Hipótese Glutamatérgica e hipofunção dos receptores NMDA no tratamento da esquizofrenia

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Hipótese glutamatérgica e 
hipofunção dos receptores 
NMDA no tratamento 
da esquizofrenia
Glutamergic hypothesis and hypofunction of NMDA 
receptors in the treatment of schizophrenia
Hipótesis glutamatérgica e hipofunción de los 
receptores nmda en el tratamiento dela esquizofrenia
R ESUMO 
A esquizofrenia é uma doença mental crônica, caracterizada por apresentar sintomas psicóticos. Hoje existem tratamento psi-cológicos e farmacológicos para a doença, mas, muitas vezes, podem ocasionar efeitos adversos que fazem o paciente aban-donar o tratamento. Diante disso, alguns estudos têm sido feitos 
com a hipótese glutamatérgica, na qual constatou-se que alguns pacientes 
esquizofrênicos apresentavam diminuição de concentração de glutamato 
no Sistema Nervoso Central (SNC), com hipofunção nos receptores NMDA. 
Esse artigo de tem como objetivo fazer uma revisão de algumas visões com 
base em uma teoria de possíveis mecanismos que atuariam na hipofunção 
dos neuroreceptores NMDA, aumentando o nível de glutamato circulante 
na fenda sináptica, tratando a doença e diminuindo as reações adversas cau-
sada por outras classes de medicamentos. Trata-se de um artigo de revisão 
descritiva bibliográfica, com base em artigos, tese, dissertação e livros sobre 
o assunto. Foram analisados 79 documentos entre os anos de 2000 e 2020. 
Conclui-se que a hipótese glutamatérgica e hipofunção do NMDA é uma via 
Autores: Thaís Mendes Pinheiro 
(thaismp83@hotmail.com)1, André 
RTS Araujo (andrearaujo@ipg.pt)2, 
Sandra Ventura (scventura@ipg.
pt)3, Marcela de Moura Garcia Bini 
Dutra (marcela.bini@gmail.br)3
1. Thaís Mendes Pinheiro, aluna de 
Farmácia no Centro Universitário 
Newton Paiva e intercambista 
no Escola Superior de Saúde do 
Instituto Politécnico da Guarda.
2. Escola Superior de Saúde, 
Instituto Politécnico da Guarda, 
Rua da Cadeia, 6300-035 Guarda, 
Portugal
3. Centro Universitário Newton 
Paiva, Avenida Silva Lobo, 1.730 
Grajaú, Belo Horizonte, Minas 
Gerais, Brasil
Apresentado por 
Thaís Mendes Pinheiro 
aRtigos
assista a 
apResentação
https://www.youtube.com/watch?v=OAbXT1qNMQM&list=PLa5baA3XxE2_-92CoXLoU35AJKFMvWCAi&index=14&t=1124s
aRtigos
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promissora para o tratamento da doença, melhorando 
a qualidade de vida do paciente.
Palavras-chave: Esquizofrenia, Glutamato, NMDA, 
Neurotransmissores, Hipótese glutamatérgica.
A BSTRACT: 
The schizophrenia is a chronic mental illness, characte-
rized by psychosis. Currently, there are psychological tre-
atments and pharmacological for this disease, however, 
these treatments can cause several adverse effects that 
can make the patients give up their treatment. Some stu-
dies have ben make with the hypothesis glutamatergic, 
in which some schizophrenic patients had decreased 
Central Nervous System (CNS) glutamate concentration, 
with hypofunction in the receptors NMDA. This article 
aims to review some theories of mechanisms that func-
tions as a hypofunction of NMDA neuroreceptors, incre-
asing the level of circulating glutamate in the synaptic 
cleft, treating the disease and decreasing adverse reac-
tions, caused by others medicines. It is a descriptive 
bibliographic review article, based on articles, thesis, 
dissertation and books on the subject. It was analyzed 
79 documents between 2000 and 2020. In conclusion, the 
glutamatergic hypothesis and hypofunction of NMDA, 
is a promising route for the treatment of the disease, 
improving the patient's quality of life.
Keywords: Schizophrenia, Glutamate, NMDA, 
Neurotransmitters, Glutamateric Hypothesis.
RESUMEN: 
La esquizofrenia es una enfermedad mental crónica 
caracterizada por síntomas psicóticos. Hoy en día exis-
ten tratamientos psicológicos y farmacológicos para 
la enfermedad, pero a menudo pueden causar efectos 
adversos que hacen que el paciente abandone el tra-
tamiento. En vista de ello, se han realizado algunos 
estudios con la hipótesis del glutamato, en los que se 
encontró que algunos pacientes esquizofrénicos tenían 
una menor concentración de glutamato en el Sistema 
Nervioso Central (SNC), con hipofunción en los recep-
tores NMDA. El presente artículo tiene por objeto exa-
minar algunas opiniones basadas en una teoría de los 
posibles mecanismos que actuarían sobre la hipofun-
ción de los neurorreceptores del NMDA, aumentando el 
nivel de glutamato circulante en la hendidura sináptica, 
tratando la enfermedad y reduciendo las reacciones 
adversas causadas por otras clases de medicamentos. Se 
trata de un artículo de revisión de la literatura basado 
en artículos, tesis, disertaciones y libros sobre el tema. 
Se analizaron 79 documentos entre 2000 y 2020. Se con-
cluye que la hipótesis glutamategia y la hipofunción del 
NMDA es una forma prometedora de tratar la enferme-
dad, mejorando la calidad de vida del paciente. 
Palabras clave: Esquizofrenia, Glutamato, NMDA, 
Neurotransmisores, Hipótesis Glutamérgica.
INTRODUÇÃO
A esquizofrenia é uma doença crônica e que afeta várias 
funcionalidades no cotidiano do paciente. Pode impac-
tar o desempenho educacional, profissional e ocupacio-
nal, mas é tratável com medicações e apoio psicossocial. 
Essas pessoas têm até 3 vezes mais chances de morte pre-
coce, não só por suicídio, mas também devido as doen-
ças que podem ser evitadas, como cardiovasculares, 
infecciosas e metabólicas (World Health Organization 
[WHO], 2019; Ulysses, 2016).
É uma doença neuropsicológica, marcada por psi-
cose, como característica alucinações e delírios. A teoria 
mais aceita é de ser uma doença genética e hereditá-
ria. Comumente, se manifesta na adolescência ou iní-
cio da fase adulta. Curiosamente, não é tão comum 
em crianças, existindo a hipótese de que a criança 
não possui o cérebro suficientemente maduro para 
desencadear os distúrbios psicóticos (Regis et al., 2011; 
Whalen et al., 2016). Afeta cerca de 20 milhões de pes-
soas no mundo, geralmente começando mais cedo em 
homens. Nem sempre é facilmente percebida, podendo 
surgir com manifestações de comportamento e sinto-
mas pouco específicos. Costumam ser calados, introver-
tidos e excluir-se socialmente, podem demorar meses 
para apresentarem sintomas psicóticos (Queiros et al., 
2019; WHO, 2019; Organização Pan-Americana da saúde 
[OPAS], 2018).
Ao buscarmos mais conhecimento em outras áreas 
do cérebro, talvez possamos melhorar a qualidade 
de vida desses pacientes. Um neurotransmissor impor-
tante é o glutamato com grande função cerebral, princi-
palmente na memória. Existem muitas pesquisas sobre 
a ação dopaminérgica e serotoninérgica na esquizofre-
nia, mas este artigo de revisão objetiva olhar para outras 
Hipótese glutaMatéRgica e Hipofunção dos ReceptoRes nMda no tRataMento da esquizofRenia
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vias de sinalização central, como a glutamatérgica e seus 
receptores com ênfase no N-metil-d-aspartato (NMDA). 
O NMDA é um receptor neuronal excitatório do tipo 
ionotrópico, encontrado nos neurônios do SNC (Katzung 
et al., 2017; Lüllmann et al., 2017).
Um dos receptores envolvidos nessa modulação 
são os neuroreceptores glutamatérgicos. Este artigo 
pretende abordar sobre a hipótese glutamatérgica com 
hipofunção dos receptores de NMDA. Sugere-se que há 
diminuição de concentração de glutamato no líquido 
encéfalo-raquidiano em pacientes esquizofrênicos. 
Abordar também sobre esse neurotransmissor, suas 
funções e relação entre suas disfunções e o apareci-
mento e/ou agravamento da esquizofrenia, e meios com 
os quais possamos encontrar perspectivas para o tra-
tamento e melhorar a qualidade de vida dos pacientes 
(Lieberman et al., 2018).
METODOLOGIA
O presente trabalho consiste em uma revisão biblio-
gráfica qualitativa descritiva, feita através de pesquisa 
utilizando os descritores: “esquizofrenia”, “glutamato”, 
“hipofunção”, “NMDA”, “psicose”, “glutamate”, “hypofunc-
tion”, “schizophrenia”.Estão disponibilizados nas bases 
de dados: Biblioteca Visrtual de Saúde (BVS), Cambridge 
University Press, Food and Drugs Administration,Medical 
Literature Analysis andRetrieval System Online 
(Medline), Medscape, National Library of Medicine 
(PubMed), Scientific Eletronônic Library Online (Scielo), 
World Health Organization, 
Foram incluídos artigos, monografias, disserta-
ções, tese, livros e legislações sobre o tema. Com limite 
de tempo entre 2000 e 2020, não foi limitado idiomas, 
mas obteve-se artigos nos idiomas escritos em inglês, 
português e espanhol.
ES QUIZOFRENIA
A esquizofrenia é uma doença neurológica, marcada 
pela psicose. Importante destacar que os sintomas 
presentes na esquizofrenia também podem ser encon-
trados em outras doenças neurológicas. É uma doença 
para o longo da vida, onde os sintomas podem aumen-
tar e diminuir no decorrer dos anos. Afeta entre 7,7 
e 43,0 a cada 100.000 habitantes, surgindo geralmente 
entre a fase da adolescência e a fase adulta, no final 
do processo de amadurecimento do córtex pré-frontal 
(Queiros et al., 2019).
Foi chamada de demência precoce, por começar 
no início da vida, depois criou-se o termo “esquizofrenia” 
(esquizo = divisão, phrenia = mente), pois apresenta rup-
tura com a realidade, entre pensamento, emoção e com-
portamento, com alucinações, perturbações, ruptura 
do fluxo de pensamento, esvaziamento afetivo e sin-
tomas catatônicos. O transtorno surge devido a causas 
internas e foi separado de outras doenças neuropsiqui-
átricas com base nos sintomas e seu curso patológico 
(Silva et al., 2006).
Geralmente surgem na forma de sintomas negativos, 
como anedonia, apaticidade, retraimentos social e baixa 
concentração. Ao longo do tempo apresentam os sinto-
mas positivos, como, desorganização conceitual, delírios 
(ciúmes, culpa, somáticos e outros) e alucinações (audi-
tivas ou verbais, táteis, olfativas, somativas e visuais). 
Alguns apresentam também alterações na função cog-
nitiva, desfoque de atenção, alterações de pensamento, 
problemas na memória e função executiva (Celoto et 
al., 2019; Queiros et al., 2019; Dalgalarrondo et al., 2019).
Existe mais de um fator de risco que desencadeia 
a doença, sendo o principal o fator genético. Este é 
associado a hereditariedade e polimorfismos. Há tam-
bém fatores relacionados com complicações obstétri-
cas e infecções na gestação por diversos patógenos, 
como o vírus da rubéola, os vírus da família Herpes 
simplex, os vírus influenza e parasitatoxoplasma 
gondii. Também foi associado a epilepsias, drogas 
como a Cannabis, o ambiente de convívio do paciente 
e alterações imunológicas, dentre elas citosinas, como 
o aumento de células Th1 e Th2 e a diminuição de IL-2 
e IL-6, causando uma resposta diminuída mediadas por 
células T (Aguiar et al., 2010; Volk et al.,2019).
Ao longo do tempo confirmou-se o alargamento 
ventricular e diminuição do hipocampo e volume cor-
tical. Podem estar relacionadas a redução do número 
de neurônios, e à diminuição do volume neuronal 
e ramificações axonais e dendríticas. Também tem sido 
apontada a ausência de gliose (alteração da substância 
branca no cérebro) assimetria cortical como um apon-
tador de alteração precoce na degeneração cerebral em 
esquizofrênicos (Neto et al., 2007; Weinberguer, 2017).
A hipótese mais aceita hoje é a alteração neuro-
química de funções dopaminérgicas. Foi observado 
exacerbações de sintomas psicóticos, principalmente 
com o uso de substâncias psicoativas, como Cannabis, 
aRtigos
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cocaína e anfetaminas. Quando há aumento de interati-
vidade na via mesolímbica, manifestam-se os sintomas 
positivos da doença, quando há diminuição de intera-
tividade na zona mesocortical predominam os sinto-
mas negativos (Stephen et al., 2006; Vaucher et al., 2017; 
Sowunmi et al., 2019).
Pesquisas apresentam outros neurotransmissores 
envolvidos na fisiopatologia, como os serotoninérgicos, 
GABAérgicos e glutamatérgicos. O sistema glutamatér-
gico, tem efeito excitatório e não está envolvido apenas 
na esquizofrenia, mas em outras doenças neurais, como 
epilepsia, isquemias, doença de Huntington, Alzheimer 
e transtorno bipolar (Valli et al., 2014; Vita et al., 2019).
O tratamento da esquizofrenia é fundamentado 
para a melhora dos sintomas e da qualidade de vida. São 
apoiados em dois pilares: as terapias medicamentosa 
e psicossocial. Entre os tratamentos não farmacológi-
cos recomenda-se a psicoterapia, artesanato, exercícios 
físicos, ouvir música e atividades familiares. Já o trata-
mento medicamentoso melhora os sintomas psicóticos, 
estabiliza o paciente, diminui recorrências das crises, 
mas também traz alguns efeitos adversos. Hoje os tra-
tamentos da farmacoterapia são feitos com os antip-
sicóticos típicos e atípicos, estabilizantes de humor 
e alguns antidepressivos (Durão et al., 2006; Menezes 
et al., 2011; Pinar RN et al., 2019; Who, 2019; Ministério 
da saúde, 2013).
Tratamentos 
Hoje os tratamentos farmacológicos sem geral são 
mais efetivos no controle dos sintomas positivos. 
Feitos principalmente com antagonista de dopamina 
e serotonina, sendo eles os antipsicóticos de primeira 
geração, conhecidos como típicos (fenotiazina, clorpro-
mazina), os de segunda geração, atípicos (risperidona, 
olanzapina, clozapina), antidepressivos (haloperidol) 
e estabilizantes de humor (lítio). Os medicamentos 
típicos podem trazer com eles alguns efeitos colaterais, 
entre eles distonia, sedação, discinesia tardia ou tremor. 
Os de segunda geração, geralmente estão associados 
a ganho de peso, problemas no metabolismo de lipí-
deos, síndrome metabólica, e diminuição de tolerân-
cia à glicose, aumentando o risco de diabetes mellitus 
(Manual Merck On-line [MSD], 2018; Naime et al., 2020; 
Rev. Brasileira, 2003;Perobelli et al., 2018).
Esses medicamentos podem causar problemas 
endócrinos, como elevação da prolactina, diminui-
ção do desempenho sexual, ginecomastia em homens 
e galactorréia em mulheres. Efeitos extrapiramidais, dis-
cinesia tardia, hiperprolactina, parkisonismo, distonia 
de cabeça e pescoço estão atribuídos ao antagonismo 
de dopamina. Causam também hipotensão, sedação, 
e efeitos mais graves, como convulsões (Lopes-Munhoz 
et al., 2011; Ritter et al., 2016; Zito et al., 2019).
Quanto a clozapina, um antagonista de 5-HT2A/2C, 
induz a exocitose de D-serina por células da glia, o que 
pode contribuir para a ação antipsicótica no tratamento 
da doença. Tem eficácia sobre os sintomas negativos, 
mas atualmente é usada apenas em paciente cujo tra-
tamento de primeira linha não surgiu efeito. Pode cau-
sar agranulocitose, o que requer uma atenção maior 
a esses pacientes e um acompanhamento mais crite-
rioso com exames regularmente (Uno et al., 2019; Stahl, 
2014; Stepnicki et al., 2018).
FISIOPATOLOGIAS DOS 
NEUROTRANSMISSORES
Dopamina
Sendo o mais estudado atualmente, a hiperfunção 
do sistema dopaminérgico é o mais aceito para explicar 
a esquizofrenia. É sustentada pelo fato dos medicamen-
tos usados serem bloqueadores de receptores dopami-
nérgicos do tipo D2 e pelas anfetaminas induzirem 
quadros psicóticos, ao provocarem liberação de dopa-
mina (Bressan et al., 2003, Msd, 2018). Uma de suas ações 
é a ativação da via mesolímbica responsável pela recom-
pensa, e disfunções nestas vias estão ligadas a proble-
mas como dependência e a esquizofrenia. É fortemente 
influenciada por estímulos inibitório de GABA e excita-
tórios do glutamato (Brunton et al., 2010; Costa, 2014). 
Grande parte dos neurônios da dopamina no estriado 
conseguem liberar GABA, como co-transmissor (poten-
cializa a ação do transmissor principal) e em menor por-
ção glutamato de corelease. Especificamente no estriado 
dorsal, os neurônios dopaminérgicos não liberam glu-
tamato (McCutheon et al.,2020).
Considerada biologicamente inativa, teve comprova-
ção de seus efeitos quando estudos demonstraram que 
sua depleção causava inibição de movimentos, sendo 
revertido após administração de L-DOPA. Foi sintetizada 
pela primeira vez em 1910 como um tipo de adrenalina 
fraca (McCutheon et al., 2020). Sua teoria deriva da des-
coberta da clorpromazina. A hipótese da hiperatividade 
da dopaminaque levou a criação da primeira classe 
Hipótese glutaMatéRgica e Hipofunção dos ReceptoRes nMda no tRataMento da esquizofRenia
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de antipsicóticos, chamada de antipsicóticos típicos 
(Bruton et al., 2010).
Essa via é mais efetiva para o tratamento dos sin-
tomas positivos da doença, mas é necessário um nível 
de bloqueio da dopamina para se obter resultado. Mas, 
a quetiapina e clozapina, antipsicóticos atípicos se 
mostram eficazes mesmo bloqueando menos recep-
tores de dopamina, sugerindo assim o envolvimento 
de outros neuroreceptores (Bressan et al., 2003).Apesar 
disso, muitos pacientes não respondem a diferentes 
antipsicóticos, evidenciando que esta doença envolve 
mais que excesso dopaminérgico ou que pode haver 
um subtipo ‘não-dopaminérgico’ de esquizofrenia 
(Theberge et al., 2003; Wenneberg et al., 2019).
A hiperatividade de dopamina no estriado ventral é 
causador de paranoides, alucinações e delírios. Ao blo-
quear dopamina atingimos também a via nigroestriatal 
e estriado dorsal podendo causar distúrbio do movi-
mento como o parkinsonismo. Já a liberação do gluta-
mato pode ser projetada ativando a via dopaminérgica 
mesolímbica levando a psicose (Sthal et al., 2018).
O aumento de dopamina no nigroestriatal pode levar 
também a discinesia tardia, mais comum em pacientes 
mais velhos, caracterizada por movimentos repetitivos, 
indolores e involuntários, mas desaparecem durante 
o sono. Já o bloqueio na hipófise dos neurônios túbero-
fundibulares pode causar hiperprolactinemia. (Bruton 
et al., 2010). Mas essa hipótese não é perfeita, pois ela não 
explica os efeitos da fenilciclina (PCP), nem da cetamina, 
anestésicos utilizados em cirurgia. A via dopaminérgica 
não exerce muito efeito nos sintomas negativos, não 
é responsável pelos déficits cognitivos e não explica 
o antagonismo do NMDA (Lops-Munhoz et al., 2011). 
Serotonina
A 5-Hidroxitriptamina (Serotonina) é um neurotrans-
missor presente no SNC, no TGI e no armazenamento 
de plaquetas. Ela é responsável por inúmeras funções 
tais como cognição, sono, atividade motora, comporta-
mento sexual, humor, secreção hormonal, temperatura, 
e percepção sensorial. Hoje tem medicamentos para 
tratar a impulsividade, enxaqueca e a esquizofrenia 
(Bruton et al., 2010; Rang et al., 2016). Descobertas apoiam 
o envolvimento da serotonina na esquizofrenia. A psilo-
cibina ou dietilamida do ácido lisérgico (LSD), provocam 
estados mentais semelhantes a esquizofrenia através 
de ativação de 5-HT2ARs (Garcia-Bea et al., 2019).
Devido ao fato dos receptores de 5-HT3, estarem em 
grande parte localizados na zona mesocortical ao blo-
quear ações da dopamina nesta região pelo seu antago-
nismo, obtém-se efeito no tratamento da esquizofrenia 
(Lopez-Munhoz et al., 2011). Mas, a elevação de 5-HT causa 
a síndrome serotoninérgica, levando a confusão, arre-
pios, diarreia, taquicardia, febre, convulsão e até a morte 
(Bruton et al., 2010; Whalen et al., 2016). Logo foram cria-
dos os antipsicóticos atípicos, com diminuição dos efei-
tos extrapiramidais, pois afetam 5-HT mas tem menor 
bloqueio sobre dopamina. Um dos medicamentos mais 
conhecidos dessa classe é a clozapina (Girano et al., 2019).
A clozapina tem atividade antipsicótica, rápido 
início de ação e não induz reações extrapiramidais. 
Controla os sintomas positivos e negativos dos pacien-
tes, sendo mais utilizada em pacientes com esquizo-
frenia refratária e/ou comportamento suicida. O grave 
problema da clozapina é a agranulocitose, atingindo 
de 1% a 2% dos pacientes. Geralmente esse declínio 
de leucócitos totais, neutrófilos e granulócitos, podendo 
resultar em neutropenia grave e propensão a infecções. 
Esses pacientes necessitam de um acompanhamento 
laboratorial mais frequente, com obrigatoriedade 
de interrompimento do tratamento quando os níveis 
estiverem baixos. Mas há casos de reduções abruptas, 
tendo que fazer a monitorização sanguínea semanal 
(Durão et al., 2006; Food and Drugs Administration 
[FDA], 2019).
GABA 
O ácido gamma-aminobutírico (GABA) é um aminoácido, 
transmissor inibitório abrindo os canais específicos 
para os íons potássio e cloro. É sintetizado pelo ácido 
glutâmico, sendo ele o balanço entre excitação e inibição. 
Quando adicionado a glutamato e NMDAR gera a expres-
são do GAD, aumentando o nível de glutamato causando 
exotoxicidade. Está envolvido na plasticidade do cérebro, 
na memória, locomoção e no processo de aprendizagem. 
Sua disfunção acarreta desordens neuronais como epi-
lepsia, Alzheimer, Parkinson e esquizofrenia (Lee et al., 
2019; Ritter et al., 2016).
Quando o GABA atinge a via mesolimbica interage 
com glutamato diminuindo a liberação de dopamina 
nessa via. Mas, se houver diminuição de atividade 
de NMDA, haverá também diminuição de estímulos 
GABAérgicos. Sem esses estímulos há um aumento 
de liberação de dopamina o que causa os sintomas 
positivos da doença (Reis et al., 2011).
aRtigos
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Glutamato 
O sistema glutamatérgico é o maior sistema excitatório 
do SNC, e está envolvido em funções cognitivas como 
aprendizado e memória. São neuroreceptores metabo-
trópicos e ionotrópicos são essenciais para a plastici-
dade neuronal. Este sistema envolve vários receptores 
que são ativados pelo aminoácido glutamato (Zhand, 
2019; Golan et al.,2014).
Em elevadas concentrações o glutamato age como 
uma neurotoxina induzindo danos excitotóxicos em 
neurônios, tendo o cálcio como intensificador do meca-
nismo (Dempster et al., 2020). Implicam em várias doen-
ças neurodegenerativas, como doença de Huntington 
e esclerose lateral amiotrófica (ELA). Mas por outro lado, 
em baixas concentrações ele pode causar esquizofrenia 
(Valli et al., 2014).
Os receptores glutamaérgicos metabotrópicos 
(mGluR), agem pelo segundo mensageiro ativado por 
proteínas, produzindo uma corrente pós-sináptica 
lenta. A entrada de Na+ e K+ nos canais iônicos favo-
recem a despolarização dos neurônios. São divididos 
em receptores NMDA e não-NMDA, que inclui recepto-
res cinato e alfa-amino-3-hydroxi-5-methyl-4 lisoxazole 
propionic acid (AMPA), localizados na região teleence-
fálicas mediando a transmissão rápida das sinapses 
excitatórias. Quando excitados induzem a despolariza-
ção rápida do neurônio pós-sináptico, durando apenas 
milissegundos (Bressan et al., 2003; Golan et al., 2014; 
Ritter et al., 2016).
O glutamato tem um forte papel na modulação 
dos sintomas psicóticos. É importante ressaltar que 
o sítio de ligação glutamatérgico só pode ser acessado 
quando o canal iônico está aberto (deslocamento 
do Mg2+). Assim, os antagonistas não competitivos 
agem somente nos receptores NMDA ativos (Bressan 
et al., 2003; Stahl, 2014). Estudos mostraram melho-
ras clínicas ao atuar sobre o sistema glutamatérgico 
equivalente de quando antagonisamos dopamina. 
Comprovaram também que o antagonismo de gluta-
mato está relacionado com o aumento de dopamina 
circulante no estriado e no córtex (Fuente-Sandoval et 
al., 2013; McCuteon et al., 2020; Sandoval et al., 2009). 
O glutamato na via mesocortical interage com 
os receptores NMDA, e quanto mais interação, mais 
dopamina é liberada. Se houver menos liberação 
de glutamato, acarretará em pouca liberação de dopa-
mina, resultando nos sintomas negativos e cognitivos 
da doença. Entretanto, o glutamato na via mesolímbica 
diminui a liberação de dopamina através de GABA. Se 
houver hipofunção do NMDA no mesolímbico, haverá 
menos estímulos aos neurônios GABAérgicos, não con-
seguindo frear a liberação de dopamina nesta área, 
aumentando os sintomas positivos (Reis et al., 2011; 
Stahl, 2014).
Há dois alvos em ensaio clínico de fase III. O receptor 
metabotrópico de glutamato (mGluR2/3) e o transpor-
tador de glicina (GlyT1). Eles afetam os níveis de glicina, 
um co-agonista (necessitam de combinação de dois 
ou mais agonistas para sua ação) do receptor NMDA. 
Outro alvo em investigação é o D-aminoácido oxidase 
(DAAO), afentando também o sitio NMDAr como co-ago-
nista. Em estudos post mortem, foi relatadoexpressão 
da subunidade NMDAr reduzidas no córtex pré-frontal 
(Bygrave, 2019).
EFEITOS NO SNC
Receptores NMDA
Os receptores NMDA (NMDAr) tem papel importante 
nos processos de desenvolvimento neuronal celular. 
Atuam no controle e regulação de estruturas e função 
das sinapses, importantes para o aprendizado e conso-
lidação da memória. Estão envolvidos também na aten-
ção, cognição, ansiedade, humor, atividade locomotora 
e respiração (Snyder, 2019; Bygrave, 2019; Ritter et al., 
2016). Em altas quantidades podem ser tóxicos, com sin-
tomas importantes no Parkinson, Alzheimer e doença 
de Huntington. Sua presença predominante é no SNC, 
mas pode ser encontrado também na periferia somá-
tica e visceral. Localizado na membrana pós-sináptica 
dos dentrito, são ativados pelo glutamato nos canais 
iônicos (Bruton et al., 2010; Harbeny et al., 2002; Whalen 
et al., 2016).
Este canal só pode ser acessado com o canal iônico 
aberto (desolamento de Mg2+), agindo somente 
nos receptores NMDA ativos (Bressan et al., 2003). O mag-
nésio impede o influxo de cálcio, pois o aumento de cál-
cio intensifica a ativação do NMDA, mas a calcineurina 
reduz a atividade do NMDA. Acredita-se que ao dimi-
nuirmos os níveis de calcineurina aumentamos as fun-
cionalidades do NMDA, tendo uma melhor resposta 
aos sintomas esquizofrênicos (Reis et al., 2011). Além 
da ligação com glutamato, ele também precisa da liga-
ção com a glicina. Isso sugere que em pacientes esqui-
zofrênicos esses sítios de glicina não estão totalmente 
saturados (Bertram et al., 2017).
Hipótese glutaMatéRgica e Hipofunção dos ReceptoRes nMda no tRataMento da esquizofRenia
17
Foram observados que substâncias que antagoni-
zam o NMDA induzem sintomas positivos semelhan-
tes ao da esquizofrenia. Alguns de seus antagonistas 
não-competitivos, como a dizocilpina (MK801), fencicli-
dina (PCP) e cetamina, são importantes na esquizofrenia. 
Começou-se a pensar nesta hipótese depois de observa-
rem algumas reações no uso de uma substância espe-
cífica, o PCP. O PCP foi desenvolvido como anestésico, 
mas foi usado como droga de abuso conhecida como 
“angel dust”. Percebeu-se que os usuários desenvolviam 
sintomas semelhantes aos da esquizofrenia, não só 
positivo, mas também negativos e cognitivos, por meio 
do bloqueio de receptores NMDA. Estes sintomas são 
difíceis de serem distinguidos entre psicose e esquizo-
frenia (Bressan et al., 2000; Messias et al., 2007; Uno et 
al., 2019).
Isso também ocorre quando administramos ceta-
mina, um anestésico derivado do PCP. Sob o efeito 
da mesma, pessoas sem a doença apresentam difi-
culdade de aprendizado, de pensamento e armazena-
mento de informações (Sayed et al., 2019). Raramente 
a cetamina induz alucinações esquizoides em não esqui-
zofrênicos, mas exacerbam os sintomas em portadores 
de esquizofrenia. A cetamina e o PCP prejudicam os sis-
temas de impulsos cerebrais do glutamato, ao bloquear 
NMDA, provocando distúrbios na função dopaminérgica 
(Bygrave et al., 2019). Quando o PCP e a cetamina ligam 
ao sítio PCP, impedem a abertura do canal glutamato/
glicina, mas para se ligarem ao sitio de cálcio para blo-
queá-lo, ele tem que estar aberto (Kantrowitz et al., 2020; 
Stahl, 2014).
Alguns autores propõem que a psicose pelo anta-
gonismo dos receptores NMDA, é devido ao aumento 
de liberação de glutamato na fenda sináptica, e essa 
superestimulação dos receptores não-NMDA é o que 
causaria a psicose (Carobrez et al., 2003; Fuente-Sandoval 
et al., 2009). A hipótese anterior pode ser reforçada pois 
as substâncias antagonistas da liberação de glutamato, 
como a mGluRs agonistas (subtipos II/III), podem rever-
ter os efeitos da substância PCP em ratos (Kantrowitz et 
al., 2020; Zhou et al., 2020).
Figura 2: Receptores de glutamato 
que regulam a neurotransmissão. 
São eles o N-metil-D-aspartato 
(NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-
metil-isoxazol-propiônico (AMPA) e 
cianeto (Stahl, 2014).
aRtigos
18
Histamina
A histamina (H1) está localizada no hipotálamo pos-
terior ventral, e seus antagonistas afetam a excitação, 
dinâmica circulatória e a temperatura corporal, cau-
sando sonolência (Bruton et al., 2010).
O agonismo de H3 aumenta os níveis de dopamina 
no córtex pré-frontal, mas sem modificações no stria-
tum, podendo ser alvo no tratamento dos sintomas 
negativos (Mahmood, 2016). O antagonismo da hista-
mina gera efeitos importantes, como ganho de peso pelo 
aumento de apetite, e sedação. O efeito sedativo causado 
mais pelos de medicamentos de baixa potência como, 
tioridazina e clorpromazina e os atípicos como, que-
tiapina e clozapina. O ganho de peso é mais frequente 
em pacientes jovens e em início de tratamento (Bruton 
et al., 2010).
Figura 2: Receptores de glutamato que regulam a 
neurotransmissão. São eles o N-metil-D-aspartato 
(NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-
propiônico (AMPA) e cianeto (Stahl, 2014).
Muscarínico
Os receptores muscarínicos estão presentes na perife-
ria do corpo e no SNC. Tem grande afinidade pela ace-
tilcolina, com grande presença no córtex, hipocampo 
e tálamo do cérebro. São receptores aclopados a proteí-
na-G, com estimulação dos receptores M1, M3 e M5, com 
respostas mediadas por cálcio, enquanto os receptores 
M2 e M4, inibem adenililciclase regulando os canais 
iônicos por meio de proteína-G específica (Bruton et al., 
2010; Golan et al., 2014).
Receptores muscarínicos são afetados, bloqueando 
M1, M2, M3 e M5 e estimula M4, causando com isso alguns 
efeitos indesejáveis como o excesso de saliva e sedação, 
pois também atua em receptores histamínicos (Uno et 
al., 2019; Stahl, 2014). A maior parte dos medicamentos 
psicóticos não tem afinidade muscarínica, com isso, sem 
efeitos anticolinérgicos importantes (Bruton et al., 2010).
Hipótese glutaMatéRgica e Hipofunção dos ReceptoRes nMda no tRataMento da esquizofRenia
19
Novas perspectivas para o Glutamato e NMDA
Diante disso, parece bem promissor se pensar em ago-
nistas dos receptores NMDA, e reverter sua hipofunção, 
prometendo ser outra classe de antipsicóticos visando 
minimizar os sintomas da esquizofrenia, atuando prin-
cipalmente nos sintomas negativos (Javitti, 2010).
Na atualidade pode ser quantificado in vivo a inte-
ração do sistema glutamatérgico sobre o dopaminér-
gico, por meio de técnicas de neuroimagem, tomografia 
de emissão de pósitrons (PET) e espectroscopia de resso-
nância magnética de protões ( 1 H-MRS). Constata que 
o antagonismo glutamatérgico se associa ao aumento 
de dopamina no córtex cerebral e corpo estriado, indu-
zindo alguns dos sintomas negativos (alogia, isolamento 
social, abulia) e sintomas positivos (delírios e alucina-
ções), observados na esquizofrenia (Fuente-Sandoval et 
al., 2009; Bustillo et al., 2020).
Uma das estratégias empregadas atualmente é o ago-
nismo ou agonismo parcial do sítio de ligação da glicina, 
o não sensível a estriquinina. A glicina é um modulador 
alostérico, agonista de glutamato, que controla os sin-
tomas da doença sem produzir excitoxicidade (Gonda, 
2012; Ritter et al., 2016). Tem um papel como neuro-
transmissor inibidor com dois sítios de ligação no SNC: 
um localizado na medula, sensível à estriquinina 
e um que se localiza nos receptores NMDA. Ela aumenta 
a abertura dos canais de NMDA pelo GMS do NMDAR, se 
ligando ao mesmo tempo que o glutamato, mas não 
atravessa a barreira hematoencefálica facilmente. Tal 
observação é comprovada por estudos que a adminis-
tração de substâncias glicinérgicos diminui os efeitos 
do antagonismo dos receptores NMDA (Beck,2016; Fone 
et al., 2020; Peyrovian et al., 2019).
Figura 1: Bloqueio pelo antipsicóticos aos receptores 
dopaminérgicos e serotoninérgicos, também aos 
adrenérgicos, colinérgicos e histamínicos (Whalen et al., 
2016).
aRtigos
20
Pesquisadores da Universidade de Harvard descobri-
ram que ao utilizar aminoácidos de glicina e D-serina 
em pacientes tratados com neurolépticos, houve 
diminuição entre 30% e 40% nos sintomas negativos, 
cognitivos e positivos.Já o laboratório Snyder eviden-
ciou a atividade endógena como co-agonista de NMDA 
da D-Serina, onde ela induz mais a ativação de NMDAR 
que a glicina. A D-serina é uma enzima catalase membro 
da a família pyridoxal-5’-phosphate-dependent, deri-
vada da conversão de L-serina pelos neurônios. Está loca-
lizada nas sinapses excitatória e inibitória (Uno et al., 
2019; Stahl, 2014; Stepnicki et al., 2018). Como a D-serina 
é liberada na pós-sinapse ela parece funcionar de forma 
autócrina, o que garante que o GMS seja ocupado por ela 
e respondendo mediante ao glutamato liberado. Logo 
depois, é recaptada por astrócitos e catabolizada pelo 
DAAO. Ao inibir a DAAO espera-se que aumente a con-
cetração de D-serina circulante. Estes estudos mostram 
também que a D-serina é a primeira co-agonista sináp-
tica de NMDA no cérebro (Fone et al., 2020; Stepnicki et 
al., 2018).
Outras hipóteses consistem na sarcosina 
e na memantina adjuvante. A sarcosina é um inibidor 
endógeno de GlyT-1, onde foi comprovada por estudos, 
que a sua associação ao tratamento, obteve-se diminui-
ção dos sintomas positivos e negativos, comparados 
ao placebo e a D-serina. Porém, ao inibir GlyT-1, produz 
efeitos colaterais como ataxia, o mesmo ocorreu com 
os antagonistas não competitivos de GlyT-1, a bitoper-
tina e já o inibidor seletivo de GlyT-1, Org25935, não 
houve melhora significativa dos sintomas. Há uma pro-
messa em estudos com outros inibidores de GlyT-1, 
ASP2535 e o PF-03463275171,72, demonstrando melho-
ras nos quadros de esquizofrenia (Beck, 2016; Uno et al., 
2019; Stepnicki et al.,2018, Zhand et al., 2019).
A memantina tem afinidade moderada como antago-
nista não competitivo de NMDAR, ligando-se no mesmo 
local do PCP. Ela bloqueia o fluxo de corrente de Mg2+, 
mas somente com o canal aberto. Seria usada para 
quando as concentrações de glutamato estiverem altas. 
Comprovando que a memantina melhora os sintomas 
negativos, enquanto positivos e cognitivos não tiveram 
efeitos. Mas ainda não é claro os efeitos e a tolerância 
a longo prazo (Uno et al., 2019; Stepnicki et al., 2018).
Há também uma opção com receptores com intera-
ção com NMDAR por ativação via proteínas de andai-
mes, como SHANK, HOMOR e GKAP-PSD95. Tem-se hoje 
um agonista de mGlu2/3, o LY2140023, mostrando 
efeitos para sintomas positivos e negativos, sem sinto-
mas extrapiramidais. Infelizmente em um estudo multi-
cêntrico de fase II, não demonstrou melhora comparado 
ao placebo, o mesmo aconteceu com o AZD8529. Isso 
mostra que alguns pacientes podem ser mais influen-
ciados por disfunções glutamatérgicas que outros (Uno 
et al., 2019; Stepnicki et al., 2018).
Assim, a modulação da glicina e D-serina são uma das 
primeiras estratégias de um novo mecanismo de ação 
para o tratamento da esquizofrenia, principalmente 
para os sintomas negativos, já que são agonistas e co-a-
gonistas de NMDA com baixo risco de toxicidade. 
DISCUSSÃO
A hipótese dopaminérgica está bem sustentada, 
mas o fato de muitos pacientes não conseguirem efeito 
sobre os sintomas negativos da doença sugerem que 
há outros mecanismos envolvidos. Outro ponto, é que 
medicamentos como a clozapina, exercerem eficácias 
no tratamento mesmo não sendo seu alvo a dopamina. 
A via dopaminérgica também não explica os efeitos 
do PCP e cetamina no organismo. Além disso, muitos 
pacientes não respondem a diferentes tratamentos, 
demonstrando haver outros caminhos para psicopa-
tologia da doença (Lops-Munhoz et al., 2011; Theberge 
et al., 2003; Wenneberg et al., 2019).
O envolvimento de glutamato e a hipofunção 
de NMDA é bem visível quando observados as substân-
cias antagonistas de NMDA, onde induzem sintomas 
positivos e em alguns casos, como o PCP, também indu-
zem sintomas negativos. Essas substâncias, cetamina 
e PCP, prejudicam os impulsos do glutamato ao bloquear 
NMDA, que causa distúrbios dopaminérgicos ao impe-
direm a abertura do canal de glutamato (Messias et al., 
2007; Stahl, 2014; Uno et al., 2019).
Estes neurotransmissores, dopaminérgicos, seroto-
ninérgico e glutamatérgicos estão interligados entre si. 
Percebemos que se há hipofunção de NMDA, também 
haverá diminuição de estímulos de GABA, causando sin-
tomas positivos, por não conseguir frear a dopamina. 
Se há mais glutamato interagindo com NMDA, há mais 
liberação de dopamina, então se houver menos libera-
ção de glutamato, terá menos liberação dopaminérgica, 
acarretando em sintomas negativos da doença (Reis et 
al., 2011).
Como já descritos no presente trabalho, atual-
mente o tratamento da esquizofrenia é feito com 
Hipótese glutaMatéRgica e Hipofunção dos ReceptoRes nMda no tRataMento da esquizofRenia
21
os antipsicóticos típicos e atípicos. Estes medicamen-
tos atuam preferencialmente nos receptores dopami-
nérgicos, e em menor proporção nos serotoninérgicos. 
Mas ao explorarmos a via glutamatérgica vemos alguns 
caminhos promissores, com novos fármacos e alguns já 
existentes. Prova disso é a ação da clozapina ao bloquear 
a capitação de glicina, a D-cicloserina (um antitubercu-
loso) que facilita a neurotransmissão glutamatérgica 
pelo NMDAr e a sarcosina que demonstrou eficácia 
no controle da psicopatologia e dos sintomas negati-
vos da doença. 
Por outro lado, a glicina aumenta o tempo de aber-
tura dos canais NMDA, e substancias glicinérgicas 
diminuem o antagonismo dos receptores NMDA (Beck, 
2016; Fone et al., 2020; Peyrovian et al., 2019). Também foi 
relatado diminuições nos sintomas negativos e positi-
vos em pacientes tratados com aminoácidos de glicina 
e D-serina. Foi apontado que a D-serina induz ativação 
de NMDA maior que a glicina (Stepnicki et al., 2018). 
A sarcosina em associação ao tratamento com antip-
sicóticos, diminuiu os sintomas positivos e negativos 
comparado a placebo, porém com efeitos adversos (Uno 
et al., 2019). 
A memantina, usada quando as concentrações 
de glutamato estão altas, melhora os sintomas nega-
tivos, mas sem efeitos nos sintomas positivos. Mesmo 
os estudos com o LY2140023, não tendo sido satisfatórios, 
eles abrem margem para sugestão de que os pacientes 
podem sofrer influencias de disfunções glutamatérgicas. 
Entretanto alguns desses medicamentos apresentam 
efeitos adversos consideráveis, dificultando sua utili-
zação (Uno et al., 2019; Stepnicki et al., 2018).
Alguns inibidores de GlyT-1 estão em fase de teste 
clínicos, mostrando resultados bem promissores, como 
o ASP2535 e o PF-03463275. A maior parte dos novos 
medicamentos está em fase de estudos e teste. Todavia 
podem ser comprovados com drogas já existentes, 
nas quais há muitos resultados positivos, como exem-
plo a glicina. A teoria glutamatérgica e os receptores 
NMDA abrem margem para tratamentos visando esses 
mecanismos.
Fato é, que precisa-se de mais estudos e pesquisa 
na área, para a melhoria de alguns medicamentos exis-
tentes, como a clozapina e a memantina, quanto para 
a criação de novas estratégias medicamentosas. Bem 
como, obter relatos de níveis que provoquem resulta-
dos significativos e que sejam seguros para os pacientes, 
para que não ocorra efeitos tóxicos ou aparecimento 
de outras doenças.
CONCLUSÃO
A hipótese glutamatérica e a de hipofunção dos recep-
tores NMDA, talvez seja um meio de pesquisa para 
o surgimento de novas formas de tratamento para 
a esquizofrenia. Visando menos efeitos adversos e mais 
ação sobre os efeitos negativos da doença, e também con-
trole dos sintomas positivos. Com avanços tecnológicos 
conseguimos visualizar melhor o cérebro do paciente 
esquizofrênico, podendo ter melhor compreensão 
de seu comportamento a nível molecular no Sistema 
Nervoso Central. Promovendo assim, inúmeros estudos 
e novas maneiras de se pensar sobre essa perspectiva. 
Procurando os níveis seguros e efetivos de glutamato, 
levando em consideração que a baixa de glutamato 
no SNC, causa sintomas esquizofrênicos, enquanto em 
níveis altos pode ser tóxico ao organismo. 
Com avanços tecnológicos e especulações sobre até 
então um novo caminho de pensamento,com base 
no glutamato e receptores NMDA, talvez em pouco 
tempo teremos outros caminhos de tratamento, 
podendo melhorar assim, a qualidade de vida de pes-
soas com esquizofrenia e outros transtornos psicóticos.
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	Artigos
	Hipótese glutamatérgica e hipofunção dos receptores NMDA no tratamento da esquizofrenia
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