Série Antimicrobianos

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Série Antimicrobianos 
Antimicrobianos: ​São drogas de origem natural, ou seja, são produzidas por bactérias ou por fungos. 
Como por exemplo: penicilina. Hoje há grande diversidade de antimicrobianos semi sintéticos, que são 
derivados dos naturais e sofreram algum tipo de modificação química. 
Antibacterianos: ​drogas que atuam especificamente em células bacterianas, podendo ser: 
 ->​ Bactericidas​: promove a morte celular; 
 -> ​Bacteriostáticos:​ inibem o crescimento bacteriano. 
 
1. Antibióticos de Parede Celular 
 Parede celular bacteriana: composta de peptideoglicano, que é sintetizado no espaço periplasmático. 
 
➔ Cicloserina:  
De ação intracelular; atua na         
etapa na qual os pentapeptídeos         
são adicionados na moléculas de         
NAM, inibindo o processo de         
produção da parede; 
➔ Bacitracina:  
Impede a reciclagem do       
bactoprenol, faz com que o         
carreador fique fosforilado, o que         
impede sua atividade. 
Não ocorre translocação de       
novos dímeros; 
➔ Vancomicina: 
É um glicopeptídeo de alto peso           
molecular extremamente   
importante no controle de infecções por ​Staphylococcus aureus ​resistentes à meticilina. 
Atua na reação de transglicosilação (ligação entre NAM e NAG), bloqueando a inibição na síntese da parede                                 
celular bacteriana 
Administração exclusiva hospitalar, via parenteral; 
Há grande resistência em ​Enterococcus:​ por alteração de alvo ocorre mutação no D-Ala-D-Ala para 
D-Ala-lac, inutilizando o composto. 
É um composto de espectro estreito: 
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus 
pneumoniae, ​ ​Staphylococcus aureus, Coagulase negative staphylococcus. 
 
 
➔ B-Lactâmicos: 
Ex: Penicilina, amoxicilina (penicilinas que sofreram adição de amina), piperacilinas, cefalosporinas                     
(essas também sofreram modificações químicas e são classificadas em geração: 1° até 5° geração),                           
os carbapenêmicos: ​Doripeném, Ertapenem, Imipenem, Meropenem ( são compostos de amplo                     
espectro de uso exclusivo hospitalar; administração via parenteral), os monobactâmicos: aztreonam.  
Impedem a reação de transpeptidação 
 
 
Possuem um anel lactâmico que interage           
com o sítio catalítico da transpeptidase,           
formando um intermediário     
(Peniciloyl-O-Tpase). Dessa forma, a       
enzima não faz a hidrólise como deveria,             
sendo inutilizada. Assim, a bactéria para           
de produzir parede. 
 
Processo de síntese da parede celular. 
Como as enzimas Transpeptidases têm         
afinidade por penicilina, foram chamadas         
de PBP (Proteínas ligadoras de penicilina) 
 
A resistência ocorre por meio de: 
1. Diminuição da permeabilidade da       
membrana externa: para chegar ao sítio           
da PBP, o composto deve ultrapassar a membrana externa via porinas. Ocorre a diminuição da expressão                               
dessas porinas ou a alteração da conformação delas. 
2. Expressão da enzima Penicilinase (ou B-lactamase): uma enzima bacteriana que degrada o anel B-lactâmico.                           
Uma vez que ocorre essa quebra, o composto é inutilizado. 
3. Alteração do alvo: a bactéria expressa uma PBP estruturalmente diferente que não possui afinidade com                             
esses fármacos. Ex: PBP-2 (alvo da penicilina) é substituída pela PBP-2-A (sem afinidade pela penicilina). 
 
★ Espectro de ação dos B-lactâmicos: 
 
1. Benzilpenicilina:  
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae.  
GRAM-: ​Meningococcus.  
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium 
GRAM- anaeróbios: ​Oralbacterioides, Bowel bacteroides. 
 
2. Ampicilina e Amoxicilina:  
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae.  
GRAM-: ​Escherichia coli, Meningococcus, Haemophilus. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
GRAM- anaeróbios: ​Oralbacterioides 
 
3. Amoxicilina com clavulanato: 
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus 
aureus. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Meningococcus, Haemophilus. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
GRAM- anaeróbios: ​Oralbacterioides, Bowel bacteroides. 
 
4. Piperacilina/Tazobactam: 
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae, ​ ​Staphylococcus 
aureus. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Meningococcus, Haemophilus. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
GRAM- anaeróbios: ​Oralbacterioides, Bowel bacteroides. 
 
5. Flucloxacilina (benzilpenicilina modificada): 
GRAM+:​ B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae, 
Coagulase negative staphylococcus. 
Cefalosporinas 
6. Cefuroxime II geração: 
GRAM+:​ B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae, 
Coagulase negative staphylococcus, Staphylococcus aureus. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Meningococcus, Haemophilus. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
 
7. Cefotaxime III: 
GRAM+:​ B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae, 
Staphylococcus aureus. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Meningococcus, Haemophilus, Coliforms. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
 
8. Ceftazidima III: 
GRAM+:​ B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus pneumoniae. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Meningococcus, Haemophilus, Coliforms. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium. 
 
Carbapenens 
9. Imipenem e Meropenem: 
GRAM+:​ Enterococci, B-haemolytic streptococci, a-haemolytic streptococci, Streptococcus 
pneumoniae, ​ ​Staphylococcus aureus, Coagulase negative staphylococcus. 
GRAM-: ​Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas, Meningococcus, Haemophilus, Coliforms. 
GRAM+ anaeróbios: ​Clostridium 
GRAM- anaeróbios: ​Oralbacterioides, Bowel bacteroides. 
Obs1.:​ Resistência à Carbapenens em ​Pseudomonas aeruginosa, ​mutação nas porinas de 
membrana diminuindo à permeabilidade ao composto; 
Obs2.:​ Os carbapenens são antibióticos de última escolha de adminstração EXCLUSIVA hospitalar 
em casos de terapia intensiva, recorremos a eles quando se esgotam as opções para o tratamento 
de infecções bacterianas. Isso se explica pelos riscos de convulsões. 
 
 
2. Antibióticos de Membrana 
são fármacos de alta toxicidade e baixa seletividade; 
Ambos são peptídeos antimicrobianos de origem natural produzidos por bactérias; 
 
➔ Polimixinas:  
Têm espectro voltado para gram negativas 
Vão interagir diretamente com os LPS da membrana externa de GRAM-; 
São mais antigas (1947); 
Dois tipos importantes: polimixina B e E(colistina); 
 
Interação flipflop; 
Administração: via parenteral, tópico ou inalatória; 
São consideradas drogas de última escolha, quando outras drogas falham; há dano ao 
paciente devido à toxicidade 
Caíram em desuso por algum tempo, mas devido a emergência de bactérias com expressão 
de betalactamases, metalobetalactamases… Os betalactâmicos perderam a eficácia contra 
algumas cepas. Dessa forma, as polimixinas fazem-se necessárias quando trata de bactérias 
gram- resistentes; 
Há relatos de resistência de polimixinas, devido a mutações no lipídeo A que reduz a 
afinidade de interação com a superfície; 
 
 
➔ Daptomicinas:  
Têm espectro voltado para gram positivas 
Interage com a membrana interna de GRAM+ 
De 2003 
  
Se insere na membrana interna, se intercalando entre os fosfolipídeos e forma canal 
Mecanismo de ação: rápida despolarização da membrana sem lise: metabolismo em colapso 
sucedida por morte -> inibição da síntese de proteínas, DNA e RNA 
Há relatos de resistência; 
Continua sendo uma droga muito útil para tratamento de infecções por GRAM+ 
 
 ​3. Antibióticos Inibidores de metabólitos essenciais: 
➔ Sulfatometoxazol/trimetoprim (SXT):  
combinação de dois antimicrobianos que atuam em uma via metabólica que é exclusiva de bactéria 
(via do Ácidofólico), ou seja, alta seletividade. São drogas antigas, sendo a origem a sulfa e até hoje 
tem um utilidade clínica muito grande. É o popular bactrim. 
 
➔ PABA: intermediário do Ác. fólico -> síntese de bases pirimídicas 
➔ A Sulfa compete com o PABA pela a ligação da enzima, e esta se liga preferencialmente ao sulfa( ),↑  
dessa forma não há conversão em Ác. Fólico. 
➔ O trimetoprim age da mesma forma, evitando a conversão em Tetraidrofolato FH4. 
➔ Isoladamente, o Sulfa e o Trimetoprim são de ação bacteriostático, mas em associação é bactericida. 
➔ Espectro de ação amplo. 
➔ Há relatos de resistência em três aspectos diferentes: 
1. Alteração do alvo: diidrofolato redutase; 
2. Alteração da droga; 
3. Hiperprodução de PABA 
 
 4. Antibióticos inibidores de síntese de proteínas: 
 
➔ Aminoglicosídeos: 
Canamicina e Gentamicina 
Vão atuar na interagindo com subunidade 30s, dessa forma o complexo entre a 30s e a 50s será 
comprometido, ou seja, os aminoglicosídeos impedem a formação do complexo ribossômico, impedindo 
assim o início da tradução. 
Resistência: alteração da droga 
Atividade bactericida 
 
 
➔ Tetraciclina 
 Age na região de interação entre o códon e o anticódon, no sítio A; 
 Prejudica a interação códon e anticódon, dessa forma tem bloqueio no processo de tradução; 
 A resistência se dá por: 
1. Bombas de efluxo: sistemas de proteínas transmembranas que faz o processo de eliminação 
de compostos tóxicas para a bactéria, inclusive antimicrobianos, a resistência ocorre quando a 
bactéria expressa diversas bombas de efluxo e de sua capacidade; 
2. Proteção Ribossomal: a bactéria produz um composto proteico que se liga no sítio onde a 
tetraciclina se ligaria. Esse fator proteico não bloqueia o acesso do transportador, mas sim o da 
tetraciclina. 
 
➔ Macrolídeos e lincosamidas 
Eritromicina, Azitromicina e Claritromicina 
Ps: Lincosamida: ​Clindamicina 
Atuam bloqueando o canal de saída de peptídeos, elas interagem no sítio de ligação dentro da 
unidade ribossomal 23s.(?) 
A resistência se dá pela metilação do 23s - alteração de alvo- : a bactéria metila o 23s e o antibiótico 
não conseguem se ligar. 
 
➔ Cloranfenicol 
Atua impedindo a ligação peptídica 
Alta toxicidade, entretanto é bem utilizada pois tem um bom espectro de atuação e uma boa 
capacidade de penetração tecidual 
A resistência se dá por: 
1. Alteração da droga: acetilação; o composto é alterado 
2. Alteração do alvo: mutação; 
 
➔ Oxazolidinona 
Linezolida:​ é a mais recente descoberta farmacêutica. 
Atua se ligando na subunidade ribossomal 50s, entre o sítio P e o A. Dessa forma, há bloqueio na 
formação de ligação peptídica, interrompendo o processo de síntese; 
Outro mecanismo de ação desse antibiótico se dá por meio da inibição da formação do complexo 
ribossômico. 
A resistência se dá por alteração do alvo: mutações no 23s. 
 
 ​5. Antibióticos de atuação em Ácidos Nucleicos (DNA e RNA) 
 
➔ Fluoroquinolonas 
Ciprofloxacino, Levofloxacino, Norfloxacino, Moxifloxacino e Ofloxacin 
 
Atuam na inibição das topoisomerases ou da DNA gyrase, ocasionando a quebra do DNA. 
A resistência se dá por meio da modificações nas topoisomerases II e IV: Ser82→Phe na região do GyrA: 
inibição do reconhecimento do substrato como alvo. 
São de ação bactericida: o sistema de reparo bacteriano não da conta, ocorre autólise. 
 
➔ Metronidazol 
Composto de espectro estreito 
Exclusivo para bactérias anaeróbias e protozoários, ou seja ele é um anaerobicida muito importante 
para tratar infecções anaeróbias, um exemplo são as infecções intestinais. 
É uma pró-droga que será ativida no ambiente intracelular, onde sofrerá redução por enzimas 
bacterianas 
 
 
A resistência se dá por meio da expressão dos chamados ​Genes nim, ​expressa uma enzima que 
converte o 5-nitroimidazol em 5-nitroimidazol que não possui atividade contra o DNA 
Deficiência de ferredoxina também leva à ineficácia do composto. 
 
➔ Rifampicina 
Atua na RNA polimerase dependente de DNA, bloqueando a produção de RNAm 
Ação bactericida 
Extremamente importante no tratamento de tuberculose 
Boa penetração tecidual, muito útil no tratamento de infecções por bactérias intracelulares 
 
A resistência se dá por meio de alteração do alvo, há mutações na RNApol, bloqueando o acesso do 
composto à enzima