Etipatogene das lesões l

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As causas de lesões e doenças são 
divididas inicialmente em dois 
grandes grupos: 
 
 Exógenas (do meio ambiente) 
 
- Agente físicos 
- Substâncias químicas 
- Agentes infecciosos 
 
 Endógenas (do próprio organismo) 
 
- Falta de suprimento sanguíneo 
- Anormalidades genômicas 
- Desvios de nutrição 
- Resposta imune 
 
As agressões (causas de lesões e 
doenças) atuam por mecanismos 
muito diversos, sendo os mais 
conhecidos e importantes: 
 
(Mecanismos de Lesões) 
 
- Redução da disponibilidade de O2 
- Radicais livres 
- Reação imunitária 
- Anormalidades de expressão gênica 
- Agentes físicos 
 
 Hipóxia: Redução do fornecimento 
de O2 
 Anóxia: Interrupção do fornecimento 
de O2 
 Diversas lesões produzem obstrução 
vascular que reduz o fluxo sanguíneo 
(isquemia parcial, com hipóxia) ou 
causa sua interrupção (isquemia total, 
com anóxia); dependendo da 
intensidade e da duração do 
fenômeno e da suscetibilidade à 
privação de O2 e nutrientes, as 
células degeneram ou morrem 
 
 Causas da hipóxia: 
 
- Obstrução vascular 
- Anemia 
- Deslocamento para área com baixa 
concentração de oxigênio 
- Asfixia 
 
 Agentes agressores que impedem a 
utilização de O2 na respiração celular 
provocam lesões semelhantes 
àquelas decorrentes da cessação de 
seu fornecimento por obstrução 
vascular 
 
Quando surge hipóxia, as células 
modificam seu metabolismo no 
sentido de adaptar-se a essa 
condição; se é ultrapassada a 
capacidade adaptativa, surgem 
lesões reversíveis ou irreversíveis 
 
Redução da disponibilidade de O2 
 
 A hipóxia reduz a respiração celular 
aeróbica 
 
 
Com isso ocorre a diminuição da 
fosforilação oxidativa e dos níveis de 
ATP produzidos pelas mitocôndrias 
 
 
Consequentemente irá ocorrer uma 
redução no metabolismo, alterações 
morfológicas da célula que irão 
resultar na inatividade da bomba de 
Ca²/ Na+ aumentando, assim, a 
quantidade de Ca²+ citoplasmático 
 
 
E portanto será ativado as enzimas 
autolíticas que danificam a célula 
 
(consequências nocivas à integridade 
das membranas celulares e à 
preservação do aparelho genético) 
 
Resumindo: 
 
 Irá ocorrer uma alteração direta na 
mitocôndria, pois haverá redução da 
fosforilação oxidativa e com isso, 
redução também do ATP, portanto 
tendo uma: 
- Diminuição da síntese proteica, e 
- Diminuição do transporte ativo 
 
Respostas adaptativas das células a 
hipóxia 
 
 Frente a hipóxia, as células procuram 
adaptar-se mediante mudança na 
maneira de utilizar energia (o ATP 
passa a ser consumido sobretudo em 
atividades de bombas iônicas e em 
sínteses celulares) 
 
 Essa adaptação promove: 
(1) aceleração da glicólise; 
(2) aumento da captação de glicose; 
(3) inibição da gliconeogênese e da 
síntese de ácidos graxos, de 
triglicerídeos e de esteroides 
 
 O glicogênio se esgota 
 Glicose anaeróbica -> Ácido lático 
 Diminuição do Ph 
 Falha de enzimas 
 
 Quase simultaneamente, ocorre a 
ativação do HIF-1 (que regula a 
transcrição de vários genes, entre os 
quais genes de enzimas da glicólise), 
da eritropoetina, do GLUT-4 
(transportador da glicose na 
membrana citoplasmática), do VEGF 
(fator de crescimento do endotélio 
vascular) e da NO sintetase (no 
endotélio vascular) 
 
 O HIF-1 pertence ao grupo de fatores 
reguladores de transcrição gênica e 
parece ser o principal indutor do 
aumento de resistência à hipóxia em 
tecidos submetidos a isquemia 
transitória 
 
 O HIF-1 induz a expressão de vários 
genes, inclusive os de proteínas do 
choque térmico (HSP) e de proteínas 
antiapoptóticas, que aumentam a 
capacidade da célula de resistir a 
agressões, especialmente por 
aumento da capacidade antioxidante 
e antiapoptótica 
 
 A hipóxia induz também outros 
mediadores e receptores que ativam 
rotas intracelulares ativadoras de 
genes que aumentam a adaptação 
não só à hipóxia, como também a 
outras agressões 
 
Lesões reversíveis induzidas por 
hipóxia 
 
 Redução de bombas eletrolíticas 
dependentes de ATP -> o que leva à 
retenção de Na + no citosol -> 
entrada de água na célula -> 
Degeneração hidrópica 
 
 Alteração da permeabilidade a 
outros íons, especialmente Ca ++ -> 
Saída de mitocôndria e REL para 
citosol -> Ativação de pK 
calmudulina-dependentes -> 
Desarranjo do citoesqueleto 
 
 Oferta excessiva de acetil-CoA -> 
Síntese de ácidos graxos -> Acúmulo 
de triglicerídeos na célula (gordura) 
 
(As alterações moleculares descritas 
até aqui são reversíveis e chamadas 
genericamente de degenerações: 
cessada a hipóxia, a célula recompõe 
a atividade metabólica, reajusta o 
equilíbrio hidroeletrolítico e volta ao 
aspecto normal) 
 
Lesões irreversíveis induzidas por 
hipóxia 
 
 Se a hipóxia persiste, as perturbações 
eletrolíticas e na síntese de proteínas 
e lipídeos passam a agredir as 
membranas citoplasmáticas e de 
organelas, agravando 
progressivamente as condições da 
célula; as alterações tornam-se 
irreversíveis e a célula morre 
 
 As membranas celulares se alteram 
por perda de moléculas estruturais e 
pela incapacidade de repor os 
componentes perdidos (perda da 
capacidade de reacilação de 
fosfolipídeos) 
 
- O nível elevado de Ca ++ no citosol 
ativa fosfolipases e aumenta a 
demolição dos lipídeos da 
membrana citoplasmática, que se 
torna mais fraca e passa a apresentar 
bolhas na superfície 
 
- O excesso de Ca ++ no citosol 
também altera a polimerização e a 
associação de proteínas dos 
filamentos intermediários, bem como 
induz a ativação de proteases Ca ++ 
calmodulina-dependentes, com o 
desacoplamento dos microfilamentos 
do citoesqueleto da membrana 
citoplasmática, esta reduz sua 
resistência mecânica e pode se 
romper com facilidade 
 
 Alterações nas membranas das 
mitocôndrias levam à expansão da 
matriz interna e ao desaparecimento 
de cristas, formando estruturas 
floculares 
 
 A lesão mitocondrial leva à abertura 
dos poros de permeabilidade 
transicional, permitindo a saída de 
íons que resulta em diminuição do 
potencial de membrana e redução da 
fosforilação oxidativa. Se a alteração 
na permeabilidade mitocondrial 
torna-se irreversível, cessam a 
atividade de ATPase e a síntese de 
ATP; essa alteração representa o 
chamado ponto de não retorno 
 
 A lesão irreversível causada por 
hipóxia/anóxia mais grave é a 
necrose 
 
 A hipóxia moderada pode levar a 
apoptose em vez de induzir 
degeneração e/ou necrose 
 
Efeitos da reperfusão 
 
 Observações experimentais mostram 
um fato curioso: tecidos mantidos em 
isquemia prolongada mostram 
agravamento da lesão quando são 
reoxigenados (p. ex., pelo 
restabelecimento do fluxo sanguíneo) 
 
 Esse aparente paradoxo tem sido 
explicado pela formação de radicais 
livres de oxigênio a partir das 
primeiras moléculas de O2 que 
chegam aos tecidos após a 
recuperação do fluxo sanguíneo 
 
 Outros mecanismos envolvidos são: 
 
- Maior captação de Ca ++ pelas 
células anóxicas, em virtude da volta 
do fluxo sanguíneo, aumentando a 
quantidade desse íon nos tecidos 
 
- Produção de radicais livres pelos 
leucócitos na parede de vasos, 
prontos para exsudar 
 
- Chegada súbita de plasma, 
produzindo choque osmótico nas 
células, cujos mecanismos de 
controle da permeabilidade já estão 
alterados 
 
( O choque osmótico leva à 
tumefação súbita da célula e à 
ruptura de suas membranas, 
favorecendo a irreversibilidade do 
processo) 
 
 Hipóxia de curta duração induz 
lesões degenerativas que se 
recuperam rapidamente após a 
reperfusão, já a degeneração mais 
intensa provocada pela hipóxia de 
duração intermediária agrava-se com 
a reoxigenação. 
 
 Lesões produzidas por anóxia 
duradoura são pouco alteradas após 
a reperfusão, embora com a 
reoxigenação ocorra ampliação da 
lesão nas suas margens.