Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões- trauma

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Revista do Colégio Brasileiro de Cirurgiões
Print version ISSN 0100-6991On-line version ISSN 1809-4546
Rev. Col. Bras. Cir. vol.42 no.4 Rio de Janeiro July/Aug. 2015
http://dx.doi.org/10.1590/0100-69912015004013
REVIEW
Curbing Inflammation in hemorrhagic trauma: a review
MAURICIO GODINHO1
PEDRO PADIM1
PAULO ROBERTO B. EVORA1
SANDRO SCARPELINI1
1Departamento de Cirurgia e Anatomia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
RESUMO
O Trauma é uma das principais causas de morte até 40 anos de idade em todo o mundo e, portanto, um significativo problema de saúde. Esta doença é ainda responsável por quase um terço dos anos perdidos de vida produtiva até os 65 anos de idade e esta associada com infecção, choque hemorrágico, síndrome de reperfusão e inflamação. O controle da hemorragia, coagulopatia, utilização dos produtos derivados do sangue, equilibrando hipo e hiperperfusão, e reanimação hemostática melhoraram a sobrevida em casos de trauma com hemorragia volumosa. Esta revisão discute a inflamação no contexto de choque hemorrágico associado ao trauma. Quando consideradosos efeitos imunomoduladores conhecidos da lesão traumática e transfusão de sangue alogênico em relação aos doentes, é surpreendente que tão poucos estudos avaliaram os seus efeitos combinados sobre a função imunológica. Discutimos também os benefícios relativos de reduzir a inflamação ao invés de tentar impedi-la.
INTRODUÇÃO
	o trauma é a principal causa de morte nos primeiros 40 anos de idade em todo o mundo e um dos problemas de saúde mais significativos. É responsável por quase um terço dos anos perdidos de vida produtiva antes dos 65 anos de idade 1. Nossa capacidade de manter vivos pacientes traumáticos leva a uma síndrome clínica conhecida como disfunção de múltiplos órgãos (MODS) após múltiplos traumas. Esta síndrome está associada a infecção, choque hemorrágico, síndrome de reperfusão e uma resposta inflamatória 2. O controle da hemorragia, coagulopatia, uso otimizado de hemoderivados, equilíbrio hipo e hiperperfusão e ressuscitação hemostática melhoram a sobrevida em casos de trauma com hemorragia maciça 3 ; no entanto, muitos sobreviventes desenvolvem disfunção orgânica e sepse devido a uma resposta sistêmica à agressão traumática e ao tratamento.
	Esta revisão tem como objetivo apresentar conceitos de inflamação no contexto do choque hemorrágico relacionado ao trauma. Fomos motivados pela edição especial do International Journal of Inflammation sobre "Curbing Inflammation 2013" e pela excelente revisão de Jackman sobre a modulação imunológica em pacientes com trauma transfundido 5. Quando consideramos os efeitos imunomoduladores conhecidos de lesão traumática, transfusão de sangue alogênico e a sobreposição entre as populações de pacientes, é surpreendente encontrar tão poucos estudos sobre seus efeitos combinados na função imunológica. Além disso, a inibição da inflamação se sobrepõe à "prevenção", levando a um exercício especulativo.
Definições de síndromes de reação inflamatória
A resposta inflamatória exagerada é regulada por uma resposta antiinflamatória rápida às proteínas de fase aguda; isso é conhecido como síndrome da resposta antiinflamatória compensatória (CARS). A elevação dessas proteínas de fase aguda é uma resposta inespecífica à infecção, inflamação e dano tecidual, e sua função primária é restaurar a homeostase e aumentar a chance de sobrevivência 6 7.
Essa resposta antiinflamatória leva à imunossupressão que, de acordo com sua magnitude, pode levar à sepse com risco de vida. A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e a CARS ocorrem simultaneamente em uma síndrome de resposta antagônica conhecida como reação antagônica mista, contribuindo para a ocorrência de infecção, sepse e MODS, que é uma condição progressiva e potencialmente reversível envolvendo disfunção fisiológica de dois ou mais órgãos ou sistemas. Um diagnóstico de MODS é baseado em sua gravidade, avaliada por vários índices de disfunção cardiovascular, respiratória, renal e hepática. Os índices mais amplamente usados ​​para avaliação de disfunção orgânica são o escore MODS e a avaliação sequencial da falência orgânica.
Ciesla et al. 8reconhecer outra condição chamada MODS pós-lesão, um distúrbio inflamatório que afeta aproximadamente 25% dos pacientes gravemente traumatizados. MODS tem uma etiologia complexa associada a fatores específicos do paciente e tratamento 9.
A perda endógena de hemostasia ocorre muito cedo após o trauma. Esta condição tem sido chamada de "coagulopatia traumática aguda" (ATC). Aproximadamente 25-30% de todos os pacientes com trauma grave são admitidos com algum grau de coagulopatia e são particularmente suscetíveis a MODS, infecção e morte 10. ATC é uma condição multifatorial causada por choque induzido por sangramento, lesão de tecido relacionada à formação de complexo de trombina e ativação da trombomodulina da anticoagulação e fibrinólise 11.
A transfusão de sangue alogênico como preditor de aumento da resposta inflamatória e infecção pós-traumática. Essa reação provavelmente está relacionada à contaminação de leucócitos e mediadores inflamatórios nas bolsas de hemácias e imunossupressão causada pelo choque hemorrágico 12. Wafaisade et al. 13 encontraram uma relação dose-dependente entre a transfusão maciça e o risco pós-traumático de infecção que dobrou em pacientes que receberam dez ou mais unidades de concentrado de hemácias. A associação fisiopatológica entre trauma hemorrágico, coagulação e inflamação é apresentada na figura.
Trauma grave e choque hemorrágico ativam a resposta imune do hospedeiro, levando a SIRS, MODS e morte. A teoria aceita de "dois golpes" 14 (Figura 2) sugere um grande trauma (o "primeiro golpe"), ativa ou "prepara" a resposta imune, tornando os pacientes suscetíveis a um "segundo golpe" subsequente, como hemorragia retardada, hipóxia , isquemia / reperfusão, ressuscitação fluida maciça, intervenção cirúrgica ou infecção, levando a uma resposta inflamatória não controlada e MODS. De acordo com essa teoria, o "primeiro golpe" é a oportunidade de conter ativamente a inflamação para evitar o "segundo golpe".
Biomarcadores
A ativação da resposta inflamatória e o risco subsequente de sepse e disfunção orgânica dependem de fatores individuais e da magnitude da lesão traumática. O déficit de base (DB) é encontrado precocemente em pacientes com traumas mal perfundidos e é um preditor de mortalidade, independentemente da disfunção orgânica 15. Mutschler et al. demonstraram a importância do ME na classificação do choque hemorrágico e na identificação de pacientes que necessitam de transfusão sanguínea precoce.
Namas et al. sugeriram que a magnitude dos biomarcadores inflamatórios difere em pacientes com lesões semelhantes 17, sugerindo que aqueles com propensão à inflamação e infecção devem ser identificados precocemente. Este estudo concluiu que os biomarcadores envolvidos nas primeiras 24 horas de trauma inflamatório são interleucina (IL) -7, IL-4, IL-2, IL-13, IL-5 e IL-1â. Esses mediadores permaneceram elevados durante os primeiros sete dias em comparação com os pacientes que não desenvolveram infecção.
Gouel-Cheron et al. demonstraram que IL-6 e HLA-DR, quando medidos precocemente, são preditores significativos de sepse. Um declínio na expressão de HLA-DR no monócito a superfície 18 é um importante biomarcador de uma diminuição ou mesmo inativação da produção de monócitos de citocinas inflamatórias. O papel das citocinas na resposta fisiopatológica e fisiológica ao dano tecidual no trauma, e muitos marcadores inflamatórios surgiram como preditores.
Fisiopatologia
A lesão grave induz uma resposta inflamatória seguida por outra reação antiinflamatória (CARS) que cria um estado de imunossupressão transitório. Acredita-se que esse estado esteja diretamente relacionado a uma predisposição a infecções nosocomiais em pacientes que sobreviveram à reanimação inicial.
A resposta inflamatória após o trauma envolve interação do sistema hemostático, inflamação
e respostas endócrinas e neurológicas, agravadas inicialmente pela lesão causada por hipoperfusão e reperfusão. O endotélio ativado pela exposição a citocinas inflamatórias torna-se mais poroso, permitindo a migração de mediadores de lesão tecidual para o espaço intercelular. A resposta inflamatória ao trauma grave está associada à redução da capacidade de combater infecções, sepse e permite maior resposta inflamatória.
O endotélio vascular é um importante participante na fisiopatologia da ATC. O dano tecidual e a lesão endotelial, principalmente na área da lesão, iniciam o processo de coagulação após a exposição ao colágeno subendotelial tipo III e fator tecidual. Esses fatores ligam-se ao fator de von Willebrand, plaquetas e fator VII ativado. Por fim, o complexo "fator tecidual / fator VII ativado" ativa as proteases de coagulação do plasma, resultando na formação de trombina e fibrina 10.
A ativação das proteases de coagulação leva à inflamação através dos receptores da membrana da superfície celular. A degradação das plaquetas libera lisofosfolipídios, que aumentam a resposta imune ao ativar os neutrófilos e a adesão endotelial. Além disso, os monócitos expressam fator de tecido e podem aderir às plaquetas. A ativação da trombomodulina-proteína C endotelial e a ligação competitiva da proteína S à proteína C4b podem levar a alterações nas vias de anticoagulação.
Não está claro por que apenas alguns pacientes com trauma, mesmo aqueles com as mesmas características demográficas e gravidade do trauma, desenvolvem uma reação hiperinflamatória e infecção pós-traumática. A resposta exacerbada resulta em uma segunda lesão conhecida como "segundo golpe", tornando os pacientes mais suscetíveis à infecção..
Limitando a inflamação do choque hemorrágico
A mortalidade por trauma diminuiu nas últimas décadas devido a melhorias no atendimento pré-hospitalar, o desenvolvimento de sistemas de trauma, o uso de táticas de controle de danos e desenvolvimentos na ressuscitação com fluidos, diagnóstico e tratamento da coagulopatia associada ao trauma. As estratégias empregadas durante e após a fase inicial de reanimação visam prevenir a MOD após a reanimação inicial, por meio da modulação da resposta inflamatória e do estímulo da imunidade.
Imunomodulação
Várias tentativas têm sido feitas para reduzir, conter ou mesmo evitar uma resposta inflamatória exagerada. Estratégias, incluindo a ativação de neutrófilos, o uso de antioxidantes para amenizar os danos dos radicais livres e a hidrocortisona, não produziram resultados significativos. Muitas medidas imunomoduladoras, como o uso de imunoglobulinas e interferon (IFN), mostraram melhorar os parâmetros que indicam inflamação. No entanto, eles não alteraram as taxas de infecção e mortalidade.
A administração de imunoglobulinas pode normalizar as concentrações de IgG que são reduzidas após a agressão traumática e, assim, produzir uma melhor resposta do hospedeiro à apresentação do antígeno. Douzinas et al. realizaram ensaio prospectivo, randomizado, duplo-cego e propuseram o uso de imunoglobulina intravenosa como profilaxia para infecção e sepse pós-trauma 19. Não observaram redução da mortalidade, mas houve diminuição da incidência de pneumonia, principalmente quando associada à imunoglobulina antibiótico. Glinz et al. realizaram estudo semelhante e concluíram que a administração de imunoglobulina não reduziu a ocorrência de sepse, mas reduziu a pneumonia em pacientes traumatizados hospitalizados 20.
A resposta inflamatória pós-traumática parece estar associada à diminuição da capacidade de apresentação do antígeno e disfunção dos macrófagos. A supressão da função macrofágica pela redução da expressão de HLADR está relacionada ao aumento da mortalidade em traumas graves. Além disso, o IFN-ã é uma citocina com muitos efeitos positivos, incluindo a regulação positiva de monócitos de classe II e HLADR e a produção de vários mediadores inflamatórios. O IFN-ã aumenta a apresentação do antígeno aos linfócitos induzindo a expressão de HLA-DR nos monócitos, o que está associado a uma redução nas taxas de infecção e mortalidade 21. Portanto, para reverter a supressão prejudicial da imunidade adaptativa, a restauração das vias dependentes de IFN-ã com IFN exógeno parece um caminho apropriado para explorar.
Imunonutrição
A imunonutrição se refere à adição de nutrientes específicos na terapia especializada (parenteral, enteral ou ambos) para melhorar a função imunológica e reduzir a inflamação e complicações associadas à sepse. O estresse pós-traumático e o tratamento relacionado à reação hiperinflamatória, com aumento do gasto energético e do catabolismo, costumam causar balanço protéico negativo. A liberação de certas citocinas, albumina e perda de pré-albumina e um aumento nas proteínas de fase aguda estão associados à fase inflamatória seguida por uma resposta antiinflamatória e paralisia imune. A terapia nutricional deve ser introduzida precocemente, pelo menos nas primeiras 48 horas após a lesão ou preferencialmente em 24 horas, se o paciente estiver hemodinamicamente estável, mesmo com administração de drogas vasoativas.
O uso de nutrientes imunológicos parece beneficiar os pacientes mais gravemente enfermos. Os nutrientes imunológicos mais usados ​​são glutamina, arginina, nucleotídeos e ácidos graxos ômega3. A glutamina é amplamente utilizada porque previne especificamente a translocação bacteriana. No entanto, Heyland et al. publicou um estudo multicêntrico randomizado em 2013 que concluiu que o uso precoce de glutamina em pacientes criticamente enfermos com disfunção orgânica aumentou a mortalidade 23. Assim, apesar das evidências da importância da terapia nutricional para proteger traumas graves, estudos adicionais são necessários para verificar sua eficácia .
Antioxidantes
Evidências experimentais sugerem que a substituição de antioxidantes rapidamente esgotados em pacientes cirúrgicos em estado crítico diminui o risco de falência de órgãos (especialmente a síndrome da dificuldade respiratória do adulto), o tempo de internação e a mortalidade geral 24. Doses maciças de vitamina C diminuem o vazamento microvascular e os requisitos de volume após queimaduras 25, e plasma liofilizado reconstituído com vitamina C e água é melhor do que plasma fresco congelado (FFP) para controle de hemorragia, supressão de inflamação disfuncional e capacidade antioxidante em modelos suínos complexos de múltiplas lesões 26 27. Não está claro se antioxidantes genéricos ou combinações específicas de agentes são necessários.
Acetilação
A acetilação é um método para modular a resposta imune após trauma / hemorragia e segundo golpe inflamatório em animais e humanos. O grupo de pesquisa Sailhamer 28 30 sugeriu que a hemorragia induz um desequilíbrio na razão histona acetiltransferase / histona desacetilase (HAT / HDAC). Dessa forma, a correção inicial desse desequilíbrio com inibidores da histona desacetilase (HDACI) poderia melhorar a sobrevida. Os agentes testados foram SAHA (ácido suberoilanilida hidroxâmico, HDACI) e Garcinol (inibidor de HAT).
Outras medidas
As medidas descritas acima estão longe de ser eficientes. Esses estudos e a prática clínica deixaram claro que a resposta inflamatória está presente em todos os pacientes com trauma. No entanto, sua resposta à terapia antiinflamatória é extremamente individualizada.
Controle de coagulação
O ensaio clínico CRASH 2, publicado em 2010, mostrou que o ácido tranexâmico (ATX) reduziu significativamente a mortalidade em pacientes com sangramento traumatizado quando administrado dentro de três horas do evento traumático 31. ATX é um antifibrinolítico semelhante à lisina; interfere na ligação do plasminogênio-fibrina, necessária para a ativação da plasmina. A decomposição da fibrina pela plasmina é a base da fibrinólise. A inibição da degeneração da fibrina pode aumentar a sobrevivência, melhorando a estabilidade do coágulo e limitando a resposta inflamatória causada pelos produtos de degradação da fibrina 32. Cole et al. realizaram um
estudo prospectivo de ATX e encontraram uma relação entre a droga e taxas reduzidas de falência de órgãos em pacientes admitidos em choque hemorrágico 33. Ao inibir a conversão de plasminogênio em plasmina, a ATC poderia modular a inflamação mediada pela plasmina, neurotoxicidade e ûbrinólise 34. a interação entre a coagulação e várias vias imunológicas torna a plasmina um alvo atraente.
Uma alternativa para a detecção precoce de ATC e a necessidade de transfusões de sangue e outros hemoderivados é o uso de métodos viscoelásticos. Esses testes, em uso desde 1948, têm a vantagem de fornecer, com uma quantidade mínima de sangue, resultados rápidos nas propriedades mecânicas e físicas do desenvolvimento do coágulo. Além disso, fornecem informações sobre a necessidade e contribuição de hemácias, plaquetas e fatores de coagulação, tornando-o o único método que permite a rápida identificação do estado hiperfibrinolítico. Os testes viscoelásticos (TEG (r) / ROTEM (r)) têm se mostrado úteis para orientar a transfusão e reduzir o uso de hemocomponentes 35.
Controle de danos de trauma
O uso de profilaxia antibiótica, evitação de amido para reanimação com fluidos e uso limitado de transfusões de hemácias são apoiados por vários estudos de pacientes com traumas graves. A ocorrência e a gravidade da coagulopatia induzida por trauma são em grande parte devidas ao trauma do tecido e à hipoperfusão induzida pelo choque. A coagulopatia é amplificada por fatores como hipotermia ou diluição. O diagnóstico e a terapia da coagulação desarranjada devem ser iniciados o mais rápido possível. Os parâmetros de coagulação testados rotineiramente são de uso diagnóstico limitado. O tratamento segue o conceito de "ressuscitação para controle de danos". A infusão de grandes volumes deve ser evitada e uma pressão arterial média de 65 mmHg (em atenção às contra-indicações!) Pode ser alvo 36. Protocolos específicos para transfusão maciça devem ser introduzidos e seguidos. A acidemia deve ser prevenida e tratada com terapia de choque apropriada. A perda de temperatura corporal deve ser evitada. Hipocalcemia <0,9mmol / L deve ser prevenida e pode ser tratada. Para pacientes com sangramento ativo, concentrado de hemácias pode ser administrado com hemoglobina <10g / dL (0,62mmol / L) 33. Se a transfusão maciça for realizada com plasma fresco congelado, uma proporção de 1: 2 para 1: 1 de plasma fresco congelado / Os concentrados de hemácias devem ser obtidos 37.
Para tratar a hiperfibrinólise após trauma grave, o uso precoce de ATX deve ser considerado 36. O fibrinogênio deve ser substituído em níveis <1,5g / L (4,41ìmol / L). Os concentrados de complexo de protrombina podem ajudar no tratamento de sangramento difuso ou em pacientes submetidos à terapia anticoagulante. No sangramento agudo, as plaquetas podem ser transfundidas em uma contagem de plaquetas <100.000 / ìl. Para pacientes com sangramento difuso ou trombocitopáticos, a desmopressina pode ser uma opção terapêutica. Se uma medição do fator XIII (FXIII) não estiver prontamente disponível, uma dose cega de fator XIII deve ser considerada em sangramento contínuo grave. O uso de fator VII de coagulação recombinante ativado (rFVIIa) pode ser considerado se sangramento significativo persistir, apesar das tentativas padrão de controlar o sangramento e do uso de hemocomponentes 37.
Gruen et al. estão explorando tratamentos específicos para conter a resposta inflamatória ao choque hemorrágico 22. Mesmo considerando a base molecular da doença, a maioria dos estudos tem se concentrado em componentes isolados ou vias limitadas dos processos imunológicos complexos, sem benefícios clínicos reproduzíveis. Devido à extensa redundância e às eficiências paralelas do sistema imunológico, apenas uma abordagem multifacetada ou um tratamento amplamente e broadciente sucientemente parece ter um benefício clínico mensurável. As opções atuais para conter a inflamação do trauma hemorrágico são apresentadas na tabela 1.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Considerando os efeitos sobrepostos conhecidos de lesão traumática imunomoduladora e transfusão de sangue alogênico, há uma surpreendente escassez de estudos avaliando seus efeitos combinados sobre a função imunológica.
A ativação da resposta inflamatória e o risco de sepse e disfunção orgânica dependem de fatores individuais e da magnitude da lesão traumática.
A magnitude dos biomarcadores inflamatórios difere entre pacientes com lesões semelhantes, sugerindo a necessidade de identificar rapidamente aqueles com propensão à inflamação e infecção.
A resposta inflamatória após o trauma envolve a interação do sistema hemostático, inflamação e função endócrina e neurológica, e é agravada pela lesão causada por hipoperfusão e reperfusão.
Não está claro por que apenas alguns pacientes com trauma, mesmo aqueles com as mesmas características demográficas e gravidade do trauma, desenvolvem uma reação hiperinflamatória e infecção pós-traumática.
A mortalidade por trauma diminuiu nas últimas décadas devido a melhorias no atendimento pré-hospitalar, o desenvolvimento de sistemas de trauma, o uso de táticas de controle de danos e desenvolvimentos na ressuscitação com fluidos e diagnóstico e tratamento da coagulopatia associada ao trauma.
Estratégias durante e após a fase inicial de reanimação são projetadas para prevenir MODS após a reanimação inicial, principalmente por meio da modulação da resposta inflamatória e da estimulação imunológica.