Terceiro Questionário de Toxicologia - Isadora Maria da Silva Santos

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TERCEIRO QUESTIONÁRIO: 
TOXICOCINÉTICA – BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO 
 
1. Os organofosforados representam uma das principais classes de inseticidas envolvidos nos 
casos de intoxicação. As manifestações da intoxicação aguda desses inseticidas são 
percebidas nos sistemas respiratório, gastrointestinal, cardiovascular e urinário, através de 
efeitos nas glândulas exócrinas e sintomas oculares, e incluem principalmente queixas de 
desconforto abdominal, aumento de episódios de defecação, salivação aumentada, 
respiração dificultada e com chiados e dificuldade para enxergar no escuro devido as pupilas 
estarem contraídas. Também, surgem efeitos na musculatura estriada e nos gânglios 
simpáticos. As principais manifestações clínicas no SNC são cefaléia, ansiedade, agitação, 
tremores, sonolência, dificuldade de fala, labilidade emocional, coma e convulsões. Já, os 
sinais e sintomas tardios e intermediários, após intoxicação aguda por estes inseticidas, 
como a síndrome neurotóxica intermediária, caracterizada pela fraqueza muscular acentuada 
dos músculos da respiração e do pescoço, e a síndrome neurotóxica tardia, que se configura 
por uma polineuropatia tardia, assinalada por fraqueza muscular dos membros superiores e 
inferiores, seguida por hipertonia e anormalidades dos reflexos. Esses sintomas demonstram 
a gravidade destas ocorrências mesmo após um longo período da intoxicação. Estima-se que 
ocorram de 1 a 5 milhões de casos de intoxicação por inseticidas todos os anos, resultando 
em centenas de mortes, principalmente entre trabalhadores agrícolas. A maioria destas 
intoxicações ocorre em países em desenvolvimento, onde a falta de higiene, informação ou 
controle adequado têm criado perigosas condições de trabalho. Apesar destes países 
representarem somente 25% do consumo global de inseticidas, eles contam com 
aproximadamente 99% dos relatos de morte. 
Diante do exposto acima, descreva qual o provável perfil farmacocinético desse inseticida, ou seja, 
sua absorção, distribuição, biotransformação e eliminação. 
 
 Campus Assis 
Curso: Engenharia Biotecnológica 
Disciplina: Fundamentos de Toxicologia 
Prof(a) Dr(a) Lucinéia dos Santos 
Nome do aluno: 
Isadora Maria da Silva Santos 
RA: 
171241983 
 
Os organofosforados são absorvidos principalmente pelas vias oral, cutânea e respiratória, 
por meio de difusão-passiva, pois os mesmos possuem estruturas químicas lipossolúveis. A 
distribuição ocorrerá de forma diversa, dependendo da via de administração do 
organofosforado, podendo ser distribuído por meio do fluxo sanguíneo, por absorção em 
membranas celulares e tecidos, por meio de proteínas plasmáticas, diferença de pH e/ou 
coeficiente de partição O/A. A biotransformação acontecerá no fígado, onde os 
organofosforados passarão por uma reação para se tornarem mais polares e menos tóxicos, 
facilitando assim a sua eliminação por meio da urina. 
2. Os gráficos abaixo representam as relações entre as doses administradas e a velocidade das 
reações de biotransformação de dois agentes tóxicos. 
 
Quanto às doses empregadas dos xenobióticos acima descritos pode-se classificar a cinética do 
processo de biotransformação, do composto X em ​cinética de primeira ordem e do Y em ​cinética 
de ordem zero​, isto porque ​no caso do composto X, com cinética de primeira ordem, a relação 
entre a dose administrada e a velocidade das reações são proporcionais, ou seja, quanto maior 
a dose, maior será a velocidade da biotransformação; no caso do composto Y, a velocidade 
permanece constante por conta da saturação das enzimas utilizadas na biotransformação​. 
3. Explique a hipótese levantada por alguns autores, de que se não existisse a 
biotransformação, o organismo humano levaria cerca de 100 anos para eliminar uma simples 
dose terapêutica de fenobarbital, que é um fármaco muito lipossolúvel. 
Como o fenobarbital é altamente lipossolúvel, quando ele entra no organismo, ele tem 
facilidade para atravessar as membranas celulares e também se liga às proteínas plasmática, 
além disso, ele tem tendência a se concentrar e ser armazenado no tecido adiposo, onde 
dificilmente ele será eliminado. Assim, sem a biotransformação, poderia demorar longos 
períodos de tempo para que ele fosse eliminado do organismo. 
4. Praticamente todo o álcool que se biotransforma no organismo sofre um processo oxidativo 
que ocorre em duas fases. A primeira fase, ainda no citoplasma dos hepatócitos, é iniciada 
 
pela enzima álcool desidrogenase (ADH) que converte o etanol a acetaldeído. Em uma 
segunda fase, agora na mitocôndria, a enzima aldeído desidrogenase (ALDH) converte o 
aldeído em ácido acético (acetato), que é finalmente convertido em dióxido de carbono e 
água, liberando energia. A oxidação do etanol é constante com o tempo (cinética de ordem 
zero), e um indivíduo sadio, consumidor não habitual de álcool, a velocidade de 
biotransformação oscila entre 60 a 150 mg/Kg/hora. Qual a implicação dessa cinética ser de 
ordem zero? 
A cinética ser de ordem zero implica que as enzimas estarão saturadas e, com altas 
concentrações de álcool e baixa velocidade (ou velocidade constante) de reação, o etanol ficará 
acumulado no organismo, podendo causar mais danos. 
5. Entretanto, quando o consumo de álcool supera determinado limite, e especialmente se é 
frequente, entra em funcionamento um sistema enzimático denominado MEOS (microsomal 
ethanol oxidizing system) cuja atividade é desempenhada pela citocromo P450 isoforma 
2E1. Considerando que este sistema aumenta sua atividade no alcoolismo crônico, como 
podemos classificar o álcool em relação a esta atividade? 
 
6. Também, considerando que o opióide metadona e o anti-inflamatório fenilbutazona são 
biotransformados pelo citocromo P450, quais os efeitos esperados do uso combinado do 
álcool com esses medicamentos? 
Como o álcool é indutor enzimático, é esperado que o mesmo aumente a biotransformação 
desses fármacos, pois aumentam a concentração do Cit P450, sendo assim, os fármacos não 
poderão atingir seus efeitos terapêuticos por serem eliminados mais rápidos que o usual. 
7. Diferente, fenilbutazona (antiinflamatório) e o cloranfenicol (antibiótico) são inibidores 
enzimáticos do citocromo P450. Qual o efeito resultante do uso combinado desses 
medicamentos com a tolbutamida, um medicamento antidiabético que também se utiliza 
dessa via para ser biotransformado? 
Como esses medicamentos são inibidores enzimáticos do citocromo P450, a dose terapêutica 
deste medicamento poderá causar crises de hipoglicemia sérias, devido à diminuição excessiva 
do açúcar no sangue. 
8. O fenol é excretado após conjugação direta, uma reação de fase II (sulfatação), sendo 
excretado na forma de fenil. Já a biotransformação do benzeno requer ambas as reações, ou 
seja, ele é inicialmente biotransformado em fenol pela introdução de um grupo hidroxila 
(-OH) durante a fase I (oxidação) e depois o fenol formado, é então conjugado na fase II 
 
(sulfatação). Diante dessas informações explique, de forma resumida, os princípios das 
reações de biotransformação citadas no texto. 
Os princípios das reações de biotransformaçãosão: 
Reações de fase I: onde ocorre a introdução de um grupo hidroxila (-OH) na molécula por 
meio de biotransformação em fenol e após isso, o fenol passa pelas reações de fase II para que 
seja excretado. 
Reações de fase II: onde ocorre a conjugação da molécula de fenol com o sulfato, sendo a 
molécula resultante um agente menos tóxico e mais polar, que será excretado com mais 
facilidade. 
9. Outras reações da fase pré-sintética da biotransformação envolvem a redução e hidrólise. 
Essas reações podem ser executadas enzimaticamente, envolvendo enzimas microssomais 
ou não. Diante dessas informações explique, de forma resumida, os princípios dessas 
reações de biotransformação. 
Na fase pré-sintética: a hidrólise de ésteres (R-COOR) é feita pelas esterases, que adicionam 
água à molécula, podendo estas ser de origem microssômica ou não; como essas enzimas não 
tem uma boa especificidade, elas podem hidrolisar ésteres e provocar a quebra de 
acetanilidas, amidas e outros derivados da anilina. 
Na fase sintética: as reações de conjugação o xenobiótico, proveniente ou não da fase 
pré-sintética, se liga a substratos endógenos do organismo formando metabólitos com 
tamanho molecular elevado e, consequentemente, mais excretáveis e menos tóxicos. Na 
conjugação observa-se: aumento do tamanho → maior polaridade → maior excreção → 
menor toxicidade. 
10. Nas reações de conjugação o xenobiótico, provenientes ou não da fase pré-sintética, se liga a 
substratos endógenos do organismo formando metabólitos com tamanho molecular elevado 
e, consequentemente, mais excretáveis e menos tóxicos. Cite os principais substratos 
endógenos e suas coenzimas. 
Os principais substratos endógenos são: aminoácidos e seus derivados, tais como a glicina, 
cisteína, metionina; carboidratos e seus derivados, especialmente o ácido glicurônico e glicose; 
compostos simples, como por exemplo sulfato e acetato. 
As principais coenzimas são: coenzima A (onde está ligado o acetato ou outros ácidos graxos 
de cadeia curta); adenosina ou fosfoadenosina fosfato (PAP) onde está ligado o sulfato, 
metionina e etionina; uridina difosfato (UDP) onde se liga o ácido glicurônico e a glicose. 
 
 
11. As conjugações mais frequentes são aquelas feitas com ácido glicurônico e com o sulfato. 
Muitos antibióticos e anti-inflamatórios se ligam ao ácido glicurônico para serem 
eliminados, assim como tolueno e benzeno se utilizam da sulfonação. Explique, de forma 
resumida, os princípios dessas reações de biotransformação. 
O ácido glicurônico é um derivado 6-carboxil da glicose, formado durante o metabolismo 
deste açúcar, sendo a forma ativa deste composto, o ácido uridino difosfato glicurônico 
(UDPGA) formado enzimaticamente na fração solúvel do fígado. Esta forma ativa do ácido 
glicurônico para se conjugar com o xenobiótico e esta reação é catalisada pela 
transglicuronilase ou glicuroniltransferase, presente na fração microssômica hepática. Os 
conjugados glicurônicos ou glicuronídeos são muito polares e, portanto, facilmente excretados 
do organismo. 
12. O paracetamol em doses baixas (15 mg/Kg) é 90% biotransformado através da conjugação 
com sulfato. Em doses elevadas (300 mg/kg) apenas 43% será excretado como tal, passando 
a ser significativa, as excreções como glicuronídeo e ácido mercaptúrico (conjugação com 
glutationa). Descreva as vias de biotransformação do paracetamol e as consequências do uso 
irregular e abusivo do paracetamol. Considere que a glutationa é um peptídeo sintetizado no 
fígado (onde se encontra em maior percentagem) e distribuído a todas as partes do corpo.e 
Trata-se de uma molécula muito benéfica para o organismo durante o metabolismo e que 
intervém na síntese de DNA. 
 
13. Existe alguma implicação quanto ao uso concomitante de paracetamol e álcool em doses 
elevadas? 
O uso concomitante de paracetamol e álcool em doses elevadas pode causar severos danos 
hepáticos, pois o uso de doses elevadas de paracetamol pode saturar as vias de sulfatação de 
conjugação do fígado, sobrecarregando a via de oxidação pelo citocromo P450. Com o 
consumo de doses elevadas, a via pelo citocromo P450 é usada como competidor. Assim, há 
maior concentração dos intermediários do álcool do que neutralizantes do mesmo. 
14. O estado nutricional é bastante importante para as reações de biotransformação. Desta forma 
explique como a deficiência de vitaminas C, E e do complexo B, bem como de proteínas 
interferem nessas reações, e quais os possíveis efeitos resultantes dessa interferência. 
 
 
15. O excesso de aromatizantes indólicos e dos hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, bem 
como de lipídeos na dieta também interferem no processo de biotransformação. Explique 
como isso ocorre e os prováveis efeitos resultantes. 
 
16. Por que animais fêmeas apresentam uma menor ação de fármacos que são biotransformados 
pelo mecanismo de ativação, como o anestésico halotano? 
As fêmeas apresentam uma menor ação de fármacos que são biotransformados pelo 
mecanismo de ativação acredita-se que, por conta dos hormônios, como a testosterona. 
17. O solvente clorofórmio quando biotransformado origina o fosgênio, metabólito 
intermediário ativo e tóxico para os rins. Por que animais machos são mais suscetíveis à essa 
ação tóxica? 
Os animais machos são mais suscetíveis a essa ação tóxica porque o mecanismo de 
biotransformação é mais rápido nos machos, assim, a concentração de metabólitos 
intermediários é aumentada em alta velocidade e o organismo não é capaz de neutralizá-los 
com a mesma rapidez. 
18. Embora as diferenças entre sexo sejam mais pronunciadas em ratos, outras espécies, entre 
elas o homem, também apresentam modificações nos processos de biotransformação de 
xenobóticos. Desta forma quem está mais suscetível aos efeitos nocivos da nicotina, do 
ácido acetilsalicílico e da heparina, homens ou mulheres? Explique. 
As mulheres são mais suscetíveis aos efeitos nocivos porque as mesmas apresentam uma lenta 
biotransformação desses agentes tóxicos, assim a inibição desses agentes será prejudicada, 
tornando o organismo mais suscetível. 
19. Por que os recém nascidos estão mais suscetíveis a encefalopatias decorrentes do excesso de 
bilirrubinas? 
Porque nos recém nascidos, o mecanismo de biotransformação ainda não está plenamente 
desenvolvido, sendo assim, eles não têm a capacidade de processar e excretar a bilirrubina, 
podendo a mesma causar diversos problemas ao Sistema Nervoso Central. 
20. A Penicilina é um xenobiótico secretado ativamente pelos túbulos. Por que o uso de 
probenecida (fármaco uricosúrico excretado pelo mesmo sistema) promove o acúmulo da 
penicilina no organismo, potencializando a ocorrência dos seus efeitos adversos? 
 
Porque a probenecida e a penicilina irão competir pelo mecanismo de biotransformação, 
assim, a penicilina não é biotransformada e excretada corretamente, podendo causar efeitos 
tóxicos ao organismo. 
21. Como o pK do xenobiótico e o pH do meio podem influenciar no processo de eliminação 
renal? 
Porque no momento em que o xenobiótico está nos túbulos renais, em ácidos, quando o pK é 
maior queo pH, eles serão facilmente reabsorvidos; em bases, quando o pH é baixo, haverá 
uma dificuldade para que elas sejam absorvidas. Os opostos também podem acontecer. 
22. Por que o uso contínuo de álcool favorece a ocorrência de gota? 
Porque o processo de biotransformação do álcool tem como subproduto o ácido úrico, sendo 
assim, o uso contínuo aumenta a concentração desse ácido; a gota é a cristalização do ácido 
úrico, logo, o uso de álcool favorece a ocorrência da gota.