AP2 - Bioquímica II - 2020.1

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AP2 – Bioquímica II
1- O Acetil CoA produzido pela β-oxidação pode tomar dois caminhos dependendo da presença ou ausência de oxaloacetato. Explique qual o destino metabólico do Acetil CoA no fígado em condições de jejum. [2,0]
O Acetil-CoA, como o enunciado já mencionou, pode seguir dois caminhos, na presença do oxaloacetato o acetil-CoA é formado a partir do palmitol-CoA e é jogado no ciclo de Krebs, já na ausência de oxaloacetato (uma vez que a concentração deste no fígado se encontra muito baixa, pois foi utilizado na produção de glicose) o acetil-CoA é transformado em corpos cetônicos. A formação de corpos cetônicos acontece a partir da catalisação de duas moléculas de acetil-CoA condensadas, que no final de toda a reação irá formar uma molécula de β-hidroxibutirato e uma molécula de acetoacetato. Em jejum, há o aumento dos níveis de corpos cetônicos no organismo, isso acontece pois há acúmulo de acetil-CoA na mitocôndria dos hepatócitos proveniente do desvio do oxalacetato para a síntese de glicose, como mencionado acima. 
2- Os aminoácidos podem ser classificados como glicogênicos ou cetogênicos. Sendo assim, em uma situação de jejum recente, qual o destino dos aminoácidos glicogênicos? Qual é a importância disso para o metabolismo? [1,0] AULA 14
O destino dos aminoácidos glicogênicos é a sua degradação em precursores da glicose, como o próprio nome sugere, são metabolizados em piruvatos, α-cetoglutarato, 3-fosfoglicerato, oxaloacetato, fumarato e succinil-CoA. Quando há um jejum recente, os aminoácidos glicogênicos atuam fornecendo carbonos para a gliconeogênese. A importância dessa degradação é que tais aminoácidos podem tanto produzir energia, quanto serem transformados em glicogênio ou em ácidos graxos para realizar o estoque de energia.
3- A glicose-6-fosfato pode ser metabolizada pela via glicolítica ou pela via das pentoses. Em hepatócitos de ratos no estado bem alimentado, explique, com base na interação destas duas vias, como é suprida a demanda por NADPH e ATP usados na síntese de ácidos graxos. Não deixe de explicar o destino metabólico da frutose-6-fosfato, produto do ramo não oxidativo da via das pentoses. [1,5]
A utilização da glicose-6P pela via glicolítica ou pela via das pentoses fosfato depende das relações de ATP/ADP e de NADPH/NADP existentes nas células. Quando a relação ATP/ADP é baixa, a via glicolítica vai degradar a glicose, produzindo ATP, a relação NADPH/NADP será alta, o que inibirá a via das pentoses, não ocorrendo a síntese de ácidos graxos. Porém, se a relação ATP/ADP for alta, a via glicolítica ficará inibida e a síntese de ácidos graxos será realizada, realizando o consumo de NADPH e eliminando a inibição das desidrogenases.
O ramo não-oxidativo da via das pentoses apresenta uma série de reações responsáveis pela conversão das pentoses-fosfato em intermédios da via glicolítica, essa cadeia de reações irá gerar duas moléculas de frutose-6P e uma molécula de gliceraldeído-3P a partir da conversão de 3 pentoses-fosfato, que seguem pela via glicolítica.
4- As glicogenoses são doenças metabólicas decorrentes de problemas no metabolismo do glicogênio. Uma das primeiras glicogenoses a serem descobertas foi a doença de von Gierke, cujos portadores apresentam falta da enzima glicose-6-fosfatase. Tais pacientes apresentam alguns sinais metabólicos, tais como, grave hipoglicemia entre as refeições e cetose elevada. Além disso, em testes laboratoriais, o nível plasmático de glicose nos portadores desta doença não aumenta quando o glucagon é administrado, sendo este um dos procedimentos de diagnóstico. Com base, no que foi exposto anteriormente, explique bioquimicamente o porquê da grave hipoglicemia e da cetose e explique a função do glucagon no metabolismo do glicogênio. [2,0]
A hipoglicemia acontece porque o fígado se torna incapaz de manter os níveis de glicose no sangue normais, pois há a deficiência da glicose-6Pase e com isso, a glicose-6P (que é o principal produto da gliconeogênese e da glicogenólise) não pode ser convertida em glicose livre, impedindo o cruzamento da mesma pela membrana citoplasmática, fazendo com que apenas 10% da glicose possa ser usada para controlar a glicemia. 
A cetose é um estado metabólico que se caracteriza pelos altos níveis de corpos cetônicos nos tecidos. Ele se manifesta quando se impossibilita a capacidade de manter as reservas de glicogênio preenchidas no corpo, tendo então que converter gordura em cetonas.
O glucagon controla a síntese e a degradação do glicogênio através da quantidade dos níveis sanguíneos do hormônio, quando tais níveis estão altos a glicogênio sintase a (ativa), que é responsável pela síntese do glicogênio, é fosforilada passando para a forma b (inativa); e a glicogênio fosforilase b (inativa), responsável pela degradação do glicogênio, é também fosforilada e passa para a forma a (ativa). Ou seja, a síntese de glicogênio é diminuída e a degradação aumentada. 
5- Ciclos fúteis são quase sempre evitados a partir da regulação de vias metabólicas celulares. No que diz respeito a glicólise/gliconeogênese, explique onde é formada e de que maneira a molécula acetil-CoA promove tal regulação nos hepatócitos durante o jejum. [1,5]
A glicólise e a gliconeogênese são formadas no fígado, a glicólise é ativada e a glicogênese é sintetizada. A molécula de acetil-CoA forma corpos cetônicos no fígado, devido seu acúmulo na mitocôndria a partir do oxaloacetato presente na síntese de glicose. Tais corpos cetônicos são secretados pelo fígado e jogados na corrente sanguínea, o que promove a regulação dos hepatócitos durante o jejum. 
6- O grupo de pesquisa do professor Moraes-Vieira, da Universidade Estadual de Campinas, submeteu um artigo à revista científica Cell metabolism indicando que pacientes internados com diabetes não controlada tiveram casos mais severos de COVID-19 do que aqueles que tinham a glicemia controlada. A equipe sugeriu que a maior quantidade de glicose no primeiro grupo forneceria um suporte extra de energia (glicose) aos monócitos, grupo de células do sistema imune responsável por causar a “tempestade de citocinas”. Nos pacientes mais graves, foram ainda observados o aumento da replicação do coronavírus, aumento da expressão de citocinas causadoras das alterações sistêmicas graves e aumento da expressão da ACE-2, receptor que permite a entrada do vírus na célula. Cite qual é o hormônio e explique o mecanismo de sinalização intracelular ativado por ele no controle dos níveis de glicose em condições de hiperglicemia. Além disso, cite ao menos dois efeitos deste hormônio no metabolismo celular, em termos de estímulo ou inibição de rotas metabólicas. Por fim, explique por que os pacientes com a diabetes controlada apresentam a doença na forma menos grave. [2,0]
O hormônio é a insulina. O receptor desse hormônio pertence a uma família de fatores de crescimento denominada receptores tirosina quinase que, após sua ligação com a insulina, ele sofre aufosforilação de múltiplos resíduos de tirosina, resultando na ativação da quinase do receptor e da fosforilação do Substrato do Receptor de Insulina (IRS) pela tirosina. O hormônio insulina usa a fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas para a propagação de sinal.
A ativação da glicólise e da síntese de glicogênio, a inibição da gliconeogênese no fígado e o aumento da captação de glicose tanto no músculo, quanto no tecido adiposo, são alguns dos efeitos da insulina no metabolismo celular. 
Quanto mais controla a diabetes estiver, menor será seu nível de açúcar no sangue, e o risco de complicações pela doença será muito menor e quase igual ao das pessoas sem diabetes. Os pacientes que apresentam mal controle da diabetes quando submetidos à infecções virais enfrentam um alto risco de cetoacidose diabética e mau funcionamento dos neutrófilos, fazendo com que o vírus se dissemine mais e atinja o pulmão, provocando pneumonia.