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Embriologia 3 Aula 1 – Desenvolvimento do coração Desenvolvimento do coração O sistema cardiovascular começa a se desenvolver no embrião na metade da 3ª semana de desenvolvimento, logo, seu desenvolvimento inicial é bem precoce. O coração é o primeiro órgão a iniciar seu funcionamento no embrião, sendo importante para que seja possível suprir as necessidades embrionárias nutricionais e de oxigênio, uma vez que o embrião está crescendo. Aproximadamente com 21 dias de desenvolvimento já temos batimentos cardíacos e com 24 – 25 dias inicia-se o bombeamento de sangue. O batimento do coração é fundamental para o evento chamado de morfogênese, que é a transformação do coração inicial para que o coração fique na forma correta. No embrião em formação há uma região em que o coração está sendo formado, onde há uma estrutura que se chama tubo cardíaco, com uma via de entrada proveniente da placenta e uma via de saída para a circulação para o embrião (de caudal para cranial). Temos também veias e artérias no saco vitelino que se comunicam com os vasos de dentro do corpo do embrião, assim como vasos da placenta, com artéria e veia umbilical, que fazem conexões com o embrião. A linhagem cardíaca A linhagem cardíaca são as células que irão formar o coração e os vasos sanguíneos. O coração tem origem a partir do mesoderma cardiogênico e ectoderma. Temos o primeiro campo cardíaco, que são as primeiras células cardíacas que se diferenciam e, posteriormente, há uma segunda leva de células que também irão se diferenciar, chamados de segundo campo cardíaco. Na imagem, na letra A, podemos ver a linha primitiva e o nó primitivo durante a gastrulação. As células progenitoras do mesoderma cardiogênico, durante a gastrulação, irão migrar pela linha primitiva e se alojar em uma região que irá formar uma espécie de letra “U” invertida em vermelho, compondo o primeiro campo cardíaco e suas células são destinadas a formar o coração. Posteriormente haverá uma segunda leva de células comprometidas com o desenvolvimento do coração que se alojarão lateralmente ao primeiro campo cardíaco, sendo assim o segundo campo cardíaco. Esse segundo tipo celular vem de uma região que chamamos de faringe, que seria como uma futura região do pescoço do embrião, e são células progenitoras cardíacas mesodérmicas que migram para a região onde o coração irá se desenvolver para diferenciar. Na outra imagem, temos em vermelho as estruturas do coração que são derivadas do primeiro campo cardíaco (átrio direito, átrio esquerdo e ventrículo esquerdo) e em amarelo as estruturas derivadas do segundo campo cardíaco (ventrículo direito e tronco de saída). Tanto o primeiro campo cardíaco quanto o segundo são células mesodérmicas, tendo células do ectoderma (crista neural) participantes também, migrando para a região de formação do coração e contribuindo para a formação do ventrículo direito e do trato de saída. Formação dos tubos endocárdicos As células do primeiro campo cardíaco irão se associar e formar um cordão celular bem denso, chamado de cordão angioblasticos, que são precursores dos tubos endocárdicos. Inicialmente, esse cordão é maciço, porém, as células que ficam no centro do cordão sofrem apoptose e as células das extremidades irão se reorganizar para gerar um tubo com uma luz no centro. Esse processo de rearranjo de células para formar um tubo oco é chamado de vasculogênese, que é a formação de vasos. Formação do tubo cardíaco único A formação do coração está ocorrendo em uma região próxima ao encéfalo primitivo do embrião, sendo necessário à sua movimentação para realocação em seu local adequado. Esse processo se dá através dos dobramentos corporais do embrião, o dobramento cefálico, caudal e as pregas laterais. No momento dos dobramentos corporais a prega cefálica é muito importante pois com o seu movimento o tubo é trazido para a sua localização adequada. Portanto, com a dobra cefálica há o posicionamento do tubo na sua região correta, colocando os dois tubos de maneira bilateral no “tórax” do embrião. Com as dobras laterais há a aproximação dos dois tubos, culminando na fusão dos tubos em um tubo único, chamado de tubo único cardíaco, sendo que esse processo ocorre na 4ª semana de desenvolvimento. O tubo único cardíaco fica preso à parte dorsal do embrião através de uma estrutura mesodérmica chamada de mesocárdio dorsal. O celoma, que antes da dobra lateral também se apresentava dividido em duas partes laterais, também se fundirá e formará a cavidade pericárdica onde o coração irá se desenvolver. O tubo cardíaco único é revestido internamente por uma camada de células chamada de endocárdio, externamente por miocárdio e entre essas camadas há geleia cardíaca, que se constitui de matriz extracelular secretada pelo miocárdio. Sendo assim, temos o endocárdio, que fará o revestimento endotelial interno do coração, o miocárdio, que formará a parede muscular do coração, células de contração cardíaca e células do nó sinoatrial e atrioventricular e ainda a geleia cardíaca, que é a matriz extracelular cardíaca. O epicárdio, que é o pericárdio visceral que cobre o coração, possui uma fonte mesodérmica independente que fica, provavelmente, na região próxima ao mesocárdio dorsal, pois algumas células do mesocárdio proliferam e revestem o coração, formando a cerosa. Existem algumas substancias que interferem no processo de formação do tubo cardíaco único, como o álcool, que pode causar uma não fusão dos tubos bilaterais durante o dobramento lateral, formando um coração bífido. Na imagem podemos observar a aparência do tubo cardíaco único após a fusão, composto pelo seio venoso, átrio primitivo, ventrículo primitivo, uma região chamada de bulbo cardíaco e outra chamada de trato de saída. Sendo assim, o sangue chega da placenta rico em oxigênio, entra no seio venoso, passando para o átrio primitivo, posteriormente para o ventrículo primitivo, bulbo cardíaco e trato de saída, onde irá ser enviado para todo o embrião. Entre o átrio primitivo e o ventrículo primitivo há o sulco atrioventricular, que separa o átrio do ventrículo e o sulco bulboventricular que separa o ventrículo do bulbo. Essas estruturas irão crescer e se remodelar de formas diferentes entre si. O seio venoso é a extremidade caudal, sendo a região que chamamos de influxo, por onde chega o sangue. Possui o corno direito e o corno esquerdo, sendo onde, por exemplo, onde as veias cardinais comuns drenam. Essas veias cardinais são a fusão das veias que fazem a drenagem, sendo que há uma veia que chega pela porção inferior do embrião e se funde ao seio, chamada de veia cardinal posterior e outra chamada de veia cardinal anterior, formando assim a comum, que drena o sangue venoso do embrião. O seio venoso é importante pois participa da formação de parte do átrio e seio coronário, que é o principal vaso que fará a captação da vascularização do coração. O átrio primitivo/comum, como o próprio nome já diz, irá formar o átrio. É cranial ao seio venoso, ou seja, fica um pouco acima e forma os átrios direito e esquerdo. Entre o átrio e o ventrículo há uma estrutura que delimita um canal de comunicação, o canal atrioventricular. O ventrículo primitivo irá formar o ventrículo esquerdo. O bulbo cardíaco irá formar a maior parte do ventrículo direito e entre o ventrículo primitivo e o bulbo nós temos o sulco bulboventricular. Temos também o trato de saída que formará estruturas por onde o sangue irá sair do corpo do embrião, como por exemplo o tronco pulmonar e a aorta ascendente. Tanto o bulbo cardíaco quanto o trato de saída são provenientes do segundo campo cardíaco, contando com a participação de células da crista neural para a formação de suas estruturas. O trato de saída é contínuo com uma estrutura chamada de saco aórtico, levando o sangue para a cabeça e tronco do embrião. Aporção proximal do trato de saída é chamada de cone arterial e será incorporada aos ventrículos, principalmente ao ventrículo direito. A porção distal formará o tronco arterial, que será septado em aorta ascendente e tronco pulmonar. Sendo assim, o trato de saída é importante pois irá colaborar para formação de ventrículo e também irá dar origem à aorta ascendente e trato pulmonar ao ser septado. Assim como o bulbo, o trato de saída também é proveniente do segundo campo cardíaco. Como dito anteriormente, o tubo está preso à porção dorsal do embrião pelo mesocárdio dorsal, porém, como o átrio precisa ser levado para próximo do trato de saída para formar o coração como o conhecemos, o mesocárdio dorsal sofre uma apoptose focalizada, ficando o coração preso somente pela sua extremidade caudal e cranial. Todo o mesocárdio da porção medial do coração irá desaparecer, gerando o seio transverso do pericárdio, que é um espaço que se forma atrás do coração e é importante para garantir a mobilidade do tubo cardíaco único a fim de ficar na conformação adequada. Esse coração precisará reposicionar as câmaras cardíacas primitivas para que fique com a conformação correta de um coração. Para isso, precisará passar por processos de dobramento sobre si mesmo, remodelação, realinhamento de câmaras cardíacas e septação entre as câmaras. A região do bulbo é deslocada caudalmente (para baixo), ventralmente (para frente do embrião) e para a direita. O ventrículo será deslocado para a esquerda. A região do átrio é deslocada cranialmente e dorsalmente. A região de trato de saída fica posicionada entre as futuras câmaras dos átrios e o canal atrioventricular fica alinhado com os ventrículos. Dobramento cardíaco O dobramento é fundamental para que as câmaras cardíacas se posicionem nos locais adequados. Sendo assim, no resultado final do dobramento cardíaco há o posicionamento das quatro futuras câmaras do coração nas suas relações espaciais corretas uma com as outras e o fornecimento das bases para separação da circulação pulmonar e sistêmica ao nascimento. Desenvolvimento do átrio Em uma vista dorsal do coração, podemos ver o átrio e o seio venoso que desagua no átrio após o dobramento. Temos as regiões de corno esquerdo e direito do seio venoso, sendo que o corno esquerdo do seio venoso irá involuir, formando o seio coronário (principal vaso que irá agir na recaptação vascular do coração) e o corno direito irá se desenvolver e formar parte do átrio direito, uma região que chamaremos de Sinus venarum. A região mais lisa do átrio direito é derivada do corno direito do seio venoso, enquanto o restante é oriundo do restante do átrio primitivo. O átrio esquerdo também tem a diferença na textura da parede, pois será formado parte pelos átrios primitivos e parte pela incorporação das veias pulmonares. Existe uma região no átrio direito que é bem o limite entre o Sinus vanarum (derivado do seio primitivo) e do átrio que é chamada de crista terminal, sendo uma região importante pois acredita-se que é nessa região que se desenvolva o nó sinoatrial, o principal marcapasso para os batimentos cardíacos. Depois dessas dobras do coração as câmaras já estão devidamente posicionadas, mas e agora? Agora haverá um processo de morfogênese valvulosseptal, ou seja, formação de septos e valvas para separar o coração corretamente. Septação do coração O coração precisará desenvolver um septo interatrial, interventricular, um septo interventricular, as valvas mitral e tricúspide e as valvas pulmonares e aórticas. A divisão do coração em 4 câmaras é acompanhada de formações de septos (paredes) no átrio primitivo, nos ventrículos e no trato de saída. Os principais eventos de septação ocorrem entre os dias 28 ao 37 de desenvolvimento. As paredes/septos se desenvolvem a partir de estruturas que chamamos de coxins endocárdicos no coração e acontecem na região atrioventricular e no trato de saída. Esses coxins endocárdicos são acúmulo de matriz extracelular, causando uma transformação epitélio- mesenquimal (MET), fazendo com que migrem para dentro da geleia cardíaca e sofram diferenciação em células de tecido conjuntivo, principalmente para a secreção de colágeno. No trato de saída haverá adição de células da crista neural para auxiliar na formação dos coxins endocárdicos. Sendo assim, na região de divisão entre átrio e ventrículo irá surgir o septo atrioventricular e no trato de saída, para separar em aorta ascendente e tronco pulmonar, teremos a criação de mais dois coxins endocárdicos e nessa área do trato de saída teremos participação na septação ventricular. Septo atrioventricular (AV) A septação acontece quase que concomitantemente no coração, sendo que primeiro iremos estudar o septo atrioventricular. O início do desenvolvimento do septo atrioventricular se dá na quarta semana de desenvolvimento embrional, separando o canal atrioventricular comum em canal atrioventricular direito e esquerdo. É importante porque participará da divisão das circulações sistêmica e pulmonar e também da formação de outros septos. Para a formação do septo há a formação de dois coxins endocárdicos (dorsal e ventral) ao redor da periferia do canal atrioventricular. A fusão entre os coxins endocárdicos dá origem ao septo atrioventricular, gerando uma divisão do canal AV em canais AV direito e esquerdo a uma separação parcial do átrio primitivo e ventrículo primitivo. Septo interatrial O septo interatrial é muito importante para a separação de átrio direito e esquerdo e necessário para a separação das circulações sistêmica e pulmonar. Para a formação do septo interatrial será necessário a formação de dois septos consecutivos, com a fusão desses dois septos musculares parciais, e a shunting direita – esquerda durante a gestação, ou seja, é importante que ainda haja uma comunicação entre os átrios. Há inicialmente o crescimento de um septo primário em direção ao coxim endocárdico. Esse septo primum é uma camada muscular bem delgada que cresce da parede mais cranial dos átrios em direção ao septo atrioventricular com a intenção de dividir os átrios em direito e esquerdo. Enquanto ele não se funde com o septo, há um canal de passagem chamado de forame primário. Se o septo primário se encontrar com o septo AV haverá a divisão total entre os átrios, o que não é o desejado, sendo assim, à medida que o forame primário é obliterado por essa fusão, ocorre apoptose na porção dorsal deste septo, formando o forame secundário., mantendo a comunicação entre porção esquerda e direita dos átrios. Bem ao lado direito do septo primário irá iniciar a formação de um outro septo, o septo secundário, sendo muscular e mais espesso que o septum primum, crescendo em direção ao septo AV, mas não se funde com este., possibilitando a manutenção de um forame oval. O forame secundário e forame oval garantem a passagem de sangue oxigenado do AD para o AE. A porção caudal do septo primário (aderida ao septo AV) forma a valva do forame oval (importância de o septo secundário ser mais espesso). O sangue não poderia voltar do AE para o AD, pois o septo primum fecharia a passagem Antes do nascimento, a pressão do átrio direito é maior do que a do átrio esquerdo, proporcionando a capacidade do sangue oxigenado empurrar o septo primário e passar para o AE. Após o nascimento e o estabelecimento da circulação pulmonar, há um aumento da pressão do átrio esquerdo, que impossibilita a abertura do septo primário e gerará posterior fusão e formação da fossa oval. Septo interventricular Esse septo interventricular é um septo muscular que se projeta para a luz cardíaca e inicia a separação do bulbo cardíaco (futuro ventrículo direito) e esquerdo. Esse septo cresce em direção ao septo AV, mas não se funde com esta estrutura, formando o forame interventricular,presente até a 7ª semana. O total crescimento do septo interventricular depende da formação do septo do trato de saída. O trato de saída formará aorta ascendente e o trato pulmonar, portanto, é imprescindível de que a septação seja feita de forma correta para que os canais não tenham conexão com os ventrículos errados. Septo do trato de saída Há a formação de coxins endocárdicos do trato de saída, lembrando que esses possuem a participação de células da crista neural, e, quando fundidos, há a formação do septo aorticopulmonar. Para que o trato de saída seja corretamente septado, o processo ocorre em espiral, pois, se formasse em linha reta, poderia fazer com que a aorta se comunicasse com o ventrículo direito e o tronco pulmonar se comunicasse com o ventrículo esquerdo. O movimento do sangue que é bombeado pelo coração auxilia no processo de espiralização dos coxins em formação. É muito comum que pessoas portadoras de S. Down possuam alterações cardíacas, sendo a mais importante a alteração na septação do trato de saída. Término da septação ventricular Com a septação do trato de saída, a septação interventricular retoma sua formação, separando por fim os ventrículos em direito e esquerdo e fundindo o septo interventricular com o septo AV. Portanto, a septação completa ventricular ocorre com a fusão das seguintes estruturas: Septo interventricular muscular + septo do trato de saída + septo AV. O septo ventricular membranoso é formado entre a 5ª a 8ª semana. Valvas AV Agora que já separamos os átrios e os ventrículos entre si, precisamos de uma estrutura que faça um fechamento entre os canais atrioventriculares direito e esquerdo, e isso ocorre graças à válvula tricúspide (direita) e a válvula mitral (esquerda). Até hoje ainda não se sabe os detalhes exatos do processo de valvulogenese, sendo que esse processo começa entre a 5ª e a 8ª semana através da formação de coxins endocárdicos que sofrerão processo de remodelação e erosão nas regiões ao redor dos canais atrioventriculares direito e esquerdo. Portanto, as valvas atrioventriculares se formam através de coxins endocárdicos adjacentes aos canais atrioventriculares através de processos de remodelamento e erosão da parede miocárdica ventricular, acarretando em formações das valvas atrioventriculares, cordas tendíneas e músculos papilares. Essas valvas permitem que o sangue passe dos átrios para os ventrículos. Valvas semilunares A formação das valvas semilunares é feita de uma forma bem semelhante, com a formação de coxins endocárdicos na saída da aorta e no tronco pulmonar na nona semana de desenvolvimento, sendo chamados de coxins intercalares. A formação dos coxins intercalares é concomitante à formação do septo do trato de saída. Na imagem vemos os coxins do trato de saída se fundindo (amarelo e azul), separando o trato da aorta do tronco pulmonar. E concomitante a esse processo há a formação de mais um coxim que acarretará na formação das valvas semilunares. Marcapasso e sistema condutor Cardiomiócitos produzem atividade elétrica e transmitem para outras células antes da formação do tubo cardíaco único, porém a contração é de maneira assíncrona, portanto, como ocorre a sincronização desses estímulos e dos batimentos cardíacos? A sincronização dos batimentos e da atividade elétrica se dá pela formação e ação do marcapasso e do sistema condutor cardíaco. Sendo assim, os batimentos cardíacos no coração maduro são provenientes do nó sinoatrial, que é derivado do seio venoso direito - crista terminal – e desenvolve- se a partir da 5ª semana, localizado próximo a entrada da veia cava superior. Portanto, cardiomiócitos preexistentes sofrem diferenciação e perdem a capacidade de contração e adquirem capacidade de geração de impulsos elétricos. Na região do nó sinoatrial temos o marcapasso e na região do nó atrioventricular temos cardiomiócitos que perdem a capacidade de contração e se diferenciam em células capazes de gerar e conduzir estímulos elétricos, como as fibras de purkinje. Malformações cardíacas Defeitos do septo atrial • Causas: Septo secundário curto; forame secundário excessivamente grande • Consequências: Passagem de sangue do AE para o AD; Aumento do AD e VD – Arritmias; Fluxo sanguíneo pulmonar excessivo – hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca • Correção cirúrgica • Condição associada a aberrações cromossômicas autossomas e recessivas Canal atrioventricular persistente • Causas: Falha na fusão dos coxins endocárdicos dorsal e ventral • Consequências: Passagem de sangue do AE para AD; Fluxo sanguíneo pulmonar excessivo – hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca; defeitos no septo atrial e ventricular; malformações de valvas atrioventriculares • Correção cirúrgica Defeitos do septo ventricular • Representam 25% de todas as anormalidades cardíacas • Causas: Desenvolvimento insuficiente do septo interventricular muscular; deficiência do septo do trato de saída; galha na fusão do septo muscular e membranoso ventriculares; falha no septo AV • Consequências: Passagem de sangue do VE para VD; Fluxo sanguíneo pulmonar excessivo – hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca • Correção cirúrgica Defeitos da valva atrioventricular Atresia da valva tricúspide: Desenvolvimento anormal da valva; Desvio do sangue do AD para AE – Forame oval presente VD hipoplásico VE hipertrófico Insuficiência cardíaca Dupla via de saída do VD: Trato de saída aórtico e pulmonar se conectam ao VD; acompanhado com defeito no septo ventricular; Sintomas precoces – cianose, sopro cardíaco, dispneia. Correção cirúrgica Estenose de valvas semilunares • Causas: Erros na cavitação e na remodelação dos coxins do trato de saída; Congênita (após 30 anos) / infecção (febre reumática) / envelhecimento; proporção de 4 homens para 1 mulher • Consequências – valva aórtica: Hipertrofia ventricular esquerda; hipertensão pulmonar; insuficiência cardíaca • Correção cirúrgica Tetralogia de Fallot (doença azul) Malformação mais grave, chamada de tetralogia pois são 4 eventos que se encontram nessa malformação 1. Estenose do tronco pulmonar: devido à divisão desigual do trato de saída 2. Defeitos do septo ventricular: Devido à falha na septação do trato de saída 3. Deslocamento da aorta para a direita: Devido ao mal alinhamento do trato de saída 4. Hipertrofia do ventrículo direito: Devido ao aumento de pressão do sangue neste ventrículo Defeitos na septação do trato de saída