Morte celular e necrose

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Morte Celular 
 Ao atuarem sobre as células, os agentes lesivos causam lesões reversíveis ou morte celular 
 Produzir lesões reversíveis ou irreversíveis depende da natureza do agente agressor, da 
intensidade e da duração da agressão e da capacidade do organismo de reagir 
 Morte celular é um processo e, como tal, uma sucessão de eventos, sendo às vezes muito 
difícil estabelecer qual é o fator que determina a irreversibilidade da lesão, ou seja, o 
chamado ponto de não retorno 
 Por outro lado, também nem sempre a morte celular é precedida de lesões degenerativas, 
pois o agente agressor pode causar morte rapidamente, não havendo lesões degenerativas 
que a precedam 
 A morte celular é dividida em três categorias: programada, regulada e acidental 
 Morte celular programada é um tipo de morte celular fisiológica que ocorre como forma de 
manter a homeostase (como na ativação de linfócitos) ou para favorecer a diferenciação 
(como na embriogênese). A apoptose é a forma mais conhecida de morte celular 
programada (p. ex., apoptose de linfócitos T após a sua ativação; neste caso, a morte celular 
faz parte do processo fisiológico de eliminação da célula após cumprir seu papel fisiológico) 
 Morte celular regulada significa a morte celular causada pela ativação de vias que podem 
ser reguladas por fármacos ou por manipulação genética, sem fazer parte de um contexto 
fisiológico. A necrose que ocorre em infecções por alguns vírus que inibem a apoptose 
constitui um bom exemplo. Morte regulada não tem o mesmo significado de morte 
programada: toda morte programada é regulada, mas nem toda morte regulada é 
programada 
 Morte celular acidental ocorre por agressões que induzem necrose ou apoptose: 
 
(a) anóxia no miocárdio causa necrose de miócitos 
(b) intoxicação etílica crônica aumenta a expressão do receptor Fas e de ligantes do Fas em 
hepatócitos, o que resulta em apoptose nessas células 
 Nesses dois casos, tanto a necrose como a apoptose são eventos acidentais 
 Morte celular não pode ser usada sempre como sinônimo de necrose, já que esta é a morte 
celular seguida de autólise 
Necrose 
 
 Necrose significa morte celular ocorrida em organismo vivo e seguida de autólise 
 Ação exógena que leva a morte 
 Quando a agressão é suficiente para interromper as funções vitais (cessam a produção de 
energia e as sínteses celulares), os lisossomos perdem a capacidade de conter as hidrolases 
no seu interior e estas saem para o citosol, são ativadas pela alta concentração de Ca ++ no 
citoplasma e iniciam a autólise 
 Os lisossomos contêm hidrolases capazes de digerir todos os substratos celulares. É a partir 
da ação dessas enzimas que dependem as alterações morfológicas observadas após a morte 
celular 
 Assim que a célula morre, ela ainda não é necrótica, pois esse é um processo progressivo de 
degeneração 
 Após necrose são liberadas alarminas (HMGB1, uratos, fosfatos), que são reconhecidas em 
receptores celulares e desencadeiam uma reação inflamatória 
 A primeira evidencia histológica de necrose miocárdica aparece 4 a 12 horas depois, no 
entanto, devido à perda da integridade da membrana plasmática, se a fixação for imediata 
podem não estar presentes além do tempo de identificação variar com o tecido 
Alterações nucleares 
 
 Aparecem em um dos três padrões, todos devidos à degradação inespecífica do DNA 
 Cáriolise: Perda de DNA pela degradação enzimática das endonucleases (a basofilia da 
cromatina pode esmaecer) 
 Picnose: Retração nuclear e aumento da basofilia, a cromatina se condensa em uma massa 
basofílica sólida e encolhida 
 Cariorrexe: O núcleo picnótico sofre fragmentação, núcleo basofilico e diminuído 
 Com o decorrer do tempo (1 ou 2 dias), o núcleo da célula necrótica desaparece 
totalmente. 
Necrose de coagulação 
 
 É a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é 
preservada, por pelo menos alguns dias 
 Os tecidos afetados exibem uma textura firme 
 Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas também as 
enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas, como resultado, células 
anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas 
 Finalmente, as células necróticas são removidas por fagocitose dos restos celulares, através 
da infiltração de leucócitos e pela digestão das células mortas através da ação das enzimas 
lisossômicas dos leucócitos 
 A isquemia causada por obstrução em um vaso que supre um tecido pode levar à necrose 
de coagulação, exceto no cérebro 
 Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto 
 Microscopicamente é possível ver cariólise, citoplasma acidófilo e granuloso com a 
arquitetura celular preservada 
 Necrose isquêmica – osteorradionecrose: Necrose isquêmica no tecido ósseo induzida por 
radiação 
Necrose liquefativa 
 
 A necrose liquefativa, ao contrário da necrose de coagulação, é caracterizada pela digestão 
das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida 
 
 É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, 
porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de enzimas dessas 
células 
 
 O material necrótico é frequentemente amarelo cremoso devido à presença de leucócitos 
mortos e é chamado de pus 
 
 Por razões desconhecidas, a morte por hipoxia de células dentro do sistema nervoso central 
com frequência se manifesta como necrose liquefativa 
 
 AVC 
 
Necrose gangrena 
 
 A necrose gangrenosa não é um padrão específico de morte celular, mas o termo é usado 
comumente na prática clínica 
 
 Em geral é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu suprimento 
sanguíneo e que sofreu necrose (tipicamente necrose de coagulação), envolvendo várias 
camadas de tecido 
 
 Quando uma infecção bacteriana se superpõe, ocorre mais necrose liquefativa por causa da 
ação das enzimas degradativas nas bactérias e nos leucócitos atraídos (originando a 
chamada gangrena úmida) 
 
 Diabéticos / trombose 
 
 Necrose lítica: A causa são as hepatites virais e o local de ação é nos hepatócitos, ocorrendo 
uma lise celular 
 
Necrose Caseosa 
 
 A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa 
 
 O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável esbranquiçada, da 
área de necrose 
 
 Macroscopicamente o tecido vai possuir uma cor esbranquiçada, amolecida e friável, 
semelhante a uma massa de queijo 
 
 Ao exame microscópico, a área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou 
fragmentadas e restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória 
nítida (núcleos pinóticos na periferia e cariorrexe) essa aparência é característica de um 
foco de inflamação conhecido como granuloma 
 
Apoptose 
 
 A apoptose, inicialmente conhecida como morte celular programada, é a lesão em que a 
célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com a sua morte 
 
 Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não sofre autólise nem ruptura da 
membrana citoplasmática; ao contrário, a célula morta é fragmentada, e os seus 
fragmentos ficam envolvidos pela membrana citoplasmática e são endocitados por células 
vizinhas, sem desencadear quimiotaxia nem ativação de células fagocitárias (a apoptose não 
induz inflamação) 
 
 Evento fisiológico: eliminando células envelhecidas ou potencialmente indesejáveis (morte 
programada) 
 
 Evento patológico: células doentes são eliminadas por terem sido lesadas de modo 
irreversível (morte acidental) 
 
Via Intrínseca (Mitocondrial) da Apoptose 
 
 A via mitocondrial é o principal mecanismo da apoptose em todas as células mamíferas 
 
 Essa via de apoptose é o resultado do aumento de permeabilidade mitocondrial e liberação 
de moléculas pró-apoptóticas (indutoras de morte) dentro do citoplasma 
 
 As mitocôndrias são organelas notáveis porconterem proteínas como o citocromo c, 
essenciais para a vida, mas algumas dessas proteínas, quando liberadas dentro do 
citoplasma (uma indicação de que a célula não está saudável), iniciam o programa de 
suicídio da apoptose 
 
 A liberação dessas proteínas mitocondriais é controlada por equilíbrio entre membros pró 
e antiapoptóticos da família Bcl de proteínas 
 
 Essas proteínas da família Bcl residem normalmente no citoplasma e nas membranas 
mitocondriais, onde controlam a permeabilidade mitocondrial e impedem o 
extravasamento de proteínas mitocondriais que possuam capacidade de disparar a morte 
celular 
 
 Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a produção de proteínas 
antiapoptóticas, principalmente Bcl-2 e Bcl-x, essas proteínas residem normalmente no 
citoplasma e nas membranas mitocondriais, onde controlam a permeabilidade mitocondrial 
e impedem o extravasamento de proteínas mitocondriais que possuam capacidade de 
disparar a morte celular 
 
 Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência ou seu DNA é lesado, ou 
proteínas anormalmente dobradas induzem ao estresse do retículo endoplasmático, os 
sensores de lesão ou estresse são ativados 
 
 Os sensores, por sua vez, ativam dois efetores críticos (pró-apoptóticos), Bax e Bak que 
formam oligômeros que se inserem na membrana mitocondrial e criam canais permitindo 
que as proteínas da membrana mitocondrial interna extravasem para o citoplasma 
 
 Uma dessas proteínas é o citocromo c, conhecido pelo seu papel na respiração 
mitocondrial, uma vez liberado no citosol, o citocromo c liga-se a uma proteína chamada 
Apaf-1 (fator-1 de ativação de apoptose), que forma um apoptossoma 
 
 Esse complexo é capaz de se ligar à caspase-9, a caspase desencadeante crítica da via 
mitocondrial, e a enzima cliva moléculas adjacentes de caspase-9 (ativa caspases 3,6 e 7) 
iniciando, assim, um processo de autoamplificação 
 
 Com isso ocorrerá a ativação de caspases inicadores e efetores, levando às alterações 
celulares e à morte 
 
Via Extrínseca da Apoptose (Morte Iniciada por Receptor) 
 
 Esta via é iniciada pelo envolvimento dos receptores de morte da membrana plasmática em 
uma variedade de células 
 
 Os receptores de morte são membros da família do receptor TNF que contêm um domínio 
citoplasmático envolvido nas interações proteína-proteína, chamado de domínio de morte 
porque ele é essencial para a entrega de sinais apoptóticos 
 
 (Alguns membros da família de receptores TNF não contêm domínios de morte 
citoplasmáticos; sua função é a de ativar cascatas inflamatórias e seu papel em iniciar a 
apoptose está muito menos estabelecido.) 
 
 Os receptores de morte mais bem conhecidos são o receptor TNF tipo 1 e uma proteína 
relacionada denominada Fas (CD95) 
 
 O mecanismo de apoptose induzido por esses receptores de morte é bem ilustrado pelo 
Fas, um receptor de morte expresso em muitos tipos celulares (o ligante para Fas é 
chamado de Fas ligante (FasL)) 
 
 O FasL é expressado nas células T que reconhecem antígenos próprios (e agem eliminando 
os linfócitos autorreativos) e alguns linfócitos T citotóxicos (que eliminam células tumorais 
e infectadas por vírus) 
 
 Quando o FasL se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se reúnem e seus domínios de 
morte citoplasmáticos formam um sítio de ligação para uma proteína adaptadora que 
também contém um domínio de morte e é denominada FADD 
 
 A FADD, que é aderida aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a uma forma inativa da 
caspase-8 (e em humanos, caspase-10) novamente através de um domínio de morte 
 
 Múltiplas moléculas de pró-caspase-8 são então trazidas para a proximidade e se clivam 
entre si para gerar caspase-8 ativa 
 
 A enzima então inicia a cascata de ativação de caspases através de clivagem, ativando, 
desse modo, outras pró-caspases 
 
 A caspase 8 ativa induz apoptose por duas vias: 
 
(1) ativa diretamente as caspases efetuadoras 3, 6 e 7, responsáveis pelo aumento da 
atividade das proteases que completam o processo, independentemente da participação 
de mitocôndrias (isso ocorre frequentemente em linfócitos) 
 
(2) cliva a BID, originando um fragmento, que se liga à proteínas resultando em aumento 
da permeabilidade mitocondrial que favorece a saída de citocromo c, o citocromo c 
associa-se ao APAF-1, na presença de ATP, e forma o apoptossomo, ativador da caspase 9, 
que ativa as caspases efetuadoras 3, 6 e 7 
 
 Assim, as enzimas ativas executadas medeiam a fase de execução da apoptose