IMUNIDADE INATA

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IMUNIDADE INATAMAD 1
· É a primeira etapa essencial na defesa do hospedeiro contra as
infecções.
· A gente já nasce com ela
· A resposta imune inata também instrui o
sistema imunológico adquirido a responder
aos diversos microrganismos de maneira
eficaz para o seu combate. 
· É uma participante-chave na
depuração de tecidos mortos e na inicialização do reparo.
· É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis, presentes em todos os indivíduos
· RESPOSTA INESPECÍFICA E RÁPIDA
· As respostas aos microrganismos: imediatas e não necessitam de uma primeira exposição ao microrganismo.
· Células e moléculas: estão completamente funcionais mesmo antes da infecção, sendo ativadas rapidamente pelos microrganismos para eliminar a infecção.
· Independentemente de contato prévio com imunógenos ou agentes agressores, não se altera qualitativa ou quantitativamente após o contato.
Corresponde a primeira e segunda linhas de defesa: 
· Primeira Linha de Defesa = Componentes Externos: 
· Físicos: pele intacta, membranas mucosas, cílios, reflexo da tosse.
· Bioquímicos: secreções (suor, lágrimas, saliva, muco); pH da vagina e estômago muito baixos.
· Segunda Linha de Defesa = Componentes Internos: 
· Celular: Células (Macrófagos, Neutrófilos, Células Dendríticas e Células NK); 
· Humorais: Via alternativa do complemento; 
· Citocinas: (interferons, interleucinas, quimiocinas); 
· Reação inflamatória: Reparo tecidual
CÉLULAS — IMUNIDADE INATA
· Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares (PMN), são os leucócitos mais abundantes no sangue. A produção de neutrófilos é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes de colônias (CSF).
· Os neutrófilos são o primeiro tipo celular a responder à maioria das infecções, particularmente às infecções bacterianas e fúngicas e, portanto, são as células dominantes da inflamação aguda.
· Os neutrófilos vivem por apenas algumas horas nos tecidos, sendo, assim, os primeiros agentes de socorro, mas não oferecem defesa prolongada.
· Os monócitos são menos abundantes do
que os neutrófilos. Eles também ingerem microrganismos no sangue e nos tecidos. Os monócitos que entram nos tecidos extravasculares diferenciam-se em células chamadas macrófagos, que, diferentemente dos neutrófilos, sobrevivem por longos períodos nesses locais.
MACRÓFAGO
Os macrófagos desempenham vários papéis importantes na defesa do hospedeiro – eles produzem citocinas que iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem microrganismos, além de limpar tecidos mortos e iniciar o processo de reparação tecidual
Macrófagos clássicos (M1): com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatórios, apresentam antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular. 
-É o primeiro macrófago, é tecidual e ele quem vai reconhecer o patógeno.
Macrófagos – (M2): envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular, liberação de mediadores anti-inflamatórios
-É no final, quando tudo já está se resolvendo ele entra em ação
Diferença: consiste basicamente na citocina que cada um libera (o primeiro sinaliza que está começando e o outro que está no fim).
PRINCIPAIS MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA 
· Fagocitose
· Liberação de mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios,
· Ativação de proteínas do sistema complemento,
· Síntese de proteínas de fase aguda (principalmente no fígado)
· Produção e liberação de Citocinas e quimiocinas.
ATIVAÇÃO DOS MECANISMOS DA IMUNIDADE INATA
· A resposta imune inata é ativada após lesão da barreira física, caracterizando estímulos específicos, iniciados por estruturas moleculares presentes em microrganismos, mas que não ocorrem na espécie humana. 
Essa lesão não precisa ser necessariamente inflamatória/ não infeccioso. Vai liberar componentes que só estão dentro da célula e o macrófago vai reconhecer.
· Lipopolissacarídeos - LPS, resíduos de manose e ácidos teicoicos, comumente encontradas na superfície de microrganismos, constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) 
· PAMPs ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs).
Macrófagos e células dendriticas reconhecem esses PAMPs por meio dos RRP e iniciam a resposta imune inata.
PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS A PATÓGENOS (PAMPs)
Estruturas comuns conservadas evolutivamente e essenciais para a sobrevivência dos microrganismos.
Exemplo: 
· Flagelina (componente do flagelo bacteriano), 
· LPS (lipopolissacarídeo da parede de bactérias Gram-negativas), 
· Zimosan (componente da parede celular de fungos), 
· dsRNA (RNA dupla fita, comum em alguns vírus), dentre outros.
DAMPs: Padrões moleculares associados ao dano - Indicam lesões celulares assépticas 
Morte por necrose, há extravasamento da célula e esses fragmentos serão reconhecidos.
VAMPs: Padrões Moleculares Associados a Venenos - através de picadas de escorpiões e abelhas
RECEPTORES DE RECONHECIMENTO DE PADRÕES (RRP): 
· Receptores de reconhecimento de padrões ou RRPs (do inglês Pattern recognition receptors ou PRRs). 
· São proteínas capazes de reconhecer os padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs) são os mais importantes. 
FAMÍLIA DOS RECEPTORES TOLL-LIKE (TLRS). 
· Os receptores tipo Toll (TLR, do inglês, Toll-like receptors) são homólogos a uma proteína da Drosophila, chamada Toll, que foi descoberta por sua participação no desenvolvimento da mosca e mais tarde mostrou ser essencial para a proteção das moscas contra
as infecções.
· Entre os vários PPRs envolvidos em opsonização, ativação do complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel central na ligação a patógenos e iniciação da resposta inflamatória. 
· Esses receptores estão presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e células dendríticas (DCs). 
· Os sinais gerados pela ligação dos receptores tipo Toll ativam fatores de transcrição que estimulam a produção de genes que codificam citocinas, enzimas e outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos ativados e das outras células
· Atualmente, 13 diferentes TLRs já foram identificados, alguns localizados na membrana celular, outros no interior das células.
Os receptores tipo NOD (NLR, do inglês, NOD-like receptors) são uma grande família de receptores citosólicos que detectam DAMP e PAMP no citoplasma. O inflamassoma é importante não apenas para a defesa do hospedeiro, mas também por causa de seu papel em várias doenças. Mutações de ganho de função nos componentes sensoriais do inflamassoma são a causa de doenças raras, porém graves, chamadas síndromes auto inflamatórias, caracterizadas por inflamação descontrolada e espontânea.
FAGOCITOSE
Células que têm funções fagocíticas especializadas, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas - são a primeira linha de defesa contra microrganismos que rompem as barreiras epiteliais.
A resposta imunológica inata pode ser
considerada como uma série de reações que
proporcionam defesa nos seguintes estágios
de infecções microbianas:
● Nos portais de entrada para microrganismos: a maior parte das infecções microbianas é adquirida através do epitélio da pele e dos sistemas gastrointestinal e respiratório. Os primeiros mecanismos de defesa ativos nesses locais são epitélios oferecendo barreiras físicas e moléculas antimicrobianas e células linfoides nesses epitélios.
● Nos tecidos: microrganismos que rompem o epitélio, bem como células mortas em tecidos, são detectados por macrófagos residentes, células dendríticas e outras
células sentinelas. Algumas dessas células reagem principalmente a citocinas secretoras, que iniciam o processo de inflamação, e fagócitos destroem os microrganismos e eliminam as células danificadas.
● No sangue: proteínas plasmáticas, incluindoproteínas do sistema complemento, reagem contra microrganismos e promovem sua destruição.
● Vírus promovem reações especiais, incluindo a produção de interferons em células infectadas que inibem a infecção de outras células e a morte de células infectadas pelas células NK.
CITOCINAS 
São proteínas que medeiam diversas respostas celulares, como ativação, inibição, diferenciação e crescimento.
· São produzidas por várias células, principalmente linfócitos, macrófagos e monócitos. 
· São proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações imunológicas e inflamatórias
· A maioria das citocinas cuja estrutura molecular está definida é chamada, por convenção, de interleucina, o que significa que essas moléculas são produzidas pelos leucócitos e atuam nos leucócitos.
· Induzem a ativação das células que revestem os vasos sanguíneos (endotélio) e ativação dos leucócitos. 
· Principais: 
· Pro-inflamatórias: IL-1, IL-6, TNF-α (fator de necrose tumoral)
· Anti-inflamatórias: IL-10, TGF-β, IL-4Infecções bacterianas disseminadas graves podem levar a
uma síndrome clínica potencialmente fatal, chamada de choque séptico, que se caracteriza por hipotensão arterial (o aspecto que define o choque), coagulação intravascular disseminada e distúrbios metabólicos. As manifestações clínicas e patológicas iniciais do choque séptico são causadas por níveis elevados de TNF, que são produzidos em resposta à bactéria.
SISTEMA COMPLEMENTO 
· Composto por um conjunto de proteínas plasmáticas; (Muitas são enzimas proteolíticas).
· O sistema é ativado por 3 vias distintas; 
· A ativação se dá por um sistema de “cascata”, onde a clivagem de uma proteína ativa a próxima.