Células-tronco e renovação tecidual

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1 Stephane D’arc – Proliferação Celular 
Células-tronco e renovação tecidual
Células-tronco e renovação de tecidos epiteliais 
Entre todos os tecidos autorrenováveis em um mamífero, o 
campeão – ao menos em velocidade – é o revestimento do 
intestino delgado: a longa e contorcida porção do tubo 
digestório que é o principal responsável pela absorção de 
nutrientes a partir do lúmen do intestino. Para introduzir as 
células-tronco, escolhemos o intestino delgado como nosso 
ponto de partida – não somente porque ele se renova a uma 
velocidade maior do que qualquer outro tecido no corpo, 
mas também porque os mecanismos moleculares que 
controlam sua organização são particularmente bem 
entendidos. Ele, portanto, oferece uma bela ilustração dos 
princípios dos sistemas de células-tronco que têm ampla 
aplicabilidade. 
 O revestimento do intestino delgado é 
renovado continuamente por meio de 
proliferação celular nas criptas. 
O revestimento do intestino delgado (e da maioria das outras 
regiões do tubo digestório) é um epitélio de camada única, 
com apenas uma célula de espessura. Esse epitélio recobre 
as superfícies das vilosidades que se projetam em direção ao 
lúmen e reveste as criptas que descem em direção ao tecido 
conectivo subjacente. 
 Células em divisão estão restritas às criptas, e 
células diferenciadas, que não se dividem, 
difundem- -se das criptas em um fluxo constante 
para as vilosidades. 
Há quatro tipos principais de células diferenciadas que não 
se dividem – uma absortiva e três secretoras. 
1. As células absortivas (também chamadas de células 
com borda em escova ou enterócitos). Função: 
absorver nutrientes a partir do lúmen. 
2. As células caliciformes secretam no lúmen 
intestinal o muco que cobre o epitélio com uma 
camada protetora. 
3. As células de Paneth fazem parte do sistema 
imune inato de defesa e secretam proteínas que 
matam bactérias. 
4. As células enteroendócrinas, secretam serotonina 
e hormônios peptídicos, que atuam sobre neurônios 
e outros tipos de células na parede do intestino e 
regulam o crescimento, a proliferação e as 
atividades digestivas de células do intestino e de 
outros tecidos. 
 
 
 
Na imagem acima temos a renovação do revestimento do 
intestino. (A) Temos o padrão de renovação e proliferação 
celular no epitélio que forma o revestimento do intestino 
delgado. As células-tronco ( em vermelho) se encontram na 
base da cripta, intercalada entre as células de Paneth. A 
progênie das células-tronco migra principalmente para 
cima, a partir da cripta para as vilosidades; depois de 
algumas divisões rápidas, elas deixam de se dividir e se 
diferenciam – algumas delas enquanto ainda estão na cripta, 
a maioria delas à medida que emergem da cripta. As células 
de Paneth, como as outras células diferenciadas que não se 
dividem, são substituídas continuamente por uma progênie 
de células-tronco, mas elas migram para baixo em direção à 
base da cripta e sobrevivem lá por várias semanas. 
As duas células-filhas de uma célula-tronco enfrentam uma 
escolha 
1. Uma célula-tronco por si mesma não está 
diferenciada terminalmente: isto é, ela não está no 
final de uma via de diferenciação. 
 
 
2 Stephane D’arc – Proliferação Celular 
2. Ela pode se dividir sem limite (ou ao menos 
durante o tempo de vida de um animal). 
3. Quando se divide, cada célula-filha tem uma 
alternativa: ela pode permanecer como uma célula-
tronco ou pode começar um caminho que a 
compromete com a diferenciação terminal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como eu acabei de falar, cada célula-filha produzida quando 
uma célula-tronco se divide pode permanecer como célula-
tronco, ou pode vir a tornar-se diferenciada terminalmente. 
Em muitos casos, a célula-filha que opta pela diferenciação 
terminal é submetida a divisões celulares adicionais antes de 
a diferenciação terminal estar completada; Essas células são 
chamadas de células amplificadoras em trânsito. 
 As células-tronco são necessárias onde quer que 
haja uma necessidade frequente de repor células 
diferenciadas que não possam se dividir por si 
próprias. 
 As células-tronco são de muitos tipos, 
especializadas na geração de diferentes classes de 
células diferenciadas terminalmente – células-
tronco intestinais para o epitélio intestinal, células-
tronco epidérmicas para a epiderme, células-tronco 
hematopoiéticas para o sangue, e assim por diante. 
Contudo, cada sistema de célula-tronco levanta 
questões fundamentais semelhantes. 
Eu achei essa parte minha bem chata, então eu não estou 
sabendo como explicar isso sem trazer exatamente como 
está no livro.. sorry! Pq eu trouxe essas perguntas ai?? Pq 
tem livro kkkk então ele deve explicar esses trem ai. 
1. Quais são as características que distinguem a 
célula- -tronco em termos moleculares? 
2. Quais condições atuam para manter a célula-tronco 
em seu devido lugar e conservar suas 
características de célula-tronco? 
3. O que define se uma determinada célula-filha se 
compromete com a diferenciação ou permanece 
como uma célula-tronco? 
4. Em um tecido onde vários tipos distintos de células 
diferenciadas devem ser produzidos, todos eles são 
derivados de um único tipo de célula-tronco, ou há 
um tipo distinto de célula-tronco para cada um? 
A sinalização Wnt mantém o compartimento de células-
tronco do intestino. 
Com relação ao intestino, o início de uma resposta para 
essas questões surgiu a partir de estudos de câncer de cólon 
e reto. Algumas pessoas têm uma predisposição hereditária 
para câncer colorretal e, com a progressão da doença 
invasiva, desenvolvem um grande número de pequenos 
tumores pré-cancerosos (adenomas) no revestimento dessa 
parte do intestino. 
A aparência desses tumores sugere que eles tenham 
surgido de células da cripta intestinal que falharam em 
parar sua proliferação pela maneira normal. 
A causa foi relacionada a mutações do gene Apc (polipose 
adenomatosa do cólon, de adenomatous polyposis coli): os 
tumores surgem de células que perderam ambas as cópias do 
gene. Como o Apc codifica uma proteína que impede a 
ativação inapropriada da via de sinalização Wnt, presume-
se que essa perda de Apc imite o efeito da exposição 
continua a um sinal Wnt. Portanto, a sugestão é que a 
sinalização Wnt normalmente mantém as células da cripta 
em um estado proliferativo, e que a interrupção da 
exposição à sinalização Wnt em geral as faz parar de se 
dividir enquanto elas deixam a cripta. 
As células-tronco na base da cripta são multipotentes, 
originando a gama completa de tipos celulares intestinais 
diferenciados 
Há muito tempo se suspeita de que todos os tipos celulares 
diferenciados no revestimento do intestino derivam de um 
único tipo de célula-tronco. Para resolver o problema e 
 
 
3 Stephane D’arc – Proliferação Celular 
compreender de fato a organização de qualquer sistema de 
células-tronco, precisamos descobrir como essas células 
estão relacionadas umas com as outras – quem é 
descendente de quem, ou, de forma equivalente, qual 
progênie será produzida a partir de uma dada célula 
qualquer. Isso pode ser mais bem realizado utilizando-se um 
marcador hereditário que pode ser ativado em uma 
célula individual, permitindo assim a identificação do 
clone da progênie descendente dessa célula. 
Uma pesquisa entre os genes que são fortemente regulados 
de forma positiva em resposta à sinalização Wnt revelou um, 
chamado Lgr5, que é expresso especificamente em células-
tronco intestinais. Essas células Lgr5 se dividem com um 
tempo de ciclo de cerca de 24 horas, e, dentro de poucos 
dias, clones marcados são vistos estendendo-se a partir das 
bases das criptas para cima ao longo dos lados das 
vilosidades. Depois de 60 dias ou mais, muitosdesses clones 
ainda persistem, mantendo um ou mais membros na base da 
cripta e se estendendo para cima por todo o caminho até as 
extremidades das vilosidades. normalmente cada clone 
único contém todos os principais tipos de células intestinais 
– absortivas, caliciformes, de Paneth e enteroendócrinas – 
em sua proporção normal. 
 Portanto, as células que expressam Lgr5 são 
verdadeiras células-tronco que são multipotentes 
– ou seja, capazes de gerar um conjunto 
diversificado de tipos de células diferenciadas. 
As duas células-filhas de uma célula-tronco não têm sempre 
que se tornar diferentes 
Se o número de células-tronco em uma cripta precisa se 
manter estável, cada divisão da célula-tronco deve, em 
média, produzir uma célula-filha que permanece como uma 
célula-tronco e uma que se torna comprometida com a 
diferenciação. Em princípio, isso pode ser realizado pelo 
menos de duas maneiras: 
 
1Divisão assimétrica: processos internos às células-tronco 
em divisão poderiam distribuir fatores reguladores 
assimetricamente para suas duas filhas.Os fatores herdados 
por uma célula-filha fariam ela continuar sendo uma célula-
tronco, enquanto aqueles herdados pela outra iriam dirigi-la 
para a diferenciação. 
 Essa estratégia garantiria a produção pela célula-
tronco original de precisamente uma célula-tronco 
em cada geração celular subsequente. 
2 Uma estratégia alternativa seria baseada em uma escolha 
que cada célula-filha faria, independentemente de sua irmã: 
em circunstâncias normais, cada célula-filha teria 50% de 
probabilidade de permanecer como uma célula-tronco e 50% 
de probabilidade de comprometimento com a diferenciação. 
 as duas filhas de uma célula-tronco teriam destinos 
opostos, e outras vezes, o mesmo destino. A 
escolha que cada célula faz poderia ser tanto ao 
acaso, como o jogar uma moeda (cara ou coroa), 
quanto controlada pelo ambiente no qual a própria 
célula se encontra. 
 
As células de Paneth criam o nicho de célula-tronco 
Há em torno de 15 células-tronco que expressam Lgr5 em 
cada cripta. Esse é o nicho de célula-tronco intestinal: as 
células de Paneth geram sinais, incluindo um forte sinal 
Wnt, que atuam sobre uma distância curta para manter o 
estado de célula-tronco. Proteínas sinalizadoras do tecido 
conectivo localizado em torno da base da cripta ajudam a 
reforçar o sinal de localização das células de Paneth; o 
próprio Lgr5 é um receptor para uma dessas proteínas, 
denominada espondina-R. 
 No intestino, parece que o nicho criado pelas 
células de Paneth tem espaço apenas para um 
número limitado de células-tronco e, quando estas 
se dividem, é de maneira aleatória que se define 
quais são empurradas para fora do ninho e 
condenadas à diferenciação e quais permanecem no 
local como células-tronco para o futuro. Na maioria 
dos outros sistemas de células-tronco onde a 
questão foi examinada, parece que os destinos das 
células-filhas de uma célula-tronco são atribuídos 
de forma semelhante, de modo independente e 
sujeito à influência do ambiente das células 
A sinalização efrina-Eph dirige a segregação dos 
diferentes tipos celulares do intestino 
O notável comportamento de auto-organização de 
organoides em cultivo sugere que alguma interação 
entre as diferentes células epiteliais as leva a separarem-
se umas das outras. A via de sinalização efrina-Eph 
parece ser a responsável. As células que se localiza nas 
criptas expressam o receptor de proteínas EphB, 
enquanto as células absortivas, caliciformes e 
enteroendócrinas, em função de iniciarem a 
diferenciação, desativam a expressão desse receptor e 
ativam a expressão de suas proteínas ligantes, proteínas 
 
 
4 Stephane D’arc – Proliferação Celular 
de superfície celular da família Efrina B. Em vários 
outros tecidos, células que expressam proteínas EphB 
são repelidas pelo contato com células que expressam 
efrinas em sua superfície. arece que o mesmo é verdade 
no revestimento do intestino, e que esse mecanismo 
serve para manter as células segregadas e nos seus 
locais adequados. 
A sinalização Notch controla a diversificação celular do 
intestino e ajuda a manter o estado de célula-tronco 
Se um único tipo de célula-tronco dá origem a todos os 
tipos celulares diferenciados no revestimento do 
intestino, o que faz a progênie dessas células-tronco se 
diversificar? A sinalização Notch tem esse papel em 
muitos outros sistemas, onde ela medeia a inibição 
lateral – uma interação competitiva que guia células 
vizinhas em direção a destinos diferentes. Todos os 
componentes essenciais da via Notch são expressos nas 
criptas; parece que a sinalização Wnt os mantém lá. Se 
a sinalização Notch é bloqueada abruptamente, dentro 
de poucos dias todas as células nas criptas diferenciam-
se como células caliciformes, e as células absortivas 
deixam de ser produzidas; ao contrário, se a sinalização 
Notch é artificialmente ativada em todas as células, as 
células absortivas continuam a ser geradas, mas não são 
produzidas células caliciformes. 
Legenda: Como a sinalização Notch, em combinação 
com Wnt, mantém as células-tronco e dirige a 
diversificação celular no intestino. A sinalização Wnt 
leva à expressão de Notch e Delta nas células da cripta, 
e a sinalização Delta-Notch na cripta medeia a inibição 
lateral entre células adjacentes. Células que expressam 
níveis mais elevados de Delta acabam ativando Notch 
em suas vizinhas, adotam um destino secretor e param 
de se dividir; suas vizinhas, com Notch ativada, são 
impedidas de diferenciação e se mantêm em divisão. 
Essencialmente o mesmo processo atua na base da 
cripta, onde células de Paneth expressam níveis mais 
elevados de Delta para evitar que as células-tronco se 
diferenciem, e na população de células amplificadoras 
em trânsito onde as células secretoras recém-produzidas 
expressam níveis mais elevados de Delta. A divisão 
continua nas células ativadas por Notch enquanto elas 
sobem a cripta, até escaparem da influência de Wnt e 
emergir na vilosidade para tornarem-se células 
absortivas. 
O sistema de célula-tronco epidérmico mantém uma 
barreira à prova d’água autorrenovável 
Sistemas de células-tronco estão organizados de muitas 
maneiras diferentes, mas eles compartilham alguns 
princípios fundamentais. Ex: epiderme. Ela sofre uma 
renovação continua porém, ao contrário do revestimento 
do intestino, ela é um epitélio de múltiplas camadas 
(estratificado).Células-tronco estão localizadas na 
camada basal, e suas descendentes se movem para fora 
na direção da superfície exposta, se diferenciando à 
medida que migram. Elas chegam à camada mais 
externa como escamas achatadas sem vida ou células 
escamosas, que futuramente são descamadas da 
superfície da pele. 
Ainda que a arquitetura desse tecido seja bastante 
diferente daquela do intestino, muitos dos mesmos 
princípios básicos se aplicam. Para a sua existência, as 
células-tronco dependem de sinais de um nicho 
específico, nesse caso a lâmina basal e o tecido 
conectivo subjacente. As filhas de células-tronco que 
estão comprometidas com a diferenciação sofrem várias 
divisões como células amplificadoras em trânsito 
(enquanto ainda estão na camada basal) antes da 
diferenciação. Por fim, um mecanismo aleatório de 
escolha independente determina os destinos das filhas 
de uma divisão de célula-tronco, permitindo o aumento 
no número de células-tronco quando necessário para 
crescimento ou cicatrização de feridas. 
 A maior parte das mesmas vias de sinalização que 
organizam o sistema célula-tronco intestinal 
também está envolvida na regulação do sistema 
célula- -tronco epidérmico, embora com papéis 
individuais diferentes. 
RESUMO: 
Muitos tecidos no corpo de um mamífero adulto são 
renovados continuamente pelas células-tronco. Por 
definição, as células-tronconão estão diferenciadas 
 
 
5 Stephane D’arc – Proliferação Celular 
terminalmente e têm a capacidade de se dividir ao longo do 
tempo de vida do organismo, produzindo algumas células-
filhas que se diferenciam e outras que permanecem como 
células-tronco. O revestimento do intestino se autorrenova 
mais rapidamente do que qualquer outro no corpo de um 
mamífero e fornece um paradigma para o funcionamento de 
sistemas de células-tronco. No intestino delgado, há um 
fluxo ascendente contínuo a partir das criptas, onde células 
novas são produzidas por divisão celular, em direção às 
vilosidades, que são compostas de células diferenciadas que 
não se dividem. A via de sinalização Wnt mantém a 
proliferação celular nas criptas, e a ação aumentada da via 
Wnt dá origem a tumores. Células-tronco encontram-se na 
base de cada cripta e distinguem-se pela expressão de Lgr5 e 
outros genes. As células-tronco Lgr51 são multipotentes, 
cada uma capaz de produzir vários tipos diferentes de 
células diferenciadas assim como novas células-tronco. O 
equilíbrio de opções de destino é ajustado de acordo com a 
necessidade, permitindo o aumento no número de células-
tronco onde são mais necessárias para crescimento e reparo. 
Em um meio de cultivo adequado livre de células, uma 
única célula-tronco Lgr51 pode produzir um “mini-
intestino” auto-organizado, contendo todos os tipos celulares 
padrão do epitélio intestinal. Outros epitélios com 
autorrenovação, como a epiderme com sua arquitetura de 
múltiplas camadas (estratificado), têm células-tronco e sua 
progênie diferenciada dispostas de maneiras diferentes, mas 
são controlados por princípios básicos semelhantes. 
Entretanto, a renovação e reparo de tecido nem sempre tem 
de depender de células-tronco. Assim, a população de 
células produtoras de insulina no pâncreas é ampliada e 
renovada por duplicação simples de células produtoras de 
insulina já existentes. De forma semelhante, no fígado, 
hepatócitos diferenciados continuam capazes de se dividir 
ao longo da vida e podem aumentar drasticamente sua taxa 
de divisão quando surge a necessidade. No extremo oposto, 
alguns tecidos, como os epitélios sensoriais do ouvido e do 
olho, não sofrem nenhuma reposição e não são renováveis: 
suas células, uma vez perdidas, estão perdidas para sempre. 
	FORMAÇÃO DA CICATRIZ