Asma, DPOC e anti-histamínicos

Prévia do material em texto

FARMACOTERAPIA DA ASMA 
 
Broncodiladores 
 
• Agonistas β2 -adrenérgicos: Terbutalina, Salbutamol e Fenoterol (ação curta) 
e Salmeterol e Formoterol (ação longa) 
 
• Antagonistas muscarínicos/colinérgicos ou anticolinérgicos: Ipratrópio e 
tiotrópio 
 
• Metilxantinas: Cafeína, teofilina e teobromina 
 
 
Anti-inflamatórios 
• Anti-inflamatórios esteroides: : beclometasona, budesonida, flunisolida, 
fluticasona, mometasona, triancinolona, prednisona e prednisolona 
 
• Inibidores da degranulação de mastócitos: cromoglicato (usado no Brasil) e 
nedocromila 
 
• Antagonistas dos receptores de leucotrienos: Montelucaste; Zafirlucaste; 
Zileutona 
 
• Anticorpo monoclonal anti-IgE: Omalizumabe 
 
 
 
Contextualização 
 
• Os pulmões são inervados tanto pelo sistema simpático como o parassimpático. Assim, 
no pulmão temos o controle da broncoconstrincção e broncodilatação através da 
ativação dos sistemas parassimpáticos e simpáticos. Assim temos a modulação dos 
receptores adrenérgicos como dos receptores colinérgicos nas vias áreas para o 
tratamento da asma e broncoconstrição. 
 
• O principal neurotransmissor na inervação simpática (broncodilatação) são a 
norepinefrina e epinefrina atuando nos receptores adrenérgicos. Os receptores 
adrenérgicos são: alfa-1; alfa-2; beta-1 e beta-2, além de beta-3. 
o Os receptores alfa-1 são acoplados a proteína Gq 
o Os receptores alfa-2 são acoplados a proteína Gi 
o Os receptores betas são acoplados a proteína Gs (estimulatória que ativa adenil 
cliclase que faz com que ocorra a formação de AMPc a partir de ATP, 
aumentando a atividade da proteína quinase A (PKA) – no pulmão tem-se 
principalmente esses receptores. Quando esses receptores beta-2 são 
ativados, eles vão induzir a separação das subunidades alfa e beta-gama da 
proteína G e ativação da Adenil-ciclase, levando ao aumento de PKA, que faz 
com que nos pulmões diminua a concentração intracelular de Ca, assim diminui 
a contração (ocorre dilatação). 
 
• Inervação parassimpática (broncoconstrição): dentre os receptores metabotrópicos 
colinérgicos nós temos os receptores estimulatórios M1, M3 e M5, acoplados a 
proteína Gq, que induz a fosfolipase C (PLC), por consequência induz IP3 e DAG e 
aumento de Ca intracelular. (induz broncoconstrição e aumento da secreção de muco) 
• Receptores M3 que está predominante no músculo das vias aéreas. 
o Enquanto os receptores inibitórios M2 e M4 são acoplados a proteína Gi, que 
leva a indução(-) da Adenil ciclase e induz a diminuição de AMPc, diminuindo a 
concentração de Ca intracelular. 
 
• Broncodilatadores 
o Agentes de Alívio: Agonistas Beta2 adrenérgicos; Xantinas e Antagonistas 
colinérgicos 
 
• Agonistas Beta2 adrenérgicos: 
o Mecanismo de ação é o mesmo da norepinefrina nos receptores beta. A 
ligação aos receptores beta, vai induzir a dissociação das subunidades alfa da 
beta-gama, da proteína G e substituição do GDP em GTP ligado a subunidade 
alfa. A ativação desse receptor leva ao aumento da atividade da adenilciclase, 
enzima que catalisa a conversão do ATP em AMPc. Esse último se liga na 
unidade regulatória da proteína quinase A, promovendo a liberação de sua 
unidade catalítica que causa fosforilação de um grande número de proteínas 
alvo, relaxando o músculo liso peribrônquico. O AMPc inibe a liberação de 
cálcio dos depósitos intracelulares e reduz o influxo de cálcio através da 
membrana, auxiliando o relaxamento da musculatura lisa e a broncodilatação. 
o Terbutalina, Salbutamol e Fenoterol (ação curta) – controle rápido e agudo da 
crise 
o Salmeterol e Formoterol (ação longa) – uso profilático 
 
• Metilxantinas: 
o Mecanismo de ação: inibem a fosfodiesterase (que é responsável pelo 
metabolismo de AMPc em AMP) o que leva ao acúmulo de AMPc (potencializa 
o AMPc) fazendo com que o efeito de broncodilatação seja aumentado, pois 
não há metabolismo de AMPc, e a medida que é formado continua ativando 
proteína quinase A (PKA), e produzindo mais broncodilatação. 
o Cafeína, teofilina e teobromina 
 
• Antagonistas Colinérgicos (aumenta secreção de muco e broncoconstrição): 
o Mecanismo de ação: Quando a acetilcolina se liga aos receptores M3 no 
músculo liso, ocorre a ativação e proteína Gq, essa ativação induz uma 
dissociação das subunidades alfa da beta gama e ligação de uma molécula de 
GTP na subunidade alfa, isso induz a ativação de fosfolipase C, que por sua vez 
induz a formação de DAG e ativação da proteína quinase C (PKA), além da 
formação de IP3, o IP3 induz a liberação e cálcio intracelular, esse aumento vai 
então promover contração da musculatura lisa (broncoconstrição). Assim 
quando for administrado um antagonista colinérgico é prevenido a 
broncoconstrição induzida pela ativação do sistema autônomo parassimpático. 
o Ipratrópio e tiotrópio 
 
• Agentes de controle da inflamação: Glicocorticoides; Estabilizadores de Mastócitos; 
Antagonistas de Leucotrienos; AC monoclonais anti-IgE 
 
• Fisiopatologia da Asma (resposta tardia): ocorre a ativação de linfócitos Th2 que está 
relacionado com a ativação de células como eosinófilos (MBP, ECP, leucotrieno, 
citocinas) e mastócitos (histamina, leucotrienos, citocinas) que vão liberar mediadores 
inflamatórios, esses mediadores contribuem para formação de edema na via 
respiratória, hiper-responsividade do músculo liso, fibrose subepitelial e hiperplasia 
das células calciformes. 
o Pode ser modulada por glicocorticoides 
 
• Glicocorticoides: atuem em razão de sua ampla eficácia anti-inflamatória mediada em 
parte pela inibição da produção de citocinas anti-inflamatórias. Eles não produzem 
relaxamento direto da musculatura lisa das vias respiratórias, mas reduzem a hiper-
reatividade brônquica e a frequência das crises de asma quando utilizados 
regularmente. Seu efeito sobre a obstrução das vias respiratórias é, em parte, 
explicado pela contração de vasos ingurgitados na mucosa brônquica e pela 
potencialização dos efeitos dos agonistas dos receptores β, mas sua ação mais 
importante é a inibição da infiltração de linfócitos, eosinófilos e mastócitos nas vias 
respiratórias de asmáticos. 
o Mecanismo de ação: os glicocorticoides ao entrar na célula ativa o receptor de 
corticoide no citoplasma, que forma homodímeros, ou seja, duas subunidades 
do mesmo receptor ligado uma na outra, com o glicocorticoide ligado. Nessa 
forma de dímero, o receptor entra no núcleo. A partir daí inibem a transcrição 
gênica provocada pelo estímulo inflamatório, isso controla a transcrição de 
genes inflamatório e produção de citocinas, moléculas de adesão, receptores 
inflamatórios, enzimas e proteínas relacionadas com o processo que acontece 
no paciente asmático 
o Corticoides inalados: beclometasona, budesonida, flunisolida, fluticasona, 
mometasona, triancinolona. 
o Corticoide oral: prednisona e prednisolona 
o Tem estrutura e ação semelhante ao do cortisol que é produzido pelo 
organismo nas glândulas adrenais. 
 
• Estabilizadores de mastócitos 
o Mecanismo de ação: faz com que os mastócitos que são ativados pela resposta 
inflamatória tardia não degranulem e isso diminui a inflamação que decorre da 
sua ativação 
o Cromoglicato e nedocromila – uso profilático 
 
• Antagonistas de Leucotrienos 
o Temos presente na membranas, fosfolipídios, e pela ação de fosfolipases a 
gente tem a formação do acido araquidônico, que pode sofrer a ação de 
algumas enzimas como a 5-lipoxigenase, que dá origem aos leucotrienos. 
Assim, quando se tem a ação da 5-lipoxigenase no ácido araquidônico é 
originado o leucotrieno A4, que por sua vez forma o leucotrieno B4 e o 
leucotrieno C4. O leucotrieno B4 será um mediador da quimiotaxia dos 
neutrófilos, enquanto o leucotrieno C4 dá origem a outros leucotrienos no 
interior da célula, como leucotrieno D4 que origina o leucotrieno E4, que é o 
ligante do receptor de leucotrienos. Esse receptor de leucotrienosdá origem 
ao processo inflamatório quando ativado, como contração da musculatura lisa, 
migração de eosinófilos e formação de edema. 
o Mecanismo de ação: A Zileutona atua inibindo a 5-lipoxigenase e, portanto, 
inibe o Leucotrieno A4 e então não corre a cascata de leucotrienos. Já o 
Montelucaste e o zafirlucaste que são antagonistas dos receptores de 
leucotrienos, assim o leucotrieno E4 formado não consegue se ligar ao 
receptor e induzir a resposta inflamatória. 
o Montelucaste, zafirlucaste e zileutona 
 
• Anticorpos monoclonais anti-IgE 
o Mecanismo de ação: Impede a ligação do alérgeno ao IgE, e do IgE ao seu 
receptor nos mastócitos, inibindo a extrusão de grânulos. Além disso, também 
Infrarregula o receptor de IgE nas células apresentadoras de antígeno (APCs), 
diminuindo o processamento do antígeno e sua apresentação aos linfócitos 
CD4+. Diminuindo também por esse mecanismo a resposta inflamatória que 
ocorre em decorrência da estimulação pelo alérgeno. 
o Omalizumabe 
 
 
ANTI-HISTAMÍNICOS 
 
Fármacos 
• Agonistas inverso do receptor de histamina: Difenidramina, loratadina 
• Prevenção da extrusão de grânulos dos mastócitos: cromoglicato e nedocromila 
• Antagonistas: epinefrina – trata anafilaxia 
• Inibidores da degranulação dos mastócitos: cromoglicato e nedocromila – profilático 
 
 
Agonistas inverso do receptor de histamina – ANTI-HISTAMÍNICOS H1 
MECANISMO DE AÇÃO: Os receptores H1 coexistir em dois estados de conformação, inativo e 
ativo, que estão em equilíbrio na ausência de histamina ou de anti-histamínico, a histamina é 
um mediador químico produzido pelo organismo especialmente durante uma alergia. No estado 
basal, o receptor tende à sua ativação constitutiva. A histamina atua como agonista para a 
conformação ativa do receptor H1 e desvia o equilíbrio para o estado ativo do receptor. Em 
comparação, os anti-histamínicos são agonistas inversos. Os agonistas inversos ligam-se 
preferencialmente à conformação inativa do receptor H1 e desviam o equilíbrio para o estado 
inativo. Assim, mesmo na ausência de histamina endógena, os agonistas inversos reduzem a 
atividade constitutiva do receptor, melhorando o prurido, os espirros e a coriza aquosa. 
Impedem a ativação da transcrição de genes relacionados ao processo inflamatório, 
principalmente os genes ativados pelo fator nuclear kb (NFkB). 
 
Usos clínicos: Rinite, náuseas e vômitos, distúrbios do sono, dermatite atópica, urticária e 
eczema 
 
Epinefrina 
• Promove vasoconstrição por atuar nos receptores beta1, fazendo com que aumente a 
frequência cardíaca impedindo uma parada cardiovascular. 
• Promove broncodilatação por atuar nos receptores adrenérgicos ativando receptores 
beta2, por ativação de proteína Gs, Adenil ciclase e proteína quinase A e diminuição de 
Ca intracelular