Aula+Autacóide+lipídicos+(Mediadores+inflamatórios+lipídicos)

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Fisiopatologia III
AUTACÓIDES LIPÍDICOS
2
3
A
ç
õ
e
s
 S
is
tê
m
ic
a
s
Macrófago
Neutrófilo
Cérebro
Hepatócitos
Queratinóc ito Queratinóc itoQueratinóc ito Queratinóc itoQueratinóc ito Queratinóc ito
Mediadores inflamatórios
Prostaglândinas
Leucotrienos
PAF
Células Endoteliais
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Rubor Calor Dor Perda da função
Edema
(tumor)
 Vasodilatação
 +
Permeabilidade
 +
PHV
 Vasodilatação Vasodilatação
Fluxo sanguineo Fluxo sanguineo
Ação dos mediadores direta//TMN
Lesão direta TMN
EdemaComprimindoTMN
Edema
Dor
Lesão tecido
Células Endoteliais
Lesão
+ +
Ác. Araquidônico
COX2
Citocinas
Células Endoteliais
PfagDefesa
Febre
A
ç
õ
e
s
 l
o
c
a
is
A
ç
õ
e
s
 S
is
tê
m
ic
a
s
Macrófago
Neutrófilo
Cérebro
Hepatócitos
Queratinóc ito Queratinóc itoQueratinóc ito Queratinóc itoQueratinóc ito Queratinóc ito
Mediadores inflamatórios
Prostaglândinas
Leucotrienos
PAF
Células Endoteliais
RESPOSTA INFLAMATÓRIA
Rubor Calor Dor Perda da função
Edema
(tumor)
 Vasodilatação
 +
Permeabilidade
 +
PHV
 Vasodilatação Vasodilatação
Fluxo sanguineo Fluxo sanguineo
Ação dos mediadores direta//TMN
Lesão direta TMN
EdemaComprimindoTMN
Edema
Dor
Lesão tecido
Células Endoteliais
Lesão
+ +
Ác. Araquidônico
COX2
Citocinas
Células Endoteliais
PfagDefesa
Febre
A
ç
õ
e
s
 l
o
c
a
is
3
4
Autacóides 
Derivados Não lipídicos Derivados lipídicos
Derivados de amina Der. polipeptídicos NO Eicosanóides PAF
Histamina 
serotonina
bradicinina
VIP
Taquicininas
SP
NKA e NKB
PGs
TX
LT
HX
LX
5
EICOSANÓIDES
PGs, LTBs, TX
Derivam do ácido 
tri/tretra/pentanóicos
Origem Grega
Eikosa – vinte
Eidos- forma
Meio
extracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina
(como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-
alvo, próximas do local de sua síntese. 
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
6
Receptor
Meio
extracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2),
agindo sobre a célula ao qual o sintetizou . 
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
Histórico
 Década de 30
 Sêmen → Substância→ Contraia o útero→ 
Orig.Prostata→ Designacão errônea →Prostaglandinas.
 Decada 50
 Não uma substância → Família de compostos
 Decada 60 – Bergstrom e Samuelsson
 PGs→Produzidas nos tecidos
 PGs→Derivada do Ac. Araquidonico
 Identificação – 2 PGs → PGE2 PGF2α
7
Histórico
 Década de 70 – Vane
 Propôs a hipótese inibição das PGs como mecanismo de 
ação da Aspirina.
 Hamberg et al → Identificaram: Tromboxanos A2
 Moncada e Vane → Identificaram: Prostaciclina
 Hamberg et al → Identificaram: Lipoxigenase (LOX) -
Leucotrienos (LTs).
 Decada de 80
Bergstrom, Samuelsson e Vane – Premio Nobel de 
Medicina
Histórico
 Década de 90
 Duas isoformas da cicloxigenase: COX1 (constitutiva) e COX2 (induzida)
 1999 - AINES – Seletivos (Meloxicam) – Coxibs
 2000 – Estudos indicando potenciais riscos cardiovasculares c/ Rofecoxib(Vioxx)
X Naproxeno
 2000 - Estudos c/ Celecoxib X Ibuprofeno X Diclofenaco - A análise de efeitos 
adversos cardiovasculares apontou incidências semelhantes ao Rofecoxib
 2001 - Em artigo publicado no ano seguinte aos dois estudos, FitzGerald 
apontou diferenças importantes entre os estudos, que poderiam ser responsáveis 
pelos resultados incongruentes.

 2002 - Lumiracoxib não foi relacionadoa aumento de eventos cardiovasculares 
Farkouh e cols. publicaram uma análise da segurança cardiovascular e 
gastrintestinal do inibidor de
 COX-2 lumiracoxib comparado a naproxeno e ibuprofeno, noTherapeutic 
Arthritis Research and Gastrintestinal EventTrial 
8
Histórico
 2004 – Suspensão comercialização do Rofecoxib(Vioxx) –
Cardiotoxicidade
 2004 - COX2 (induzida - constitutiva) – Subtipos das isoforma 
????
 2008 – Suspensão e recolhimentos das farmácias e drogarias do 
Lumiracoxibe (Prexige®).
Ácido araquidônico
COOH
EICOSANÓIDES
São produzidos a partir do acido araquidônico, um 
ácido graxo poliinsaturado com 20 carbonos.
Ácido araquidônico
COOH
C
C
C C
C
C
C
C C
C C
C
C
C
C
C
C
C
H H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
ácido 5, 8,11,14- eicosatetraenóico
..\Hyperlink\Coxibs-2008.ppt
9
EICOSANÓIDES
 Características Gerais
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de 
ácidos graxos essenciais;
– Não são pré - formados
– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de 
Respostas Fisiológicas;
– Meia – vida extremamente curta (produção em 
pequenas quantidades);
– Comparados a Hormônios, porém são formados em 
quase todos os tecidos (Ação local);
– São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais 
(ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
– São produzidas pela maioria das células, exceto 
hemácias.
EICOSANÓIDES
 Características Gerais
– Principal precursor dietético – Ácido Linoléico –
Ácido araquidônico.
– As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida 
de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo 
dos grupos funcionais da molécula. Número 
subscrito (número de ligações duplas da molécula) 
Ex.:PGA2
COOH
H
H
OH
10
Precursores dos Eicosanóides
11
Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina, 
fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como 
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. 
Precursores dos Eicosanóides
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
Quem retira o AA – Fosfolipídio?
12
Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina 
por hidrólise da ligação entre este ácido graxo e o C2 do 
glicerol. 
Liberação do Ácido Araquidônico do 
Fosfolipídio
+Cálcio
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
O araquidonato
é encontrado 
esterificado ao 
carbono 2 do 
fosfoglicerol 
epecialmente ao 
fosfatidil inositol.
Fostatidil inositol
C HO
C H2O
H2C O C R1
O
CR2
O
P O
O
O -
H
H
O H
O H
HH
O H
O HH
O H H
Sítio de clivagem pela 
Fosfolipase A2
Sítio de clivagem pela
Fosfolipase C
?
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
13
Fostatidil inositol
H
H2O
H2 O C R1
O
P O
O
O -
H
H
O H
O H
HH
O H
O HH
O H H
Sítio de clivagem pela
Fosfolipase C
Sítio de clivagem pela 
Fosfolipase A2
A Fosfolipase A2 hidrolisa a ligação éster entre o ácido graxo e o 
OH do carbono 2 do glicerol liberando o araquidonato.
C1
C2
C3
Ácido araquidônico
C O
O
H2O
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
A Fosfolipase A2 hidrolisa a ligação éster entre o ácido graxo e o 
OH do carbono 2 do glicerol liberando o araquidonato.
Liso fostatidil inositol
H
H2O
H2 O C R1
O
P O
O
O -
H
H
O H
O H
HH
O H
O HH
O H H
Sítio de clivagem pela 
Fosfolipase A2
C1
C2
C3
OH
Ácido araquidônico livre
C O
O
H
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
14
Sítio de clivagem pela Fosfolipase C
Fosfatidilinositol quinase
AÇÃO DA FOSFOLIPASE “C”
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
1
PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o 
fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato 
(PIP2) liberando DAG e IP3. O 
DAG sofre a ação de lipases 
que liberam o ácido 
araquidônico. 
Lipases
Ácido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do 
Fosfolipídio
..\Hyperlink\Ciclo-IP3-DAG.ppt
15
A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos 
para a liberação do ácido araquidônico.
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido 
Araquidônico
16
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
P450
PGG
2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, 
dependendo da célula onde foi produzido.
Destinos do Ácido Araquidônico
ProstaciclinasÁcido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
P450
PGG
2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
Prostaciclinas
17
EICOSANÓIDES
 Síntese
– 1º Passo: síntese de PGH2
EICOSANÓIDES
VIA CICLOXIGENASE
 PGH2
COOH
O
O
OH
Ácido araquidônico
COOH
COX 1 COX 2 COX 3
PROSTAGLANDINAS H2 SINTETASES
18
A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) 
existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:
• Forma constitutiva;
• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio 
vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:
• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação; Forma 
constitutiva em alguns tecidos ???
• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso, 
endotélio, epitélio e neurônios;
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
..\Hyperlink\Express�o-COX.ppt
19
1
! ! !
..\Hyperlink\Express�o-COX.ppt
20
A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo 
endoplasmático e na membrana nuclear 
REL
Envoltório
Nuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
21
EICOSANÓIDES
VIA CICLOXIGENASE: CICLASE PEROXIDASE
COOH
COOH
O
O
OH
COOH
O
O
OO H
2 O2
2 e
-
arachidonic acid
PGG2
PGH2
Cyclooxygenase
Peroxidase
Para a formação da PGG2 a COX adiciona 2 moléculas de oxigênio 
ao ácido araquidônico
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
22
A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas 
glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
EICOSANÓIDES
VIA CICLOXIGENASE: PROSTAGLANDINAS SINTETASES
 PGH2
COOH
O
O
OH
TROMBOXANO 
SINTETASE
PROSTACICLINA 
SINTETASE
PGF 
SINTETASE
PGE 
SINTETASE
PROSTACICLINATROMBOXANO
PGD 
SINTETASE
PGF2, PGE2 e PGD2
RECEPTOR TP RECEPTORES FP, EP e DP RECEPTOR IP
23
Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, 
prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
ácido prostanóico
24
A nomenclatura das prostaglandinas
PGF1a
Tipo de anel
(família)
Número de ligas duplas 
na cadeia linear
(série)
Posição de 
- OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
Estrutura das principais 
prostaglandinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
Anel ciclopentânico
25
O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), 
originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma 
liga dupla na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico 
(18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que 
possuem três ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
26
O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), 
originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas 
ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
27
A PGH2 originará 
outras 
prostaglandinas da 
série 2 ou a 
prostaciclina PGI2
pela ação de sintases 
específicas, 
dependendo do tipo 
de célula ou tecido.
Encerra um segundo 
anel
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de 
Prostaciclinas
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Coração
Rim
Baço
Endotélio vascular
Coração
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
Formação de Tromboxanas
A PGH2 originará, 
também, tromboxana 
(TXA2) através da 
tromboxana sintase
que está presente nas 
plaquetas e pulmão. A 
TXB2 é um metabólito 
da TXA2 sem ação 
biológica.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e 
Tromboxanas
Penildon Silva
Liberado durante a anafilaxia em 
pulmões de cobaias. Possui 
propriedades quimiotáticas
28
TXA2 
Ácidos 
Graxos 
w-3
Ácido Araquidônico
TXA3
•Menos trombogênica 
•Menor risco de arteriosclerose
Ácidos Graxos w-3 X TXA3 
-
..\Hyperlink\Ac-linol�nico.ppt
..\Hyperlink\Ac-linol�nico.ppt
..\Hyperlink\Ac-linol�nico.ppt
29
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Prostaciclinas
Leucócitos
03 ligações duplas 
conjugadas
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
30
A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão 
solúveis no citosol. 
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Leucotrienos
• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas 
do epitélio traqueal
• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, 
células glomerulares)
• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, 
macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
31
LTC ( SRL-A)
LTD ( SRL-A)
LTE ( SRL-A)
Uso
..\Hyperlink\Antag-leucotrienos.ppt
32
Ácido Araquidônico
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Formação de Lipoxinas
Lipoxina A4 (LXA4)
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam 
quimiotaxia, produzem espasmo na microvasculatura e ativam a PKC
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Formação de Lipoxinas
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
33
Ácido Araquidônico
cicloxigenase
lipoxigenase
Citocromo
P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Epóxidos
Prostaciclinas
A formação de epóxidos envolve o sistema 
microssomal do citocromo P450. A função biológica 
destes compostos não está bem esclarecida, 
podendo alterar o tonus da musculatura lisa 
vascular.
Síntese de Epóxidos
34
Via Citocromo P450 e Ác araquidônico como segundo mensageiro
P450
Derivados monoxigenados
HETES
( Hidróxieicosatetranóico)
Epoxi-derivados do
Ác. eicosatetranóico
EET
 14,15-EET
Produzido principal// céls endoteliais
 Adesão céls tumorais ao endotélio
 5,6 EET
LHRH (GnRH)
 Liberação de LH
Hormônio Luterizante
Modificação covalente
de proteínas celulares
 ?
Ác Araquidônico
Segundo mensageriro
intracelular
 Transdução sinal - PTN G
Liberação de Aniôn Superóxido
por leucócitos inflamatórios
35
EICOSANÓIDES
 Sintomas da Inflamação
Meio
extracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina
(como as prostaciclinas), agindo em múltiplas células-
alvo, próximas do local de sua síntese. 
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
36
Receptor
Meio
extracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2),
agindo sobre a célula ao qual o sintetizou . 
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides 
37
Receptores dos Eicosanóides 
1
2
3
4
5
..\Hyperlink\PGs-Receptores-2008.ppt
..\Hyperlink\Vasodilata��o.ppt
..\Hyperlink\Agrega��o-plaquetaria.ppt
..\Hyperlink\Bronconstri��o.ppt
..\Aulas Fisiopatologia I\Transdu��o-2008\hiperlink\Exemplo-PTN-G-farmacologico.ppt
..\Hyperlink\Contra��o-uterina.ppt
38
1
2 2a
3
Funções dos Eicosanóides – Fisiológica - Fisiopatológica
..\Hyperlink\Vasodilata��o.ppt
..\Hyperlink\Permeabilidade.ppt
..\Hyperlink\TRANSDU��O C�LULA ENDOTELIAL.ppt
..\Hyperlink\Transdu��o-dor-2008.ppt
39
Usos Terapêuticos
Usos Terapêuticos Eicosanóide Nome Químico Nome comercial
• Aborto terapêutico PGE2
PGF2α
Dinosprostona
15-metil PGF2α
Prostin E2
Carboprost
• Indução/aumento trabalho de 
parto
PGE2 Dinosprostona
• Preparaçãodo colo uterino PGE2 Dinosprostona Prostin E2
• Hemorragia pós-parto PGF2α 15-metil PGF2α Carboprost
• Citoproteção gástrica PGE1
PGE2
Misoprostol
Emprostil
Cytotec
• Impotência PGE1 Alprostadil Caverget
• Manutenção da permebilidade do 
canal arterial
PGE1 Alprostadil
• Hipertensão arterial primária PGI2 Epoprostenol
• Para evitar a lesão das plaquetas 
(hemodiálise) melhorar coletar 
transfusão
PGI2 Epoprostenol Cyclo-Prostin
Flolan
• Glaucoma PGF2α tópico Isopropil unoprostona
Usos Terapêuticos
..\Hyperlink\Prostanoides-terap.ppt
40
RESUMO
AÇÕES DOS
EICOSANÓIDES
Tromboxanos A2
Predominantemente de Plaquetas
Receptores Transdução de sinal
TP Geração de IP3  [ Ca
++] 
citossólico
Principáis Efeitos
Sistema Respiratório Bronconstrição
Sistema cardiovascular Vasoconstrição e agregação 
plaquetária
..\Hyperlink\Subst�ncia P-2008.ppt
..\Hyperlink\Subst�ncia P-2008.ppt
..\Hyperlink\Subst�ncia P-2008.ppt
..\Hyperlink\Subst�ncia P-2008.ppt
41
Prostaglândinas F2 alfa ( PGF2a)
Receptores Transdução de sinal
FP Geração de IP3 [ Ca++] citossólico
Principáis Efeitos
Sistema cardiovascular PGF2a é vasoconstritor de artérias e veias 
pulmonares, mas não produz efeitos significativos 
qdo injetados sistemicamente.
Sistema respiratório Broconstrição
Sistema endócrino Liberação de GnRH de prolactina
Sistema reprodutor PGE2 e PGF2a, são encontradas em altas 
concentrações em sêmem humano, relacionam-se 
com á motilidade de espermatozóide e portanto 
coma fertilidade masculina.
Contração do útero humano não grávido e grávido
Em mulheres, produção ovariana de PGF2a parece 
ser pré-requisito para ovulação.
Induz luteólise por ligar-se ao receptor FP gerando 
IP3 [ Ca++] citossólico em céls do corpo lúteo 
inibindo desta forma a produção de AMPc ( 
mecanismo pelo qual o LH mantém atividade de 
céls do corpo lúteo 
Prostaglândinas I2
Predominantemente a partir do endotélio vascular
Receptores Transdução de sinal
IP Ativação da adenilatociclase -  AMPc
Principáis Efeitos
Sist. Cardiovascular IP Causa vasodilatação e inibição da agregação 
plaquetária.
Sist. Respiratório ? A PGI2 qdo administrada por via aerossol ou análogos 
estáveis abolem os efeitos broncoespasmódicos ( 
Broncoconstritor ) provocados pelos TXA2 e 
endoperóxidos PGG2 e PGH2.
Sist. Digestivo ? Inibição da secreção ácida gástrica 
 da secreção gástrica de muco
A PGI2  fluxo sangüíneo local através da vasodilatação, 
auxiliando na regeneração da mucosa gástrica.
 Exercem o efeito oposto causado pelas PGE2 e PF2a ( 
diarréia por influxo de H2O p/ lúmen intestinal)
Sist. Urinário IP Liberação de renina e natruirese por efeitos sobre a 
reabsorção tubular de Na+ .
? PGE2 e PGI2 infundidas direta// em artérias, aumentam o 
fluxo plasmático renal e provocam diurese, natriurese e 
caluirese.
Outras ações Sist.
N. Periférico 
?  PGE2 e PGI2 ligam-se a receptores de terminações 
nervosas nociceptivas e sensibilizam nocireceptores à 
dor.
 PGE2 e PGI2 e LTB4 causam hiperalgesia através da 
diminuição do limiar para dor.
42
Prostaglandinas D2
PGD2 derivada particularmente de mastócitos
Receptores Transdução de sinal
DP Ativação da adenilatociclase -  AMPc
Principais Efeitos
SNC DP PGD2 está implicada:
Supressão de liberação de LHRH ( GnRH )
Analgesia central opióide 
redução da temperatura corpórea
Estado de vigília
Sist. Cardiovascular DP Vasodilatação
Inibição da agregação plaquetária
Sist. Respiratório DP •Contraem a musculatura lisa brônquica( 
brôncoconstrição deve-se a ação nos 
receptores TD)
Sist. Digestivo DP Relaxamento do músculo gastrointestinal 
Sist. Endócrino DP Supressão da liberação de LHRH ( GnRH )
Sist. Reprodutor DP Relaxamento uterino
Prostaglândinas E2
Receptores Transdução de sinal
Ep1 Geração de IP3 [ Ca++] citossólico
Ep2 Ativação da adenilatociclase -  AMPc
Ep3 Ativação da adenilatociclase -  AMPc
Principáis Efeitos
Sist. SNC Ep3 Inibição da liberação de neurotransmissores 
autônomo
? Estimula secreção LHRH ( GnRH)
? Aumento temperatura; promove sono 
(estimulada por IL1)
Sist. Cardiovascular Ep2 Vasodilatadoras em arteriolas, pré-capilares, 
esfincteres e vênulas pós-capilares  PA em 
resposta reflexa ( prova// mediado pelos 
barorreceptores)
? Taquicardia, inotropismo positivo,  débito 
cardíaco
? Constringe a circulação coronariana
Sist. Respiratório Ep1 Contração do músculo liso brônquio
Ep2 Broncodilatação
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Prostaglândinas E2
Sist. Digestivo Ep1 Contração do musc. Liso gastrintestinal
Ep2 Estimulação de secreção líquida intestinal ( 
Diarréia por influxo de H2O para o lúmen intestinal)
Relaxamento do musc. Liso gastrintestinal
Ep3 Contração do musc. Liso gastrintestinal.
Inibição da secreção ácida gástrica 
 da secreção gástrica de muco
Efeitos 
metabólicos
Ep3 reduz a lipólise em tecido adiposo estimulada por 
noradrenelina.
Meddeia ações de noradrenalina em terminações 
simpáticas de fígado e outros sítios, permitindo 
retroalimentação negativa sobre atividade 
simpática no metabolismo hepático.
É proteolítica e suas altas concentrações no 
plasma de pacientes com câncer tem sido 
associadas à intensa proteólise muscular que 
acompanha a caquexia de estágios terminais da 
doença.
(Reduz secreção de insulina nesses casos 
agravando o estado de caquexia) 
Prostaglândinas E2
Sistema endócrino ? Inibe a secreção de insulina estimulada por glicose
Níveis plasmáticos de ACTH, GH, prolactinae gonadotropinas
além de estimular secreção de LHRH 
( GnRH )
Estimulação da liberação de esteróides supra-renais e da 
liberação de eritropoetina pelo rim. 
Sist. Reprodutor Ep3 Estimulação da contração do útero humano grávido. 
? PGE2 e PGF2a, são encontradas em altas concentrações do 
sêmen humano, relacionam-se com a motilidade de 
espermatozóides e portanto com fertilidade masculina.
Sist. Urinário ? PGE2 e PGI2 infundidas direta// em artérias, aumentam o fluxo 
plasmático renal e provocam diurese, natriurese e caluirese.
PGE2, produzida pelos túbulos coletores, inibe reabsorção de 
sódio e água, estimula pelo hormônio antidiurético ( ADH, 
vasopressina ).
Siste. Imunológico ? Inibe ativação de macrófagos
Inibição da proliferação de células T
Tecido Ósseo ? Alguns estudos têm relacionado PGE2 , poe sua atividade 
osteoclástica `a metástase óssea. 
Outras ações Sist.
N. Periférico 
?  PGE2 e PGI2 ligam-se a receptores de terminações nervosas 
nociceptivas e sensibilizam nocireceptores à dor.
 PGE2 e PGI2 e LTB4 causam hiperalgesia através da diminuição 
do limiar para dor.
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Leucotrienos - LTB4
Produzido principalmente por neutrófilos
Receptor Transdução de sinal
LTB p/ LTB4 Geração de IP3 [ Ca++] citossólico
Principais Efeitos
Inflamação É um potente quimiotáxico tanto em relação a 
neutrófilos como a macrófagos.
Nos neutrófilos, ele também causa a supra regulação 
das moléculas das moléculas de aderência à 
membrana.
 a produção de derivados tóxicos de O2e a liberação 
das enzimas granulares.
Nos macrófagos e linfócitos, ele estimula a 
proliferação e a liberação de citocinas.
OBS: Pode ser encontrado em exudatos
inflamatórios e está presente nos tecidos em 
muitas condições inflamatórias incluindo, artrite 
reumatóide, psoríase e colite ulcerativa.
Outras ações no Sist. 
Nervoso Periférico.
PGE2, PGI2, LTB4, causam hiperalgesia através da 
diminuição do limiar para dor.
Cisteinil – Leucotrienos: LTC4, LTD4, LTF4 
Produzidos por eosinófilos, mastócitos, basófilos e macrófagos
Receptor Transdução de sinal
LTc ( LTD4 – acolato ) ?
Principais Efeitos
Sist. Respiratório Eles são espasmógenos potentes, causando uma 
contração bronquilar
O LTE4 é menos potente que os LTC4 e LTD4, porém 
seu efeito é mais duradouro.
Todos eles causam na secreção de muco.
Sist. cardiovascular Os LTC4 e LTD4 em concentrações fisiológicas 
(nanomolares) tem ação predominante namicrocirculação, causando extravasamento de plasma 
com consequente redução da pressão arterial.
Na circulação coronariana são vasoconstritores.
Estão presentes no escarro de portadores de brônquite
crônica em quantidades que são biologicamente ativas.
Há evidências de que eles contribuem para o hiper-
reatividade brônquica subjacente em asmáticos.
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Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
• Controle da pressão arterial;
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta inflamatória;
• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos
• Estimulação da contração da musculatura lisa;
• Indução da resposta alérgica;
• Indução da resposta inflamatória.
Principais Funções dos Eicosanóides
Tromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pela Plaqueta;
–Diminui a formação de AMPc
–Mobiliza o cálcio intracelular
–Promove agregação plaquetária
–Vasoconstrição
–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)
– Produzida pela maioria dos tecidos, 
especialmente o rim;
– Relaxa a musculatura lisa;
– vasodilatação;
– Usada ara induzir o trabalho de parto;
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Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandina F2α (PGF2α)
–Produzida pela maioria dos tecidos;
–Estimula as contrações uterinas
–Vasoconstrição
–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
– Produzida primariamente pelo endotélio dos 
vasos
– Inibe a agregação plaquetária;
– Vasodilatação;
– Aumenta a formação de AMPc.
Principais Funções dos Eicosanóides
Leucotrieno A4 (LTA4)
–Produzido:
–Leucócitos;
–Plaquetas;
–Mastócitos;
–Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
–Liberação das enzimas lisossômicas;
–Adesão dos Leucócitos;
–Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos 
polimorfonucleares.
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