FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTONOMO

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FISIOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
O sistema nervoso autônomo subdivide-se em simpático e parassimpático.
Os sistemas simpáticos e parassimpáticos podem ser diferenciados anatomicamente, mas não há uma maneira simples de separar as ações deles da do sistema nervoso autônomo sobre os órgãos alvo. A forma de distinguir as divisões é de acordo com o tipo de situação na qual eles estão mais ativos. 
-Parassimpático no comando= descanso, após uma refeição, controlando atividades rotineiras (digestão) -> REPOUSO E DIGESTÃO”
-Simpático = está no comando durante situações estressantes, como o aparecimento de uma cobra, sendo uma ameaça em potencial -> LUTA E FUGA – O encéfalo dispara uma descarga simpática maciça e simultânea em todo o corpo. Quando o corpo está sob domínio do simpático o coração acelera, vasos sanguíneos dos músculos das pernas/ braços e do coração dilatam, o fígado libera glicose, a digestão torna-se um processo de menor importância, o sangue é desviado do trato gastrointestinal para os músculos esqueléticos.
-A descarga maciça que ocorre em situações de luta e fuga é controlada pelo hipotálamo em resposta a um evento crítico.
O controle autonômico das funções corporais atua como uma “gangorra”, alternando entre subidas e descidas, sendo que ora aumenta a atividade de um ora aumenta a atividade de outro. Assim os dois sistemas cooperam para manter a homeostase do corpo, mas em situações extremas a gangorra tende para um extremo.
->OS REFPEX0S AUTONOMICOS SÃO IMPORTANTES PARA A MANUTENÇÃO DA HOMEOSTASIA
Sistema autônomo + sistema endócrino + sistema de controle de comportamento = homeostasia
-A informação sensorial segue para os centros de controle homeostático (ponte, bulbo, hipotálamo), os quais controlam e regulam funções importantes como pressão arterial, temperatura corporal e o equilíbrio hídrico. No hipotálamo tem-se também osmorreceptores e termorreceptores.
-Os impulsos motores do hipotálamo e do tronco encefálico conduzem respostas autonômicas, endócrinas e comportamentais (como beber, procurar alimento, regular a temperatura –colocar um casaco). Além disso, informações sensoriais integradas no córtex cerebral e no sistema límbico, pode produzir emoções que influenciam nas respostas autonômicas (como exemplo ficar vermelho de vergonha, sensação de frio na barriga)
-Alguns reflexos autonômicos ocorrem independentes das influencias encefálicas. Tais REFLEXOS ESPINAIS incluem a micção, defecação e a ereção peniana (funções influenciadas por vias descendentes do encéfalo, mas não precisam necessariamente dessas informações descendentes), pessoas que lesam a medula espinal perdem a comunicação entre o encéfalo e a medula e podem conservar reflexos espinais, mas perdem a capacidade de percebê-los ou controla-los.
->O MECANISMO DE CONTROLE ANTAGONISTA É UMA CARACTERÍSTICA DO SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
As divisões simpática e parassimpática apresentam as quatro propriedades de controle da homeostasia descritas por Cannon:
1. Preservação das condições do meio interno
2. Regulação para cima ou para baixo por controle tônico
3. Controle antagonista 
4. Sinais químicos com diferentes efeitos em diferentes tecidos
Muitos órgãos estão sob controle antagonista, em que uma divisão é excitatória e a outra é inibitória. Exemplo: simpático aumenta a frequência cardíaca, o parassimpático diminui.
Em glândulas sudoríparas e musculo liso dos vasos são inervados pela divisão simpática e dependem do controle tônico.
O simpático e parassimpático as vezes atuam de maneira cooperativa em diferentes tecidos para atingir um objetivo. Exemplo: aumento do fluxo sanguíneo para ereção peniana (parassimpático), contração da musculatura necessária para ejaculação (simpático).
Algumas vias autonômicas, a resposta do tecido-alvo é determinada por receptores específicos para os neurotransmissores. Exemplo: vasos sanguíneos, receptor adrenérgico, ativação produz vasoconstrição. Alguns vasos contém um segundo tipo de receptor adrenérgico que produz vasodilatação. Assim nestes vasos quem determina a resposta é o tipo de receptor adrenérgico e não o sinal químico.
Os gânglios são mais que um simples conjunto de terminais axonais e corpos neuronais: eles contêm neurônios que se localizam dentro do próprio gânglio. Estes neurônios permitem que os gânglios atuem como minicentros de integração, recebendo sinais sensoriais da periferia do corpo e modulando sinais motores autonômicos para os tecidos-alvo.
->AS DIVISÕES SIMPÁTICA E PARASSIMPÁTICA ORIGINAM-SE EM REGIÕES DIFERENTES
As principais diferenças anatômicas são: ponto de origem e localização dos gânglios autonômicos. 
->O SISTEMA NERVOSO AUTONOMO UTILIZA DIVERSOS SINAIS QUÍMICOS
As divisões simpática e parassimpática podem ser diferenciadas neuroquimicamente por seus neurotransmissores e receptores.
 -Neurônios pré-ganglionares simpáticos e parassimpáticos liberam acetilcolina como neurotransmissor, o qual atua sobre os receptores colinérgicos nicotínicos (ionotrópicos) dos neurônios pós-ganglionares.
-A maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos secreta noradrenalina, a qual se liga a receptores adrenérgicos das células-alvo.
-A maioria dos neurônios pós-ganglionares parassimpáticos secreta acetilcolina, a qual atua sobre os receptores colinérgicos muscarínicos (metabotrópico). 
Existem algumas exceções, alguns neurônios pós-ganglionares simpáticos, como aqueles que inervam glândulas sudoríparas, secretam acetilcolina, em vez de noradrenalina, sendo chamados de neurônios simpáticos colinérgicos. 
Um pequeno número de neurônios autonômicos não secreta nem noradrenalina, nem acetilcolina, sendo chamados de neurônios não adrenérgicos não colinérgicos. Utilizam substâncias químicas como: substância P, somatostatina, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), adenosina, óxido nítrico e o ATP. Eles estão associados às divisões simpática ou parassimpática de acordo com o local onde suas fibras pré-ganglionares saem da medula.
->AS VIAS AUTONÔMICAS CONTROLAM OS MÚSCULOS LISO E CARDÍACO E AS GLANDULAS
Os alvos dos neurônios autonômicos são: músculo liso e cardíaco, glândulas exócrinas e algumas endócrinas, tecidos linfáticos e parte do tecido adiposo. A sinapse de um neurônio pós-ganglionar e sua célula alvo é chamada de junção neuroefetora.
A estrutura desta sinapse é diferente do modelo clássico, as terminações distais dos axônios pós-ganglionares possuem uma série de áreas alargadas (dilatações bulbosas) chamadas de varicosidade, que contém vesículas preenchidas com neurotransmissor. 
Os terminais ramificados do axônio estendem-se ao longo da superfície do tecido-alvo, mas a membrana do tecido alvo não possui aglomerações de receptores, assim o neurotransmissor é liberado no líquido intersticial para se difundir até o local onde está localizado os receptores, ocorrendo assim uma forma de comunicação menos direta. Essa liberação difusa permite que um único neurônio pós-ganglionar possa afetar uma grande área de tecido-alvo. 
A liberação de neurotransmissores autonômicos está sujeita a diferentes tipos de modulação. As varicosidades simpáticas comtém receptores para hormônios e para sinais parácrinos. Estes moduladores podem facilitar ou inibir a liberação do neurotransmissor. 
->OS NEUROTRANSMISSORES AUTONOMICOS SÃO SINTETIZADOS NO AXÔNIO
-A acetilcolina e noradrenalina são sintetizadas nas varicosidades do axônio. Ambas são moléculas pequenas sintetizadas por enzimas citoplasmáticas e são empacotados em vesículas sinápticas como forma de armazenamento. 
-A liberação de neurotransmissores segue o padrão encontrado em outras células: despolarização -> sinalização pelo cálcio -> exocitose. Após liberado o neurotransmissor difunde-se pelo líquido intersticial até encontrar um receptor ou se afasta da sinapse.
-Uma maior concentração de neurotransmissores está associado a uma resposta mais potente e mais duradoura. Sendo que, esta concentração é influenciada pela taxa de degradação ou de remoção.
-A ativação do neurotransmissor termina quando: 1) difunde-se para longeda sinapse; 2) é metabolizado por enzimas no líquido extracelular; 3) é transportado ativamente para dentro das células próximas à sinapse. A captação pelas varicosidades permite a reutilização deles.
-No caso da noradrenalina, ela é sintetizada na varicosidade, a partir do aminoácido tirosina. Quando liberada a noradrenalina pode se ligar a um receptor adrenérgico na célula –alvo, difundir-se para longe, ou ser transportada de volta para a varicosidade. Dentro do neurônio a noradrenalina pode ser colocada dentro de vesículas ou ser degradada pela monoaminoxidase (MAO) – principal enzima responsável pela degradação das catecolaminas. 
FARMACOLOCIA
->TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
-As ações NICOTÍNICAS correspondem às ações da acetilcolina sobre: os gânglios autônomos dos sistemas simpático e parassimpático, sobre a placa terminal do músculo voluntário e sobre as células secretoras da medula da suprarrenal.
-RECEPTORES NICOTÍNICOS
Os receptores nicotínicos da acetilcolina podem ser divididos em três classes principais: musculares, ganglionares e do SNC. Os receptores musculares estão na junção neuromuscular esquelética, os ganglionares são responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Os receptores do tipo SNC, estão espalhados por todo o cérebro e são diferentes com relação a sua composição molecular e localização.
Os receptores nicotínicos são estruturas pentaméricas (5 subunidade) que atuam como canais iônicos dependentes de ligantes. Até o momento foram identificados 17 tipos diferentes, sendo designados como alfa (10) beta (4), gama, δ e (um de cada).
Nos receptores musculares tem-se alfa1, beta 1, δ, e 
Nos receptores ganglionares tem-se alfa3 e beta2
Nos receptores do SNC tem-se alfa4, beta2, alfa 7
-RECEPTORES MUSCARÍNICOS
-Os receptores muscarínicos são acoplados à proteína G e possuem 5 subtipos moleculares (M1-M5).
-Os subtipos de numeração impar (M1, M3 e M5) acoplam-se à proteína Gq para ativar a via de fosfatos de inositol.
-Receptores de número par (M2 e M4) abrem canais de potássio e causam a hiperpolarização membranar e atuam através da proteína Gi para inibir a adenilato ciclase e assim reduzir o AMPc intracelular. 
-Os receptores M1 (neuronais) são encontrados principalmente em componentes neuronais e no estomago. Atuam mediando os efeitos excitatórios, como exemplo a excitação muscarínica lenta mediada pela acetilcolina nos gânglios simpáticos em neurônios centrais. Essa excitação é produzida pela diminuição do transporte de K+, que provoca a despolarização da célula. A deficiência desse tipo de efeito mediado pela acetilcolina está associado à demência. Os receptores M1 também estão envolvidos no aumento da secreção ácida do estômago.
-Os receptores M2 (cardíacos) estão presentes no coração e no sistema nervoso. Exercem função inibitória, por meio da condutância de K+ e da inibição de canais de cálcio. A ativação destes receptores causa inibição cardíaca e pré-sináptica do SN. Causam tremor e hipotermia.
-Os receptores M3 atuam junto com M2 no músculo liso das vísceras, estimulando a musculatura. Os receptores M3 (glandulares/ músculo liso) produzem efeitos excitatórios, estimulando a secreção glandular (salivares, brônquicas, sudoríparas) e contração do músculo liso das vísceras. Estes receptores também atuam como mediadores do relaxamento da musculatura lisa (vascular), havendo liberação de óxido nítrico das células endoteliais vizinhas. Os M3 também estão presentes no SNC.
-Os receptores M4 e M5 estão em grande parte restritos ao SNC, seu papel não está bem esclarecido, mas camundongos com ausência destes receptores mostram alterações comportamentais.
->SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE ACETILCOLINA 
A acetilcolina é sintetizada no interior da terminação nervosa a partir da colina, a qual é levada para dentro da terminação nervosa por transportador específico. Quando a acetilcolina liberada termina sua ação, ela é hidrolisada e mais de 50% da colina é recapturada pelas terminações nervosas. A colina livre dentro da terminação nervosa é acetilada por uma enzima citosólica (colina acetiltransferase), que atua transferindo o grupo acetil da acetil-coenzima A. O que limita a produção de acetilcolina é a colina, que é transportada do meio extracelular para o intracelular, sendo então determinada pela concentração extracelular e também pela liberação de acetilcolina, pois só assim pode-se captar novamente a colina. A enzima colinesterase está presente nas terminações nervosas pré-sinápticas e hidrolisa continuamente a acetilcolina, havendo assim a reabsorção da colina. A maior parte da acetilcolina sintetizada é armazenada em vesículas sinápticas em uma concentração alta, as quais são liberadas por exocitose desencadeada pela entrada de cálcio na terminação nervosa.
Após a liberação, a acetilcolina difunde-se através da fenda sináptica e combina-se com os receptores situados na célula pós-sináptica, parte desta acetilcolina se perde ao ser hidrolisada pela acetilcolinesterase.
->MODULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA
A liberação da acetilcolina é regulada por mediadores. Nas terminações pós-ganglionares, os receptores M2 inibitórios participal da autoinibição da liberação de acetilcolina, além disso a noraepinefrina também podem atuar inibindo a liberação de acetilcolina. Já nas junções neuromusculares, os receptores nicotínicos pré-sinápticos facilitam a liberação da acetilcolina, permitindo a sinapse funcionar de modo apropriado durante uma atividade prolongada e de alta frequência. No sistema nervoso central, receptores nicotínicos tanto facilitam quanto inibem outros mediadores.
->TRANSMISSÃO NORADRENÉRGICA
-CATECOLAMINAS
São compostos que possuem um núcleo catecol (anel benzênico com dois grupos hidroxil adjacentes) e uma cadeia lateral amina. As catecolaminas mais importantes são:
-Norepinefrina (noradrenalina), transmissor liberado pelas terminações nervosas simpáticas
-Epinefrina (adrenalina): hormônio secretado pela medula da suprarrenal
-Dopamina: percursos metabólico da norepinefrina e epinefrina e também transmissor/ neuromodulador no sistema nervoso central
-Isoprenalina (isoproterenol), derivado sintético da norepinefrina, ausente no organismo
-CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS
Dependendo do tipo de receptor, o neurotransmissor terá uma ação mais potente ou não. Existem dois tipos de receptores, alfa e beta.
-Alfa: norepinefrina > epinefrina > isoprenalina
-Beta: isoprenalina > epinefrina > norepinefrina
Além desses, existem subtipos de receptores, tendo-se alfa = alfa 1 (alfa 1A, alfa 1B, alfa 1D) e alfa 2 (alfa 2A, alfa 2B, alfa 2C) e três subtipos de receptor beta (beta1, beta2, beta3). Todos são receptores acoplados à proteína G. Receptores alfa1 (acoplados à fosfolipase C, produzem efeitos na liberação de cálcio intracelular) são importantes no sistema cardiovascular e no trato urinário baixo, enquanto os receptores alfa2 (negativamente acoplados à adenilil ciclase e reduzem a formação de AMPc, inibindo canais de cálcio e ativando canais de potássio) predominantemente neuronais e atuam inibindo liberação do transmissor no cérebro e nas terminações nervosas periféricas. 
Os três tipos de receptores beta agem por estimulação da adenilil ciclase. Receptores beta 1 são encontrados principalmente no coração, responsável pelo efeito inotrópicos (aumento da força de contração) e cronotrópicos (aumenta a frequência cardíaca) das catecolaminas. Os receptores beta 2 são responsáveis pelo relaxamento da musculatura lisa em vários órgãos.
• Segundos mensageiros:
– Os receptores α1-adrenérgicos ativam a fosfolipase C, produzindo trisfosfato de
inositol e diacilglicerol como segundos mensageiros
– Os receptores α2-adrenérgicos inibem a adenilil ciclase, diminuindo a formação de
AMPc
– Todos os tipos de receptores β estimulam a adenilil ciclase.
• Os principais efeitos da ativação dos receptores são os seguintes:
– Receptores α1: vasoconstrição, relaxamento da musculatura lisa gastrointestinal,
secreção salivar e glicogenólise hepática
– Receptores α2: inibição da liberaçãode transmissores (incluindo a liberação de
norepinefrina e acetilcolina pelos nervos autônomos), agregação plaquetária,
contração do músculo liso vascular, da liberação de insulina
– Receptores β1: aumento da frequência e da força de contração cardíacas, hipertrofia
cardíaca tardia
– Receptores β2: broncodilatação, vasodilatação, relaxamento da musculatura lisa
visceral, glicogenólise hepática e tremores musculares
– Receptores β3: lipólise e termogênese; relaxamento do músculo detrusor da bexiga.
->SÍNTESE DE NOREPINEFRINA
O precursos metabólico da noradrenalina é a L-tirosina, um aminoácido aromático que é captado por neurônios adrernégicos. Uma enzima chamada de tirosina hidroxilase catalisa a conversão da tirosina em di-hidroxifenilalamina (dopa). No final da biossíntese a enzima é inibida pelo produto final, funcionando como mecanismo para regulação contínua e constante da velocidade de síntese.
Na próxima etapa, ocorre a conversão de dopa em dopamina, catalisada pela dopa descarboxilase que realiza descarboxilação. A dopamina passa por um processo de hidroxilação pela enzima dopamina beta- hidroxilase e é transformada em norepinefrina. A feniletanolamina N-metiltransferase (FNMT) catalisa a N-metilação da norepinefrina para epinefrina. 
->ARMAZENAMENTO DE NORADRENALINA
A maior parte da epinefrina nas terminações nervosas ou células cromafins está contida em vesículas e em condições normais, pouca quantidade encontra-se na forma livre no citoplasma. A concentração nas vesículas é elevada e mantida pelo transportador vesicular de monoaminas. 
->LIBERAÇÃO DE NOREPINEFRINA
O processo é o mesmo vinculado a chegada do impulso nervoso, entrada de cálcio e a liberação do transmissor.
Nas varicosidades, mesmo com a chegada de um impulso nervoso nelas, a probabilidade de liberação é baixa, pois um único neurônio possui milhares de varicosidades, sendo diferente da junção neuromuscular, pois a liberação em um único botão é elevada. 
->REGULAÇÃO DA LIBERAÇÃO DA NORADRENALINA
A liberação de norepinefrina é afetada por uma variedade de substâncias que agem em receptores pré-sinápticos, sendo a modulação importante mecanismo de controle fisiológico em todo o sistema nervoso.
Atuando em receptores pré-sinápticos beta 2 , a noradrenalina pode regular sua própria liberação e também a do ATO coliberato, isso ocorre pois a noradrenalina liberada exerce um efeito inibitório local sobre as terminações das quais ela se origina, um mecanismo chamado de retroalimentação autoinibitória. 
-A ação da norepinefrina liberada termina principalmente pela captura do transmissor nas terminações nervosas noradrenérgicas. Parte também e sequestrado por células vizinhas. A epinefrina e a norepinefrina circulantes são degradadas enzimaticamente. Cerca de 75% da noradrenalina liberada pelos neurônios simpáticos são capturadas e reempacotadas dentro de vesículas (essa captação acontece pelo transportador de norepinefrina presente na membrana plasmática, conhecido como neurotransportador de neuroepinefrina utilizando o gradiente eletroquímico para o Na+ como força motriz) o empacotamento acontece através do transportador vesicular de monoaminas impulsionado pelo gradiente de prótons entre o citosol e o conteúdo vesicular, os outros 25% são capturados por células não neuronais nas proximidades, impedindo a disseminação (são capturados por transportador extraneuronal de monoaminas com alta afinidade com a norepinefrina)
-As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas principalmente por duas enzimas intracelulares: monoamino-oxidase (MAO) e catecol-O- metil transferase (COMT). A MEO está ligada à membrana interna das mitocôndrias, sendo abundantes nas terminações nervosas noradrenérgicas. No interior dos neurônios simpáticos, a MAO controla o conteúdo de dopamina e norepinefrina e o estoque liberável de norepinefrina aumenta, caso a enzima seja inibida. A COMT é encontrada na medula da suprarrenal.
A MEDULA DA GLÂNDULA SUPRARRENAL SECRETA CATECOLAMINAS
A medula da glândula suprarrenal (porção mais interna) é um tecido neuroendócrino associado ao sistema nervoso simpático. Ela secreta principalmente adrenalina. A medula da glândula suprarrenal é descrita muitas vezes como um gânglio simpático modificado. Os neurônios pré-ganglionares simpáticos projetam-se da medula espinal para a medula da glândula, onde fazem sinapse. No entanto, os neurônios pós-ganglionares não possuem axônios que se projetariam para as células alvo. Assim os corpos celulares sem axônios são chamadas de células cromafins e secretam o neuro-hormonio adrenalina diretamente no sangue. Em resposta a sinais de alerta provenientes do SNC, a medula da suprarrenal libera grande quantidade de adrenalina para ser distribuída por todo o corpo, como parte da resposta de luta e fuga.
DIFERENÇAS FISIOLOGICAS SISTEMA SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO
O sistema nervoso simpático e parassimpático atuam junto com o sistema endócrino e comportamental na manutenção da homeostasia. Para visualizar-se as diferenças do sistema simpático e parassimpático é necessário observar a ação que eles promovem no organismo. 
O simpático está relacionado com os comportamentos de “luta e fuga”, agindo de modo a preparar o corpo para tais situações. Um maior predomínio deste sistema promove a dilatação dos bronquíolos para maior entrada de ar nos pulmões, o coração aumenta a força e a frequência de batimentos para rápida circulação do sangue, dilatação ou a constrição de vasos sanguíneos, o fígado começa a produzir e liberar glicose, as pupilas dilatam-se, o sangue é desviado do trato gastrointestinal para os locais com maior necessidade e diminuindo os processos de digestão que também afeta o pâncreas exócrino diminuindo a secreção de enzimas, age na bexiga retendo a urina, dentre outras ações. Assim diferentes mecanismos são enfatizados ou diminuídos para que o corpo atue de forma rápida a uma situação que possa lhe causar algum dano. 
O sistema nervoso parassimpático atua na maioria das vezes de forma antagônica ao simpático e está envolvido com os comportamentos de “digestão e repouso”. Este sistema gera a redução da frequência cardíaca, constrição da pupila e dos bronquíolos, aumenta a atividade do sistema gastrointestinal e consequentemente a secreção de enzimas no pâncreas, estimula a liberação da urina, entre outras atividades. 
REFERÊNCIA:
Fisiologia Silverthor (2017) pg 361
Fisiologia Guyton (2017) pg. 2264
Farmacologia Rang e Dale pg. 364