a de outros anestésicos 
gerais. 
• A cetamina tem um grande efeito broncodilador e, por isso, é uma 
anestesia adequada para pacientes sob alto risco de broncoespasmo. 
AINEs 
• Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) exercem atividade 
analgésica, anti-inflamatória e antipirética. 
• A maioria dos AINEs é de inibidores ativos locais competitivos, 
reversíveis das enzimas COX 
• Os AINEs são tradicionalmente agrupados por suas características 
químicas. Após o desenvolvimento dos inibidores seletivos de COX-2, 
surgiu a classificação em AINEs, que inibem tanto a COX-1 quanto a 
COX-2, e AINEs seletivos para COX-2. 
Mecanismo de Ação 
• Os principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam de sua 
capacidade de inibir a produção de prostaglandinas (PG) por meio da 
inibição da ciclo-oxigenese. 
• A COX converte o ácido araquidônico (AA) nos intermediários estáveis 
PGG2 e PGH2, além de promover a produção de prostanoides, TxA2 e 
uma variedade de PG. 
• Existem duas formas de COX, COX-1 e COX-2. Ambas as enzimas 
contribuem para a geração de prostanoides reguladores e homeostáticos 
e ambos contribuem para a formação de prostanoides nas síndromes de 
inflamação e dor. 
 - O COX-1 é expresso como isoforma constitutiva dominante nas 
células epiteliais gástricas e é considerada a principal fonte de formação 
de PG citoprotetora. A inibição da COX-1 nesse local é tida como, em 
grande parte, a responsável pelos eventos gástricos adversos que 
complicam o tratamento com os AINEs. 
• Os AINES agem inibindo a ação da ciclo-oxigenase, enzima que 
catalisa a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas e 
prostaciclinas envolvidas no processo inflamatória e na sensibilização 
das unidades dolorosas centrais e periféricas. 
• Os AINEs não seletivo inibem tanto a COX-1 (constitutiva) como a 
COX-2 cuja expressão é induzidas pelas citocinas, pelos fatores de 
crescimentos e pelas endotoxinas. 
 
Efeitos Colaterais 
• De maneira geral: gastrite, úlcera gástrica e duodenal, nefrite 
intersticial, hepatite, propiciar sangramento por diminuir adesão 
plaquetária por diminuição da ação do tromboxano. 
 
Glicocorticoides 
• Os glicocorticoides são agentes importantes no tratamento de 
inúmeros distúrbios inflamatórios, imunológicos, hematológicos. 
• Os glicocorticoides são hormônios esteroides que exercem suas 
ações fisiológicas por meio de ligação ao receptor de glicocorticoides 
citosólico. 
 - O complexo glicocorticoide-receptor de glicocorticoides 
transloca-se para o núcleo, no qual se liga a elementos de resposta 
aos glicocorticoides (GRE) na região promotora de genes 
específicos, com supraregulação ou infraregulação genica. 
• Ou seja, os glicocorticoides são hormônios esteroides que 
exercem suas ações fisiológicas por meio da regulação genica. 
• O efeito global de administração de glicocorticoides é 
profundamente anti-inflamatório e imunossupressor. 
• Os glicocorticoides exercem efeitos metabólicos importantes sobre 
praticamente todas as células do organismo e em doses 
farmacológicas suprimem a ativação das células imunes inatas. 
Mecanismo de Ação 
• Os glicocorticoides ligam-se aproteínas receptores especificas nos 
tecidos alvos para regular a expressão dos genes responsivos ao 
fármaco, modificando os níveis e os conjuntos de proteínas 
sintetizadas pelos tecidos alvos. 
• Em consequência do tempo para modular a expressão genica e a 
síntese de proteínas, os efeitos dos glicocorticoides não são em sua 
maioria imediatos. 
• Mecanismo: 
1) O receptor dos glicocorticoides (GR) localiza-se 
predominantemente no citoplasma em sua forma inativa. 
2) A ligação do esteroide resulta em ativação do receptor e sua 
translocação para o núcleo. 
3) Após a ligação, o GR dissocia-se de suas proteínas associadas e 
dirige-se até o núcleo onde interage com sequencias especificas 
do DNA dentro da região reguladora de genes denominadas 
elementos responsivos aos glicocorticoides (GRE) esse 
processo é denominado transativação. 
4) Os efeitos inibitórios sobre a expressão genica foram ligados as 
interações de proteína e proteína GR e outros fatores de 
transcrição (transpressão). E não, aos efeitos em GRE 
específicos. 
 - A interação da proteína GR com fatores de transcrição NF-
kB e AP-1 que regulam a expressão de diversos componentes do 
sistema imune reprimem a expressão de genes que codificam 
diversas citocinas importantes na regulação imune e anti-
inflamatória. 
• Os efeitos metabólicos dos glicocorticoides são geralmente 
mediados pela ativação da transcrição (transativação), ao passo 
que os efeitos anti-inflamatórios são mediados em grande parte 
pelas interações do receptor GR com outros fatores de 
transcrição (transpressão) 
Função 
• Os corticoides reduzem o número de linfócitos e alteram 
profundamente a resposta imune destes. 
• Os fármacos podem impedir ou suprimir a inflamação em 
resposta a múltiplos eventos desencadeantes, incluindo estímulos 
mecânicos, químicos, infecciosos e imunes. 
• Os glicocorticoides inibem a produção de fatores por múltiplas 
células que são decisivos na geração da resposta inflamatória, como 
fatores vasoativos e quimioatraentes, redução de enzimas 
proteolíticas e lipolíticas, extravasamento diminuído dos leucócitos e 
diminuição da fibrose. 
• Há uma menor saída de neutrófilos dos vasos sanguíneos e redução 
da atividades dos neutrófilos, macrófagos e mastócitos. Isso ocorre 
devido a redução da liberação de substâncias quimioatraentes e a 
redução de fatores de adesão celular (CAM). 
• Redução geral da ativação das células T-Helper (Th), redução da 
expansão clonal das células T e troca da resposta imune do tipo Th1 
para Th2. 
• Diminuição da cicatrização e reparo devido a redução da função 
dos fibroblastos, ocorrendo uma menor produção de colágeno. 
• Produção reduzida de prostanoides devido a expressão reduzida da 
ciclo-oxigenase-2. 
• Inibem a fosfolipase A2 que catalisa a síntese de ácido 
araquidônico necessário para a formação de prostaglandinas e 
dos leucotrienos. 
• Produção reduzida de várias citocinas 
• Redução das proteínas complemento no plasma, redução da 
liberação de histamina e produção de IgG. 
• Aumento da liberação de fatores anti-inflamatórios IL-10 e 
anexina-1. 
 
 
 
 
 
Efeitos Adversos 
• O aumento da suscetibilidade à infecção constitui um efeito adverso 
potencial da imunossupressão a longo prazo pelos glicocorticoides 
exógenos. 
• Os glicocorticoides elevam os níveis plasmáticos de glicose. 
 - A resistência em insulina e o aumento da concentração plasmática 
de glicose exige maior produção de insulina pelas células beta 
pancreáticas para normalizar o nível de glicemia. 
 - Em consequência disso, o diabetes melitus constitui uma 
complicação comum na administração prolongada de 
glicocorticoides. 
• Os glicocorticoides inibem a absorção de cálcio mediada pela vitamina 
D. 
 - Isso resulta em hiperparatireoidismo secundário e, por 
consequência, um aumento da degradação óssea. 
 - Os glicocorticoides também inibem diretamente a função dos 
osteoblastos. 
 - Esses dois fatores contribuem para a perda óssea e em caso de 
terapia prolongada pode ocasionar osteoporose. 
• A administração crônica de glicocorticoides diminui a velocidade de 
crescimento linear do osso em crianças e administração desse 
medicamento pode ocasionar retardo de crescimento em crianças. 
• Os glicocorticoides podem produzir surtos psicóticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Analgésicos Adjuvantes 
• São medicamentos de grupos farmacológicos variados que associados 
a outros medicamentos tem ação específica ou potenciadora no 
controle de determinados tipos de dor. 
• O mecanismo de ação dos analgésicos adjuvantes, já que não possuem 
função primária de controle da dor, é verificada na própria via de 
transmissão dolorosa. 
• É necessário sempre observar os possíveis efeitos colaterais, as vezes 
aproveitando os benefícios que estes podem trazer. 
Antidepressivos 
• Os medicamentos mais comumente usados, muitas vezes chamados de 
antidepressivos de segunda geração (não tricíclicos), são os inibidores 
seletivos de receptação da serotonina (ISRSs) e os inibidores de 
recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs), que têm maior 
eficácia e segurança em relação à maioria dos medicamentos mais 
antigos (antidepressivos de primeira geração – tricíclicos) 
 - Os inibidores de recaptação inibem tanto a SERT, transportador 
de serotonina neuronial, quanto a NET, o transportador neuronial de 
norepinefrina (NE). 
• Os antidepressivos de primeira geração, ou tricíclicos, agem 
realizando a inibem a captação de 5-HT e de norepinefrina. 
• A recaptação do transmissor é o principal mecanismo pelo qual a 
neurotransmissão é terminada; assim, a inibição da recaptação pode 
aumentar a neurotransmissão presumivelmente diminuindo a 
depuração do transmissor da sinapse e prolongando o tempo de 
permanência do transmissor na sinapse. Aumentar a neurotransmissão 
pode, em seguida, levar a mudanças adaptativas. 
➢ Antidepressivos tricíclicos 
• São medicamentos que tem como principal mecanismo de ação 
(analgésico) a inibição da recaptação das monoaminas serotonina, 
noradrenalina e dopamina na fenda sináptica e nas vias de 
transmissão do impulso doloroso. 
• A inibição da recaptação permite maior tempo de atuação destes 
neurotransmissores nas sinapses atuando de maneira inibitória já que 
esses neurotransmissores agem nas vias descendentes inibitórias da dor 
modulando o estimulo doloroso. 
• O aumento das monoaminas nas fendas sinápticas inibe a nocicepção 
não só na medula, mas também no tronco cerebral e no tálamo. 
• Além desse efeito sobre captação de aminas, outras hipóteses para 
explicar o efeito analgésico dos antidepressivos são: 
1. Bloqueio dos receptores de histamina 
2. Bloqueio dos canais de cálcio 
3. Bloqueio dos canais de sódio 
4. Bloqueio da síntese de prostaglandinas 
5. Bloqueio de atividade dos receptores NMDA 
6. Bloqueio dos receptores muscarineos de acetilcolina 
7. Potencialização da ação dos opioides. 
• As doses analgésicas costumam ser inferiores às usadas com ação 
antidepressiva e o inicio da ação ocorre entre três e sete dias. 
• A diferença do antidepressivo tricíclico (amitriptilina) e os 
antidepressivos de segunda geração (duloxetina) é que os tricíclicos 
apresentam uma ação mais generalizada no corpo e atuam em mais 
receptores produzindo mais efeitos colaterais, sendo um fato bom para 
os efeitos adjuvantes, porém não benéficos para o tratamento 
psiquiátrico. 
 
➢ Efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos 
• Os efeitos anticolinérgicos são, talvez, os mais comuns. Esses efeitos 
resultam em boca seca, sonolência, constipação intestinal, retenção 
urinária, visão embaçada e confusão. 
• A acentuada propriedade α-bloqueadora dos ACTs frequentemente 
resulta em hipotensão ortostática. 
• O antagonismo H1 exercido pelos ACTs está associado ao ganho de 
peso e sedação. 
• É comum ocorrência de efeitos sexuais.Anticonvulsionantes 
• São medicamentos imprescindíveis no tratamento da dor neuropática e 
em alguns casos de dor crônica de difícil controle. 
• Os anticonvulsionantes possuem diversas formas de atuação: 
1) Destaca-se o bloqueio dos canais iônicos de sódio, impedindo a 
propagação do impulso doloroso na fibra nervoso impedindo a 
despolarização. 
2) Aumentam o nível de neurotransmissor gabaérgicos (atuam na 
inibição da dor). 
3) Reduzem o nível dos glumatérgicos (atuam na transmissão da 
dor). 
4) Agem dessensibilizado os receptores NMDA evitando que mais 
estímulos dolorosos cheguem a nível central. 
• A pregabalina se liga a subunidade alfa-2-delta em canais de cálcio 
voltagem dependente e apresenta atividade analgésica, ansiolítica e 
anticonvulsivante. 
 - Por diminuir o influxo de cálcio nos terminais nervosos reduz a 
liberação de neurotransmissores excitatórios (glutamato, noradrenalina 
e substância P). 
➢ Efeitos colaterais 
• O uso dos gabapentinóides no tratamento de dor neuropática é vantajoso 
devido ao menor numero de efeitos colaterais em relação aos outros 
anticonvulsionantes. 
• Os efeitos colaterais são sonolência, vertigem, distúrbios 
gastrointestinais e edema periférico. 
 
 
 
 
 
 
Opioides 
• Os opioides são substâncias derivadas do ópio e são classificados em 
naturais ou sintéticos, de acordo com a natureza química. 
• Os opioides agem no controle da dor por meio de diversos efeitos, 
sendo o principal pela analgesia. 
• Quanto a intensidade de sua ação farmacológica são classificados em 
fracos ou forte, sendo os primeiros indicados para dor moderada e os 
últimos para dor intensa ou severa. 
• Existem quatro receptores opioides no organismo humano (sigma, K 
(kappa), ORL1 e μ (mu) acoplados a proteína G. 
• Os opioides variam não somente em sua especificidade para receptores, 
mas também em sua eficácia nos diferentes tipos de receptores. Desse 
modo, alguns agentes atuam como agonistas ou agonistas parciais em 
um tipo de receptor, e antagonistas ou agonistas parciais em outro, 
produzindo quadro farmacológico complicado. 
1) Agonistas puros – etorfina e metadona possuem afinidade 
elevada pelos receptores μ (um). 
2) Agonistas parciais – a morfina é um agonista parcial do 
receptor μ (um). A codeína também é um exemplo. 
3) Misto de agonistas-antagonistas 
4) Antagonistas – bloqueiam os efeitos dos opioides, naloxona e 
naltrexona. 
Mecanismo de Ação 
• Os mecanismos de ação dos opioides está identificado por sua atuação 
em receptores específicos em nível de sistema nervoso periférico e 
central. 
• Os principais receptores opioides relacionados a analgesia são os tipos 
mu e kappa das vias da dor. 
• Os opioides exercem efeito sobre os canais iônicos presentes na 
membrana neuronal, através do acoplamento direto com proteína G ao 
canal. 
• Os opioides agem: 
1) Nas vias inibitórias descendentes estimulando a substância 
cinzenta periaquedutal (PAG), a atividade serotoninérgica, 
noradrenérgica e gabaérgicas que são inibitórios da nocicepção. 
2) Na pré-sinapse, a ligação do opioide pode levar ao bloqueio dos 
canais de cálcio causando redução na liberação de 
neurotransmissores diminuindo a sinalização da dor. 
3) Na pós-sinapse, a ligação aos opioides pode levar a uma maior 
condutância de potássio (saída de potássio da célula) 
ocasionando a hiperpolarização da celular e o torna menos 
sensível para disparar e transmitir o sinal de dor. 
4) Ativando os receptores opioides localizados no sistema límbico 
modificando as reações emocionais (tolerância, euforia, bem 
estar). 
Efeitos 
➢ Analgesia 
• A morfina tem efeito na maioria dos tipos de dores agudas e 
crônicas, embora os opioides no geral sejam menos eficazes nas 
síndromes de dor neuropática do que na dor associada a lesão tecidual, 
inflamação ou crescimento tumoral. 
• A morfina é antinociceptiva e também reduz o componente afetivo da 
dor. 
 - Refletindo na sua ação supraespinal, possivelmente ao nível do 
sistema límbico. 
➢ Euforia 
• A morfina causa sensação de contentamento e bem estar, sendo um 
efeito importante de seus efeitos analgésicos porque a agitação e 
ansiedade associadas a uma doença dolorosa ou trauma, são assim 
reduzidas. 
• A euforia é mediada através dos receptores um, enquanto a ativação dos 
receptores K produz disforia e alucinações 
➢ Depressão respiratória 
• A depressão respiratória que provoca o aumento da PCO2 arterial 
ocorre com uma dose normal analgésica de morfina e é mediada por 
receptores um. 
• O efeito depressor está associado a diminuição da sensibilidade do 
centro respiratório a PCO2 arterial e a inibição da geração do ritmo 
respiratório. 
 - As alterações na PCO2 são detectadas por neurônios 
quimiossensíveis no tronco cerebral e no núcleo medular. 
• O aumento do CO2 arterial (hipercapnia) normalmente resulta em um 
aumento compensatório na taxa de ventilação por minuto. Os opioides 
exercem efeito depressivo na resposta hipercapnica, fazendo com que o 
aumento da ventilação não seja suficiente para contrabalancear o 
aumento de CO2. 
 - Os movimentos respiratórios são originados da atividade de um 
gerador de ritmo (complexo pré-Botzinger), dentro da coluna 
respiratória ventral da medula. 
➢ Efeitos no trato gastrointestinal 
• Os opioides aumentam o tônus e reduzem a motilidade em muitas 
partes do sistema gastrintestinal, resultando em uma constipação que 
pode ser grave e problemática para o paciente. 
 - O atraso resultante no esvaziamento gástrico pode retardar a 
absorção de outros fármacos. 
• A pressão no trato biliar aumenta em razão da contração da bexiga e 
constrição do esfíncter biliar. 
 - Os opioides devem ser evitados em pacientes que sofrem de 
cólicas biliares devido a cálculos, nos quais a dor pode ser aumentada ao 
invés de aliviada. 
 
 
Pedro Lento Paredes Argotte 
Discente da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS) 
(Turma XVII)