Neurotransmissão e Sistema recompensa

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1 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
OBJETIVO 01: CARACTERIZAR A TRANSMISSÃO 
SINÁPTICA 
VISÃO GERAL 
As sinapses comunicam a informação transportada pelos 
potenciais de ação de um neurônio a outro em circuitos 
neurais. 
Os mecanismos celulares que estão na base da transmissão 
sináptica relacionam-se intimamente com os mecanismos 
que geram outros tipos de sinais elétricos, ou seja, com o 
fluxo iônico através dos canais de membrana. No caso das 
sinapses elétricas, esses canais são as junções 
comunicantes; um fluxo direto, porém passivo, de corrente 
através das junções comunicantes é a base da transmissão 
sináptica nessa situação. No caso das sinapses químicas, 
canais com poros menores e mais seletivos são ativados 
pela ligação de neurotransmissores aos receptores pós-
sinápticos, após a liberação do terminal pré-sináptico. 
O grande número de neurotransmissores existentes no 
sistema nervoso pode ser dividido em duas amplas classes, 
neurotransmissores de baixo peso molecular e 
neuropeptídeos. Os neurotransmissores são sintetizados a 
partir de precursores específicos, em reações enzimáticas 
reguladas; a seguir, são empacotados em vesículas, que 
podem ser de diferentes tipos, e, por fim, são liberados na 
fenda sináptica, mediante um processo dependente de 
Ca2+. 
Muitas sinapses liberam mais de um tipo de 
neurotransmissor, e múltiplos neurotransmissores podem 
ser empacotados na mesma vesícula sináptica. 
Neurotransmissores são liberados em unidades ou quanta, 
refletindo seu modo de armazenamento vesicular. As 
vesículas descarregam seus conteúdos na fenda sináptica 
quando a despolarização gerada pela invasão de um 
potencial de ação abre canais de Ca2+ dependentes de 
voltagem, permitindo que o Ca2+ aumente no terminal pré-
sináptico. Ainda não está comprovado como o Ca2+ 
desencadeia a liberação de neurotransmissores, mas um 
grande número de proteínas no terminal pré-sináptico, 
incluindo a sinaptotagmina e as SNAREs, estão claramente 
envolvidas. 
Os receptores pós-sinápticos transduzem as ligações do 
neurotransmissores em sinais elétricos pela abertura ou pelo 
fechamento de canais iônicos. As correntes pós-sinápticas 
produzidas pela abertura ou pelo fechamento sincronizado 
de canais mudam a condutância da célula pós-sináptica, 
aumentando ou diminuindo, portanto, sua excitabilidade. As 
mudanças na condutância que aumentam a probabilidade 
de disparo de um potencial de ação são ditas excitatórias, 
enquanto as que diminuem essa possibilidade são ditas 
inibitórias. 
Em virtude do fato de que os neurônios pós-sinápticos são 
comumente inervados por muitos sinais de entrada 
diferentes, o efeito integrado das mudanças na condutância 
de todos os PEPSs e PIPSs produzidos na célula pós-
sináptica, a qualquer instante, determina se essa célula 
disparará ou não um potencial de ação. Duas grandes 
famílias de receptores para neurotransmissores estão 
envolvidas na realização das ações de sinalização pós-
sináptica. Os efeitos pós-sinápticos dos neurotransmissores 
serão finalizados pela sua degradação na fenda sináptica, 
pelo transporte de volta ao interior das células ou pela 
simples difusão para longe da fenda sináptica. 
TIPOS DE SINAPSES 
Os diferentes tipos de sinapses encontradas no encéfalo 
humano podem ser divididos em duas classes gerais: 
sinapses elétricas e sinapses químicas. Embora sejam uma 
minoria distinta, as sinapses elétricas são encontradas em 
todos os sistemas nervosos, permitindo o fluxo passivo 
direto da corrente elétrica de um neurônio para outro. 
 
SINAPSE ELETRICA 
O neurônio a montante é denominado elemento pré-
sináptico, e o neurônio a jusante, por onde a corrente flui, é 
denominado elemento pós-sináptico. As membranas dos 
dois neurônios comunicantes aproximam-se muito junto à 
sinapse e são conectadas por uma especialização 
intercelular denominada junção comunicante ou em fenda. 
Junções comunicantes contêm canais nas membranas pré e 
pós-sinápticos precisamente pareados e alinhados, de tal 
maneira que cada par de canais forma um poro. O poro da 
junção comunicante é maior do que os canais dependentes 
de voltagem. Como resultado, uma variedade de 
substâncias pode apenas difundir-se entre os citoplasmas 
dos neurônios pré e pós-sinápticos. Além de íons, as 
substâncias que se difundem através dos poros das junções 
comunicantes incluem moléculas com pesos moleculares 
tão grandes quanto várias centenas de dáltons. Isso permite 
que o ATP e outros importantes metabólitos intracelulares, 
tais como os segundos mensageiros, sejam transferidos 
entre neurônios. 
Sinapses elétricas, portanto, funcionam permitindo que a 
corrente iônica flua de forma passiva através dos poros das 
junções comunicantes de um neurônio para outro. A fonte 
usual dessa corrente é a diferença de potencial gerada no 
local pelo potencial de ação. A comunicação através dessas 
junções tem inúmeras consequências interessantes: uma 
delas é que a transmissão pode ser bidirecional, isto é, a 
corrente pode fluir em qualquer direção através da junção 
comunicante, dependendo de qual membro do par acoplado 
é invadido por um potencial de ação (embora alguns tipos de 
junções comunicantes tenham propriedades especiais que 
resultem em uma transmissão unidirecional). 
Outro aspecto importante das sinapses elétricas é a 
transmissão extremamente rápida: o fluxo da corrente 
passiva através da junção comunicante é praticamente 
instantâneo, sem atrasos na comunicação, como ocorre nas 
sinapses químicas. 
Esses aspectos são evidentes no funcionamento das 
primeiras sinapses elétricas descobertas no sistema 
nervoso. Um sinal elétrico pós-sináptico é observado nessa 
sinapse em uma fração de milissegundo depois da geração 
do potencial pré-sináptico. De fato, parte desse breve atraso 
sináptico é causada pela propagação do potencial no 
terminal pré-sináptico, não havendo, portanto, atraso na 
transmissão de sinais na sinapse elétrica. 
O propósito mais geral das sinapses elétricas é sincronizar a 
atividade elétrica entre populações de neurônios. Por 
exemplo, neurônios do tronco encefálico que controlam o 
ritmo da atividade elétrica envolvida na respiração estão 
sincronizados por sinapses elétricas, assim como 
 
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populações de interneurônios no córtex cerebral, no tálamo, 
no cerebelo e em outras regiões do SNC. 
A transmissão elétrica entre determinados neurônios 
secretores de hormônios no hipotálamo de mamíferos 
garante que todas as células desencadeiem potenciais de 
ação quase ao mesmo tempo, facilitando a descarga da 
secreção hormonal na circulação. O fato de que os poros 
das junções comunicantes são grandes o suficiente para 
permitir a difusão intercelular de moléculas como ATP e 
segundos mensageiros também permite que as sinapses 
elétricas coordenem a sinalização e o metabolismo de 
neurônios acoplados. 
Essa propriedade pode ser importante, em especial, para 
células gliais, as quais formam extensas redes de 
sinalização através de junções comunicantes. 
 
 
 
 
SINAPSE QUIMICA: 
 
O espaço entre os neurônios pré e pós-sinápticos é muito 
maior nas sinapses químicas do que nas sinapses elétricas 
e é chamado de fenda sináptica. 
Entretanto, um aspecto essencial de todas as sinapses 
químicas é a presença de pequenas organelas próximas ou 
ligadas à membrana no terminal pré-sináptico 
denominadas vesículas sinápticas. Essas organelas 
esféricas são preenchidas com um ou mais 
neurotransmissores, os sinais químicos secretados pelos 
neurônios pré-sinápticos que agem como mensageiros entre 
os neurônios comunicantes, dando nome à sinapse de 
acordo com a natureza doneurotransmissor. 
A transmissão nas sinapses químicas baseia-se em uma 
elaborada sequência de eventos. O processo é iniciado 
quando um potencial de ação invade o terminal neuronal 
pré-sináptico. A mudança no potencial de ação causada pela 
chegada do potencial provoca a abertura de canais de Ca2+ 
dependentes de voltagem no terminal pré-sináptico. 
 Em virtude do enorme gradiente de concentração através 
da membrana pré-sináptica (a concentração de Ca2+ 
externa é de cerca de 10-3 M, enquanto a concentração 
interna é cerca de 10-7 M), a abertura desses canais causa 
um influxo rápido de Ca2+ no terminal, o que resulta em 
elevação transitória da concentração de Ca2+. 
Essa elevação, por sua vez, permite a fusão das vesículas 
com a membrana plasmática do terminal pré-sináptico. A 
fusão das vesículas com a membrana do terminal permite a 
liberação do conteúdo vesicular (principalmente 
neurotransmissores) na fenda sináptica. 
 
 
 
Seguindo a exocitose, os neurotransmissores se difundem 
através da fenda sináptica e se ligam a receptores 
específicos na membrana neuronal pós-sináptica. 
 
A ligação de neurotransmissores aos receptores causa a 
abertura (ou o fechamento em alguns casos) de canais na 
membrana pós-sináptica, alterando, portanto, a 
permeabilidade iônica nas células pós-sinápticas. A corrente 
resultante induzida pelo neurotransmissor altera a 
condutância e, comumente, o potencial de membrana pós-
sináptica, aumentando ou diminuindo a probabilidade do 
neurônio de desencadear um potencial de ação. Dessa 
maneira, a informação é transmitida de um neurônio para 
outro. 
 
 
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A eficiência da transmissão sináptica requer um controle 
preciso da concentração de neurotransmissores dentro da 
fenda sináptica. Os neurônios desenvolveram, portanto, uma 
sofisticada habilidade para regular a síntese, o 
empacotamento, a liberação e a degradação (ou remoção) 
de neurotransmissores para atingir os níveis desejados 
dessas moléculas. A síntese de neurotransmissores de 
baixo peso molecular ocorre dentro dos terminais pré-
sinápticos. 
As enzimas necessárias para a síntese do transmissor são 
sintetizadas no corpo neuronal e transportadas para o 
citoplasma do terminal nervoso a uma velocidade 
de 0,5 a 5 milímetros por dia, mediante um mecanismo 
denominado transporte axonal lento. As moléculas 
precursoras utilizadas por essas enzimas de síntese são 
normalmente captadas para o interior do terminal nervoso 
por proteínas transportadoras encontradas na membrana 
plasmática do terminal. 
As enzimas sintetizam os neurotransmissores no citoplasma 
do terminal pré-sináptico, e os transmissores são então 
carregados nas vesículas sinápticas por proteínas 
transportadoras localizadas na membrana. Para alguns 
neurotransmissores de baixo peso molecular, os passos 
finais da síntese ocorrem dentro das vesículas sinápticas. 
 A maioria dos neurotransmissores de baixo peso é 
empacotada em vesículas de 40 a 60 nm de diâmetro, cujos 
centros parecem claros em micrografias eletrônicas; por 
isso, essas vesículas são referidas como vesículas 
pequenas e eletronlúcidas. 
 
 
 
Os neuropeptídeos são sintetizados no corpo neuronal, o 
que significa que são produzidos longe do local de secreção. 
Para resolver esse problema, vesículas carregadas de 
peptídeos são transportadas ao longo do axônio no sentido 
do terminal sináptico por meio de um transporte axonal 
rápido. 
 Esse processo leva vesículas a uma velocidade de 400 
milímetros por dia ao longo de elementos do citoesqueleto 
denominados microtúbulos, que são longos filamentos 
cilíndricos com diâmetro de 25 nm. 
As vesículas contendo os peptídeos se movem ao longo dos 
microtúbulos sobre trilhas específicas, envolvendo proteínas 
motoras que usam ATP, como a cinesina. Os 
neuropeptídeos são empacotados em vesículas com 
diâmetro de 90 a 250 nm, as quais são densas em 
micrografias eletrônicas; por isso, são denominada vesículas 
grandes e eletrondensas. 
 
Depois de um neurotransmissor ser secretado na fenda 
sináptica, ele deve ser removido para permitir que o 
neurônio pós-sináptico se envolva em outro ciclo de 
transmissão sináptica. A remoção de neurotransmissores 
pressupõe sua difusão para longe dos receptores pós-
sinápticos, sua recaptação nos terminais neuronais ou pelas 
células gliais que cercam a sinapse, sua metabolização por 
enzimas específicas ou a combinação desses mecanismos. 
 
Proteínas transportadoras específicas removem a maioria 
dos neurotrasmissores de baixo peso (ou seus metabólitos) 
da fenda sináptica, devolvendo-os, muitas vezes, aos 
terminais sinápticos para reutilização. 
 
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MECANISMOS MOLECULARES NA FASE PRÉ-
SINAPTICA: 
 
Várias linhas de evidência indicam que a proteína 
sinapsina, que liga vesículas sinápticas de maneira 
reversível, interconecta vesículas aos filamentos de actina 
do citoesqueleto mantendo as vesículas presas ao 
reservatório citoplasmático. A mobilização desse 
reservatório de vesículas é resultado da fosforilação da 
sinapsina pela ação de proteínas cinases, principalmente a 
proteína cinase dependente de Ca2+/calmodulina do tipo II. 
 
A fosforilação mediada pela CaMKII permite a dissociação 
da sinapsina da vesícula. Uma vez que as vesículas estão 
livres de suas amarras, elas fazem seu caminho para a 
membrana plasmática, na qual ancoram por reações ainda 
pouco conhecidas. Então, uma série de reações 
preparatórias (denominada fase de iniciação) antecede a 
reação de fusão da vesícula com a membrana plasmática. 
 
Grandes quantidades de proteínas estão envolvidas na fase 
de iniciação, incluindo algumas que também participam de 
outros eventos de fusão de membranas. Por exemplo, duas 
proteínas originalmente encontradas na fusão de vesículas 
com as membranas do aparelho de Golgi, a ATPase NSF (a 
proteína de fusão sensível a N-etilmaleimida, de NEM-
sensitive fusion proteins) e as SNAP (proteínas solúveis 
anexas a NSF, de soluble NSF attachment proteins), 
também envolvidas na fase de iniciação das vesículas para 
fusão. 
Essas duas proteínas regulam a agregação de outras 
proteínas denominadas SNARE (receptores para SNAP, de 
SNAP receptores). Muitas outras proteínas envolvidas na 
fase de iniciação, incluindo munc-13, nsec-1, complexina, 
snapin, sintafilina e tomosina, interagem com as SNAREs. 
 
 
 
 
RECEPTORES DE NEUROTRANSMISSORES: 
Em 1907, o fisiologista britânico John N. Langley introduziu o 
conceito de moléculas receptoras para explicar as ações 
específicas e potentes de certas substâncias químicas sobre 
células musculares e nervosas. Grande parte dos trabalhos 
subsequentes têm mostrado que, de fato, as moléculas 
receptoras justificam a capacidade que possuem os 
neurotransmissores, os hormônios e as drogas de alterarem 
as propriedades funcionais dos neurônios. 
 
Embora tenha ficado claro, desde a época de Langley, que 
os receptores são importantes para a transmissão sináptica, 
a sua identidade e seus mecanismos de ação detalhados 
permaneceram um mistério até pouco tempo. Agora, sabe-
se que receptores para neurotransmissores são proteínas 
inseridas na membrana plasmática de células póssinápticas. 
Os domínios da molécula receptora que se estendem até a 
fenda sináptica ligam neurotransmissores liberados nesse 
espaço pelo neurônio pré-sináptico. A ligação de 
neurotransmissores, direta ou indiretamente, causa a 
abertura ou o fechamento de canais iônicos na membrana 
pós-sináptica. O fluxo iônico resultante, em geral, altera o 
potencial de membrana da célula pós-sináptica, mediando, 
então, a transferência de informação através da sinapse. 
 
Mudanças de permeabilidadena membrana pós-sináptica 
durante a neurotransmissão: Os estudos da sinapse 
neuromuscular pavimentaram o caminho para a 
compreensão da liberação de neurotransmissores, bem 
como foram valiosos para o entendimento dos mecanismos 
que permitem aos receptores de neurotransmissores gerar 
sinais pós-sinápticos. A ligação da acetilcolina aos 
receptores pós-sinápticos abre canais iônicos na membrana 
da fibra muscular. Graças ao trabalho de Erwin Neher e Bert 
Sakmann em 1976, esse efeito pode ser diretamente 
demonstrado pelo uso do método que “pinça” pequenos 
pedaços de membrana – a fixação de membrana, para 
medir as diminutas correntes iônicas pós-sinápticas que 
fluem quando duas moléculas individuais de acetilcolina 
ligam-se aos receptores 
. A exposição da superfície extracelular de um pedaço de 
membrana pós-sináptica à acetilcolina gera por alguns 
milissegundos correntes através de canais iônicos isolados. 
 
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Isso mostra que a ligação da aceticolina a seus receptores 
abre canais ativados por ligantes, da mesma maneira que 
mudanças no potencial de membrana abrem canais iônicos 
dependentes de voltagem. 
As ações elétricas da ligação de acetilcolina multiplicam-se 
muito quando um potencial de ação em um neurônio motor 
pré-sináptico causa a liberação de milhões de moléculas de 
acetilcolina na fenda sináptica. Fisiologicamente, nesse 
caso, um arranjo denso de moléculas transmissoras liga-se 
a milhares de receptores para acetilcolina na membrana 
pós-sináptica, abrindo de forma transitória um grande 
número de canais iônicos pós-sinápticos. Embora os 
receptores para acetilcolina, individualmente, abram-se 
apenas por breves momento, a abertura de um grande 
número de canais é sincronizada em um curto espaço de 
tempo, no qual a acetilcolina é secretada a partir dos 
terminais pré-sinápticos . 
 
A corrente macroscópica resultante da soma da abertura de 
muitos canais iônicos é denominada corrente de placa 
terminal (ou CPT). Em virtude do fato de a CPT 
normalmente dirigir-se para o interior da célula, ela causa 
uma despolarização do potencial pós-sináptico de 
membrana. Essa mudança despolarizante 
no potencial é o PPT, que desencadeia normalmente o 
potencial de ação pós-sináptico, em virtude da abertura de 
canais de Na+ e de K+ dependentes de voltagem 
 
POTENCIAIS PÓS-SINÁPTICOS EXCITATÓRIOS E 
INIBITÓRIOS 
Os princípios da excitação, descritos para a junção 
neuromuscular, são pertinentes para todas as sinapses 
excitatórias. 
Os princípios da inibição pós-sináptica são, em grande 
parte, os mesmos para a excitação e são também bem 
gerais. Em ambos os casos, os neurotransmissores ligam-se 
aos receptores que abrem ou fecham canais iônicos na 
célula pós-sináptica. Se a resposta é um PEPS ou um PIPS, 
isso depende do tipo de canal que está acoplado ao receptor 
e da concentração dos íons permeantes dentro e fora da 
célula. De fato, o único fator que distingue a excitação da 
inibição pós-sináptica é o potencial de inversão do PPS, em 
relação ao limiar de voltagem para gerar potenciais de ação 
na célula pós-sináptica. 
Considere, por exemplo, uma sinapse neuronal que usa 
glutamato como neurotransmissor. Muitas dessas sinapses 
têm receptores que, como os da ACo na sinapse 
neuromuscular, abrem canais permeáveis a cátions. 
Quando esses receptores glutamatérgicos são ativados, Na+ 
e K+ fluem através da membrana pós-sináptica, gerando um 
potencial de inversão próximo de 0 mV. 
Se o potencial de repouso do neurônio pós-sináptico é –60 
mV, o PEPS resultante despolarizará, trazendo o potencial 
de membrana pós-sináptico para cerca de 0 mV. Para o 
neurônio hipotético, o limiar do potencial de ação é – 40 mV. 
Portanto, o PEPS induzido pelo glutamato aumentará a 
probabilidade de que esse neurônio gere um potencial de 
ação, caracterizando a sinapse como excitatória. 
Como um exemplo de ação pós-sináptica inibitória, 
considere uma sinapse neuronal que usa o GABA como 
neurotransmissor. 
Em tais sinapses, os receptores GABA em geral abrem 
canais seletivamente permeáveis ao Cl–, e a ação do GABA 
causa um fluxo de Cl– através da membrana pós-sináptica. 
Considere o caso em que ECl é – 70 mV, como acontece 
em muitos neurônios, de forma que o potencial de repouso 
pós-sináptico de – 60 mV é menos negativo do que ECl. A 
força eletromotriz resultante (Vm – Einv) irá causar um fluxo 
carregado negativamente de Cl– para dentro, gerando um 
PIPS hiperpolarizante. Esse PIPS deixará a membrana pós-
sináptica afastada do limiar do potencial de ação de – 40 
mV, inibindo de forma clara a célula pós-sináptica. 
 
A abertura ou o fechamento de canais iônicos pós-sinápticos 
é realizada de diferentes maneiras pelas duas grandes 
famílias de receptores proteicos. Os receptores em uma das 
famílias – denominados receptores ionotrópicos – estão 
ligados diretamente a canais iônicos (do grego tropos, 
significando movimento em resposta a um estímulo). Esses 
receptores contêm dois domínios funcionais: um extracelular 
que liga o neurotransmissor, e um outro que se estende 
através da membrana, formando o canal iônico. 
 
A segunda família de receptores para neurotransmissores 
são os receptores metabotrópicos, assim chamados 
porque o movimento resultante de íons através dos canais 
depende de um ou mais passos metabólicos. Esses 
receptores não têm canais iônicos como parte de sua 
estrutura e só podem afetar canais vizinhos mediante 
a ativação de moléculas intermediárias denominadas 
proteínas G. Por essa razão, os receptores metabotrópicos 
são também chamados de receptores acoplados à 
proteína G. Receptores metabotrópicos são proteínas 
monoméricas com um domínio extracelular que liga o 
neurotransmissor e com outro domínio intracelular que se 
liga a proteínas G. A ligação dos neurotransmissores a 
receptores metabotrópicos ativa proteínas G, as quais se 
dissociam do receptor e interagem diretamente com canais 
iônicos ou se ligam a outras proteínas efetoras, como 
enzimas, produzindo mensageiros intracelulares que abrem 
ou fecham canais iônicos. 
 
Essas duas famílias de receptores pós-sinápticos originam 
potenciais com padrões de tempo bem diferentes, 
produzindo ações pós-sinápticas em uma faixa que varia de 
menos de um milissegundo a minutos, horas ou mesmo 
dias. Canais iônicos ativados por ligante geralmente 
medeiam ações pós-sinápticas rápidas. 
Exemplos são os PPTs produzidos nas sinapses 
neuromusculares pela ACo, os PEPSs produzidos em certas 
sinapses glutamatérgicas e os PIPSs produzidos em certas 
sinapses GABAérgicas. 
Em todos esses casos, os potenciais pós-sinápticos surgem 
dentro de um ou dois milissegundos após um potencial de 
ação que chega ao terminal pré-sináptico e duram algumas 
dezenas de milissegundos ou menos. 
 
Por outro lado, a ativação de receptores metabotrópicos 
geralmente produz respostas muito mais lentas, variando de 
centenas de milissegundos a minutos ou mais. A ação lenta 
dos receptores metabotrópicos reflete o fato de que 
múltiplas proteínas precisam se ligar em uma sequência 
capaz de produzir uma resposta fisiológica final. É 
importante mencionar que um dado neurotransmissor pode 
ativar tanto os receptores ionotrópicos quanto os 
metabotrópicos para produzir tanto os PPSs rápidos quanto 
os lentos na mesma sinapse. 
Talvez o mais importante princípio a se ter em mente é o de 
que a resposta provocada por um neurotransmissor é 
determinada pela quantidade complementar de receptores 
pós-sinápticos e seus canais associados. 
 
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OBJETIVO 02: CARACTERIZAR OS 
NEUROTRANSMISSORES 
 
A maioria dos neurônios no encéfalo humano comunica-se 
mediante a liberaçãode mensageiros químicos 
denominados neurotransmissores. Um grande número de 
neutrotransmissores são hoje conhecidos, e outros ainda 
deverão ser descobertos. 
O principal neurotransmissor excitatório no encéfalo é o 
aminoácido glutamato, enquanto o principal 
neurotransmissor inibitório é o ácido γ-aminobutírico, 
ou GABA. Esses e todos os demais neurotransmissores 
evocam respostas elétricas pós-sinápticas, ativando e 
ligando-se a membros de um grupo ainda mais variado de 
proteínas, os denominados receptores de 
neurotransmissores. A maior parte dos neurotransmissores 
é capaz de ativar diversos receptores diferentes, aumentam 
ainda mais as formas possíveis de sinalização sináptica. 
Após ativarem seus receptores pós-sinápticos, os 
neurotransmissores são removidos da fenda sináptica por 
seus transportadores ou por enzimas de degradação. 
Anormalidades na função de neurotransmissores contribuem 
para uma ampla variedade de distúrbios neurológicos e 
psiquiátricos. Como resultado, muitas terapias 
neurofarmacológicas baseiam-se em drogas que alteram os 
neurotransmissores, seus receptores e/ou proteínas 
responsáveis pela remoção desses neurotransmissores da 
fenda sináptica. 
 
CATEGORIAS DE NEUROTRANSMISSORES 
 
São conhecidos mais de cem diferentes agentes que atuam 
como neurotransmissores. 
Esse grande número permite uma enorme diversidade na 
sinalização química entre os neurônios. Será útil separarmos 
essa infinidade de transmissores em duas amplas categorias 
apenas de acordo com seus tamanhos. 
 
 
 
Neuropeptídeos são moléculas transmissoras relativamente 
grandes, compostas de 3 a 36 aminoácidos. Aminoácidos 
individuais, como o glutamato e o GABA, assim como os 
transmissores acetilcolina, serotonina e histamina, são muito 
menores do que os neuropeptídeos, sendo, portanto, 
chamados de neurotransmissores pequenos (ou 
neurotransmissores de moléculas pequenas). Dentro dessa 
categoria de neurotransmissores de moléculas pequenas, as 
aminas biogênicas (dopamina, noradrenalina, 
adrenalina, serotonina e histamina) são frequentemente 
discutidas em separado, em virtude de suas propriedades 
químicas e ações pós-sinápticas semelhantes. Os detalhes 
de síntese, empacotamento, liberação e remoção diferem 
para cada neurotransmissor . 
 
 
ACETILCOLINA 
 
A acetilcolina é sintetizada nos terminais nervosos a partir 
da acetil-coenzimaA (acetil-CoA, que é sintetizada a partir 
da glicose) e da colina, em uma reação catalisada pela 
colina-acetiltransferase. A colina está presente no plasma 
em alta concentração (cerca de 10 mM) e é captada por 
neurônios colinérgicos por meio de um transportador 
Na+/colina de alta afinidade. Após a síntese no citoplasma 
do neurônio, um transportador vesicular de ACo carrega 
aproximadamente 10 mil moléculas de ACo em cada 
vesícula colinérgica. 
 
Em contraste com a maioria dos demais neurotransmissores 
pequenos, a ação pós-sináptica da ACo em muitas sinapses 
colinérgicas (em especial na junção neuromuscular) não é 
encerrada pela recaptação, mas por uma poderosa enzima 
de hidrólise, a acetilcolinesterase (ACoE). Essa enzima 
encontra-se concentrada na fenda sináptica, assegurando 
uma rápida diminuição na concentração da ACo após sua 
liberação do terminal pré-sináptico. A ACoE tem uma 
atividade catalítica muito alta (uma molécula de ACoE 
transforma cerca de 5.000 moléculas de ACo por segundo) e 
hidrolisa a ACo em acetato e colina. A colina produzida pe la 
hidrólise da ACo é transportada de volta para os terminais 
nervosos e utilizada para ressintetizar ACo. 
 
Muitas das ações pós-sinápticas da ACo são mediadas pelo 
receptor colinérgico nicotínico (nACoR), assim designado 
porque a nicotina, um estimulante do SNC, também se liga a 
esses receptores. O consumo de nicotina produz um certo 
grau de euforia, relaxamento e, por fim, dependência, e 
acredita-se que esses efeitos sejam mediados, nesse caso, 
pelos nACoRs. Os receptores nicotínicos constituem 
o tipo mais bem estudado de receptor ionotrópico para 
neurotransmissores. 
 
O receptor nACoRs são canais de cátions não seletivos que 
geram respostas pós-sinápticas excitatórias. Um certo 
número de toxinas biológicas ligam-se especificamente a 
esses receptores, bloqueando-os. A disponibilidade desses 
ligantes altamente específicos – em especial de um 
componente do veneno de serpente denominado α-
bungarotoxina – tem dado aos pesquisadores uma 
ferramenta valiosa para isolar e purificar nACoRs. 
 
Uma segunda classe de receptores para a ACo é ativada 
por muscarina, um alcaloide tóxico encontrado em alguns 
cogumelos, de modo que são denominados receptores 
colinérgicos muscarínicos (mACoRs). Os mACoRs são 
metabotrópicos e medeiam a maior parte dos efeitos da ACo 
no encéfalo. 
 
Diversos subtipos de mACoR são conhecidos. Os 
receptores colinérgicos muscarínicos são altamente 
expressos no estriado e em várias outras regiões do 
 
7 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
prosencéfalo, onde exercem uma influência inibitória sobre 
os efeitos motores mediados pela dopamina. Esses 
receptores são também encontrados nos gânglios do 
sistema nervoso periférico. 
 
 Por fim, eles medeiam respostas colinérgicas periféricas em 
órgãos efetores do sistema neurovegetativo – como 
coração, músculo liso e glândulas exócrinas – e são 
responsáveis pela inibição da frequência cardíaca 
determinada pelo nervo vago. Numerosas drogas atuam 
como agonistas ou antagonistas nos receptores mACo, mas 
a maioria delas não faz distinção entre diferentes tipos de 
receptores muscarínicos e frequentemente produzem efeitos 
colaterais. Ainda assim, bloqueadores mACo 
terapeuticamente úteis incluem a atropina (utilizada para 
dilatar a pupila), a escopolamina (efetiva na prevenção de 
náuseas) e o ipratrópio (útil no tratamento da asma). 
 
GLUTAMATO: 
 
O glutamato é o mais importante transmissor na função 
encefálica normal. Quase todos os neurônios excitatórios no 
sistema nervoso central são glutamatérgicos, e estima-se 
que mais da metade de todas as sinapses do encéfalo 
liberem esse agente. 
O glutamato desempenha um papel especialmente 
importante na neurologia clínica, pois elevadas 
concentrações de glutamato extracelular, liberado como 
resultado de uma lesão neural, são tóxicas para os 
neurônios. 
 
O glutamato é um aminoácido não essencial que não cruza 
a barreira hematoencefálica, devendo ser sintetizado nos 
neurônios a partir de precursores locais. 
O principal precursor para a síntese de glutamato é a 
glutamina, que é liberada pelas células gliais. Uma vez 
liberada, a glutamina é captada pelos terminais 
pré-sinápticos e metabolizada em glutamato pela enzima 
mitocondrial glutaminase. 
 
O glutamato pode também ser sintetizado por 
transaminação do 2-cetoglutarato, um intermediário do ciclo 
do ácido cítrico. Assim, parte da glicose metabolizada pelos 
neurô nios pode também ser utilizada para a síntese de 
glutamato. 
 
O glutamato sintetizado no citoplasma pré-sináptico é 
empacotado em vesículas sinápticas por transportadores, 
denominados VGLUT. Pelo menos três diferentes genes 
para VGLUTs foram identificados. 
 
 Uma vez liberado, o glutamato é removido da fenda 
sináptica por diversos transportadores de aminoácidos 
excitatórios (TAAEs). Há cinco tipos diferentes de 
transportadores de alta afinidade para o glutamato, alguns 
deles presentes em células gliais e outros em terminais pré-
sinápticos. O glutamato captado pelas células gliais é 
convertido em glutamina pela enzima glutamina sintetase; a 
glutamina é, então, transportada para fora das células gliais 
e a seguir para dentro dos terminais nervosos. Dessa forma, 
os termi nais sinápticos atuam em cooperação com as 
células gliais para manter um suprimento adequado do 
neurotransmissor. O conjunto dessa sequência de eventos é 
referido como ciclodo glutamato-glutamina. 
 
Foram identificados diversos tipos de receptores para o 
glutamato. Três deles são receptores ionotrópicos, 
denominados receptores NMDA, receptores AMPA e 
receptores cainato. 
Esses receptores para o glutamato são assim designados 
em função dos agonistas que os ativam: NMDA (N-metil-D-
aspartato), AMPA (α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxasol-
propionato) e ácido caínico. Todos os receptores 
glutamatérgicos ionotrópicos são canais catiônicos não 
seletivos, semelhantes aos nACoRs, permitindo a passagem 
de Na+ e K+ e, em alguns casos, de pequenas quantidades 
de Ca2+. Desse modo, a ativação de receptores NMDA, 
AMPA ou cainato sempre produz respostas pós-sinápticas 
excitatórias. 
 
Assim como outros receptores ionotrópicos, os receptores 
AMPA/cainato e NMDA também são formados pela 
associação de diversas subunidades proteicas, que podem 
se combinar de muitas maneiras, produzindo um grande 
número de isoformas desses receptores. 
 
Os receptores NMDA apresentam propriedades 
especialmente interessante. Talvez a mais significativa seja 
o fato de que o canal iônico do receptor NMDA permite a 
entrada de Ca2+, além de cátions monovalentes, como Na+ 
e K+. Como resultado, os PEPS produzidos pela abertura do 
receptor NMDA podem aumentar a concentração de Ca2+ 
dentro do neurônio pós-sináptico; a mudança na 
concentração de Ca2+ pode então atuar como um segundo 
mensageiro, ativando cascatas de sinalização intracelulares. 
Outra propriedade-chave desses receptores é sua 
capacidade de ligar Mg2+ extracelular. Em potenciais de 
membrana hiperpolarizados, esse íon bloqueia o poro do 
canal do receptor NMDA. A despolarização, no entanto, 
empurra o Mg2+ para fora do poro, permitindo o fluxo de 
outros cátions. Essa propriedade fornece a base para o fluxo 
de corrente voltagem-dependente através do receptor e 
significa que o receptor NMDA permite a passagem de 
cátions (mais notavelmente de Ca2+) apenas durante a 
despolarização da célula pós-sináptica, em virtude ou da 
ativação de um grande número de sinais de entrada 
excitatórios e/ou do disparo repetitivo de potenciais de ação 
na célula pré-sináptica. 
 
Acredita-se que essas propriedades sejam a base para 
algumas formas de plasticidade sináptica. 
 
 Outra propriedade incomum dos receptores NMDA é a 
abertura do canal desse receptor que necessita a presença 
de um coagonista, o aminoácido glicina. Há pelo menos 
cinco formas de subunidades para o receptor NMDA 
(NMDA-R1 e NMDA-R2A a NMDA-R2D); diferentes 
sinapses possuem distintas combinações dessas 
subunidades, produzindo uma variedade de respostas pós-
sinápticas mediadas por receptores NMDA. 
 
Enquanto algumas sinapses glutamatérgicas possuem 
apenas receptores AMPA ou NMDA, a maioria delas 
apresenta tanto os receptores AMPA quanto os NMDA. Um 
antagonista de receptores NMDA, o APV (2-amino-5 
 
8 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
fosfono-valerato), é com frequência utilizado para distinguir 
entre os dois tipos de receptores. 
 
A utilização dessa droga também tem demonstrado 
diferenças entre os sinais elétricos produzidos pelo NMDA e 
aqueles produzidos pelos receptores AMPA, como o fato de 
que correntes sinápticas produzidas pela estimulação de 
receptores NMDA são mais lentas e de mais longa duração 
do que aquelas produzidas pela estimulação de receptores 
AMPA/cainato. 
 
 Os papéis fisiológicos dos receptores cainato são menos 
bem definidos; em alguns casos, esses receptores são 
encontrados em terminais pré-sinápticos e servem como um 
mecanismo de retroalimentação para regular a liberação de 
glutamato. 
 
Além desses receptores ionotrópicos para o glutamato, há 
três tipos de receptores glutamatérgicos metabotrópicos 
(mGluRs). Esses receptores, que modulam indiretamente 
canais iônicos pós-sinápticos, diferem em seu acoplamento 
às vias intracelulares de transdução de sinal e em sua 
sensibilidade a agentes farmacológicos. Diferentemente dos 
receptores glutamatérgicos ionotrópicos, que são 
excitatórios, os mGluRs causam respostas pós-sinápticas 
mais lentas que podem aumentar ou diminuir a 
excitabilidade das células pós-sinápticas. 
 
GABA E GLICINA 
A maior parte das sinapses inibitórias no encéfalo e na 
medula espinhal utiliza ou o ácido -aminobutírico (GABA) ou 
a glicina como neurotransmissores. O GABA é mais 
comumente encontrado em interneurônios, em circuitos 
locais, embora as células de Purkinje no cerebelo forneçam 
um exemplo de neurônios de projeção GABAérgicos. 
 
O principal precursor para a síntese de GABA é a glicose, 
que é metabolizada até intermediários do ciclo do ácido 
cítrico, gerando por fim glutamato (piruvato 
e glutamina também podem ser precursores). A enzima 
glutamato-descarboxilase (GAD), que é encontrada quase 
que exclusivamente em neurônios GABAérgicos, 
catalisa a conversão de glutamato em GABA (Figura 6.8A). 
Para sua atividade, a GAD requer um cofator, o piridoxal-
fosfato. Uma vez que o piridoxal-fosfato é derivado da 
vitamina B6, uma deficiência dessa vitamina pode levar à 
redução na síntese de GABA. 
 
A importância dessa observação tornou-se clara após uma 
desastrosa série de mortes de bebês ter sido ligada à falta 
de vitamina B6 na fórmula de um leite em pó utilizado para 
alimentá-los. A falta de B6 resultou em uma grande 
diminuição no conteúdo de GABA no encéfalo, e a 
consequente perda da 
inibição sináptica causou convulsões que, em alguns casos, 
foram fatais. Uma vez que o GABA é sintetizado, ele é 
transportado para dentro das vesículas sinápticas 
por um transportador vesicular de aminoácidos inibitórios 
(TVAAI). 
 
O mecanismo para a remoção de GABA é semelhante 
àquele do glutamato: tanto os neurônios como a glia contêm 
transportadores de alta afinidade para o GABA, 
denominados GATs, e diversas formas desses 
transportadores foram identificadas. 
A maior parte do GABA é convertida, por fim, em succinato, 
o qual é, a seguir, metabolizado no ciclo do ácido cítrico, que 
medeia a síntese de ATP na célula. As enzimas necessárias 
para essa degradação, a GABA-amino transferase 
e a desidrogenase do semialdeído succínico, são enzimas 
mi tocondriais. A inibição da degradação do GABA 
determina um aumento no con teúdo de GABA no tecido e 
um aumento na atividade de neurônios inibitórios. Há ainda 
outras vias para a degradação do GABA. A mais notável 
delas resulta na produção de γ-hidroxibutirato, um derivado 
do GABA que tem sido utilizado para drogar vítimas de 
estupro em encontros. A administração oral de γ 
hidroxibutirato pode causar euforia, déficits de memória e 
inconsciência. Presume-se que esses efeitos sejam 
causados por ação em sinapses GABAérgicas no SNC. 
 
Sinapses inibitórias que empregam GABA como seu 
transmissor podem exibir três tipos de receptores pós-
sinápticos, denominados GABAA, GABAB e GABAC. 
GABAA e GABAC são receptores ionotrópicos, enquanto os 
receptores GABAB são metabotrópicos. Os receptores 
GABAérgicos ionotrópicos são geralmente inibitórios, 
pois os canais a eles associados são permeáveis ao cl-. O 
potencial de inversão para o Cl– em geral é mais negativo 
do que o limiar para o disparo 
neuronal em virtude da ação do cotransportador K+/Cl– , 
que mantém baixa a concentração intracelular de Cl-. O 
resultante influxo de Cl– negativamente carregado através 
dos receptores GABAérgicos ionotrópicos 
inibe as células pós-sinápticas. 
 
 
A distribuição do aminoácido neutro glicina no sistema 
nervoso central é mais localizada do que aquela do GABA. 
Cerca de metade das sinapses inibitórias da 
medula espinhal utiliza a glicina; a maioria das demais 
sinapses inibitórias utiliza o GABA. A glicina é sintetizada a 
partir da serina pela isoforma mitocon drial da 
serina hidroximetiltransferase (veja Figura 6.8B) e é 
transportada para dentro das vesículas sinápticaspelo 
mesmo transportador vesicular de aminoácidos inibitórios 
que carrega o GABA em vesículas. Uma vez liberada da cé 
lula pré-sináptica, a glicina é rapidamente removida da fenda 
sináptica por transportadores de glicina na membrana 
plasmática 
. 
Os receptores para a glicina são também canais de Cl– 
ativados por ligantes, sua estrutura geral espelhando a dos 
receptores GABAA. Os receptores para a glicina 
são pentâmeros que consistem em misturas de quatro 
produtos de genes que codificam as subunidades α, que 
ligam a glicina, juntamente à subunidade acessória 
β. Os receptores para a glicina são fortemente bloqueados 
pela estricnina, o que pode ser responsável pelas 
propriedades tóxicas desse alcaloide de plantas. 
 
AMINAS BIOGÊNICAS: 
 
 
9 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
Aminas biogênicas que funcionam como transmissores 
regulam muitas funções encefálicas e também apresentam 
atividade no sistema nervoso periférico. Uma vez que estão 
implicadas em tão amplo espectro de comportamentos 
funções homeostáticas centrais a fenômenos cognitivos, 
como a atenção), não é surpresa nenhuma que defeitos na 
função das aminas biogênicas estejam implicados 
na maior parte dos transtornos psiquiátricos. A farmacologia 
da sinapse aminérgica é de enorme importância para a 
psicoterapia, com drogas que estão entre os agentes mais 
importantes do arsenal da farmacologia moderna e são 
capazes de afetar a síntese, a ligação aos receptores ou o 
catabolismo desses transmissores. Muitas drogas de abuso 
também atuam sobre vias relacionadas às aminas 
biogênicas. 
 
Há cinco aminas biogênicas reconhecidas como 
neurotransmissores: as três catecolaminas – dopamina, 
noradrenalina (norepinefrina) e adrenalina, epinefrina, a 
histamina e a serotonina Todas as catecolaminas (assim 
designadas em função do fato de apresentarem o 
grupamento catecol em sua estrutura) são derivadas de um 
precursor comum, o aminoácido tirosina. 
O primeiro passo na síntese das catecolaminas é catalisado 
pela tirosina-hidroxilase, em uma reação que requer 
oxigênio como cossubstrato e tetra-hidrobiopterina como 
cofator, para sintetizar di-hidroxifenilalanina (DOPA). 
 
DOPAMINA: 
 
Embora a dopamina esteja presente em diversas regiões 
encefálicas, a área com maior conteúdo de dopamina no 
encéfalo é o corpo estria do, que recebe importantes 
aferências oriundas da substância nigra e desempenha um 
papel especial na coordenação dos movimentos corporais. 
Na doença de Parkinson, por exemplo, os neurônios 
dopaminérgicos da substância nigra degeneram, levando a 
uma disfunção motora característica. Acredita-se que a 
dopamina também esteja envolvida na motivação, na 
recompensa e no reforço, e muitas drogas de abuso atuam 
afetando sinapses dopaminérgicas no SNC. Além desses 
papéis no SNC, a dopamina também desempenha um 
papel, ainda não bem compreendido, em alguns gânglios 
simpáticos. 
 
A dopamina é produzida pela ação da enzima DOPA-
descarboxilase sobre o DOPA. Após sua síntese no 
citoplasma dos terminais pré-sinápticos,a dopamina é 
estocada em vesículas sinápticas por um transportador 
vesicular de monoaminas (TVMA). A ação da dopamina na 
fenda sináptica é terminada por sua recaptação pelos 
terminais nervosos ou por células gliais vizinhas por um 
transportador de dopamina dependente de Na+, 
denominado TDA. 
A cocaína aparentemente produz seus efeitos psicotrópicos 
ligando-se ao TDA e inibindo esse transportador, resultando 
em um aumento líquido na concentração de dopamina na 
fenda sináptica. A anfetamina, outra droga causadora de 
dependência, também inibe o TDA, assim como o 
transportador da noradrenalina. As duas principais enzimas 
envolvidas no catabolismo da dopamina são a monoamino-
oxidase (MAO) e a catecol-O-metiltransferase (COMT). 
Tanto neurônios quanto células gliais contêm MAO 
mitocondrial e COMT citoplasmática. 
Inibidores dessas enzimas, como a fenelzina e a 
tranilcipromina, são utilizados clinicamente como 
antidepressivos. 
Uma vez liberada, a dopamina atua comportamentos 
complexos; por exemplo, a administração de agonistas de 
receptores para a dopamina determina hiperatividade e 
repetidos comportamentos estereotipados em animais de 
laboratório. A ativação de um outro tipo de receptor para a 
dopamina no bulbo inibe o vômito exclusivamente pela 
ativação de receptores acoplados a proteínas G. A maior 
parte dos subtipos de receptores para a dopamina atua por 
ativação ou por inibição da adenilato-ciclase. 
 
NORADRENALINA: 
 
A noradrenalina (também denominada norepinefrina) é 
utilizada como neurotransmissor no locus ceruleus, um 
núcleo do tronco encefálico que se projeta difusamente para 
vários alvos no prosencéfalo (Figura 6.11B), onde influencia 
o sono e a vigília, a atenção e o comportamento alimen tar. 
Talvez os mais notáveis neurônios noradrenérgicos sejam 
as células ganglionares simpáticas, que empregam 
noradrenalina como o principal neurotransmissor periférico 
dessa divisão do sistema motor visceral. 
 
A síntese de noradrenalina necessita da enzima dopamina-
β-hidroxilase, que catalisa a produção de noradrenalina a 
partir de do pamina. A 
noradrenalina é transportada para dentro de vesículas, 
utilizando o mesmo TVMA envolvido no transporte vesicular 
de dopamina. A noradrenalina é removida da 
fenda sináptica pelo transportador de noradrenalina (TNA), o 
qual é também capaz de captar dopamina. Como 
mencionado anteriormente, o TNA é o alvo molecular 
para a anfetamina, que atua como estimulante, produzindo 
um aumento líquido na concentração de noradrenalina e de 
dopamina liberadas. Uma mutação no gene para o TNA é a 
causa da intolerância ortostática, um distúrbio que produz 
vertigem quando o indivíduo fica de pé. Assim como a 
dopamina, a noradrenalina é degradada pela MAO e pela 
COMT. 
 
Assim como a adrenalina, a noradrenalina atua em 
receptores adrenérgicos α e β. Ambos são acoplados a 
proteínas G; de fato, o receptor β-adrenérgico foi o primeiro 
receptor metabotrópico para neurotransmissor a ser 
identificado. Duas subclasses de receptores α-adrenérgicos 
são hoje conhecidas. A ativação de receptores α1 
geralmente resulta em uma lenta despolarização, ligada 
à inibição de canais de K+, enquanto a ativação de 
receptores α2 produz uma lenta hiperpolarização, devida à 
ativação de um tipo diferente de canais de K+. Há três 
subtipos de receptores β-adrenérgicos, dois dos quais são 
expressos em muitos tipos de neurônios.. 
 
ADRENALINA: 
A adrenalina (também denominada epinefrina) está presente 
no encéfalo em níveis mais baixos do que as demais 
catecolaminas e também está presente em um menor 
número de neurônios do encéfalo do que outras 
catecolaminas. Neurônios que contêm adrenalina no sistema 
nervoso central são encontrados principalmente no sistema 
 
10 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
tegumentar lateral e no bulbo e projetam-se para o 
hipotálamo e para o tálamo. A função desses neurônios 
secretores de adrenalina não é bem conhecida. 
 
A enzima que sintetiza a adrenalina, a feniletanolamina-N-
metiltransferase, está presente apenas em neurônios 
secretores de adrenalina. 
Por outro lado, o metabolismo da adrenalina é muito 
semelhante àquele da noradrenalina. 
A adrenalina é transportada para dentro de vesículas pelo 
TVMA. Na membrana plasmática, transportadores 
específicos para a adrenalina têm sido identificados, embora 
o TNA seja capaz de transportar adrenalina. Como já foi 
observado, a adrenalina atua em receptores α e β-
adrenérgicos. 
 
HISTAMINA: 
A histamina é encontrada em neurônios do hipotálamo, que 
se projetam de forma esparsa, porém bastante difusa, a 
todas as regiões do encéfalo e da medula espinhal.As 
projeções histaminérgicas centrais medeiam o alerta e a 
atenção, de forma similar às projeções centrais de ACo e 
noradrenalina. 
 
A histamina também controla a reatividade do sistema 
vestibular. A histamina é liberada de mastócitos na corrente 
sanguínea em resposta a reações alérgicas ou 
da no tecidual. A proximidade entre mastócitos e vasos 
sanguíneos, juntamente às potentes ações da histamina 
nos vasos sanguíneos, levanta a possibilidade de que 
a histamina possa influenciar o fluxo sanguíneo encefálico. 
 
A histamina é produzida a partir do aminoácido histidina por 
uma histidina- descarboxilase e é transportada para dentro 
de vesículas pelo mesmo TVMA que transporta as 
catecolaminas. Ainda não foi identificado qualquer 
transportador de histamina em membrana plasmática. A 
histamina é degradada pelas ações combinadas da 
histamina-metiltransferase e da MAO. 
 
Há três tipos conhecidos de receptores de histamina, todos 
eles acoplados a proteínas G. Em virtude da importância dos 
receptores da histamina na mediação de respostas 
alérgicas, muitos antagonistas desses receptores foram 
desenvolvidos como agentes anti-histamínicos. Anti-
histamínicos capazes de cruzar a barreira hematoencefálica, 
atuam como sedativos, pois interferem no papel da 
histamina no alerta, no SNC. 
 
SEROTONINA: 
A serotonina, ou 5-hidroxitriptamina (5-HT), foi inicialmente 
considerada como tendo ação no sentido de aumentar o 
tônus vascular em virtude de sua presença no soro (por isso, 
o nome serotonina). 
A serotonina é encontrada principalmente em grupos de 
neurônios da região da rafe da ponte e da parte superior do 
tronco encefálico, as quais apresentam proje ções difusas 
ao prosencéfalo e regulam o sono e a vigília. A serotonina 
ocupa um lugar de destaque na neurofarmacologia, pois um 
grande número de drogas antipsicóticas, valiosas para o 
tratamento da depressão e da ansiedade, atua em vias 
serotoninérgicas. 
 
A serotonina é sintetizada a partir do aminoáci do triptofano, 
o qual é um componente essencial da dieta. O triptofano é 
captado pelos neurônios por um transportador na membrana 
plasmática e hidroxilado em uma reação catalisada 
pela enzima triptofano-5-hidroxilase, o passo limitante para a 
síntese de 5-HT. O carregamento de 5-HT nas vesículas 
sinápticas é realizado pelo mesmo TVMA que também é 
responsável pelo carregamento de outras monoaminas. 
Os efeitos sinápticos da serotonina são encerrados por seu 
transporte de volta aos terminais nervosos, por um 
transportador específico de serotonina(TSER). Muitos 
fármacos antidepressivos são inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina (ISRS), inibindo o transporte de 5-
HT pelo TSER. 
 
A via catabólica principal para a serotonina é mediada pela 
MAO. Muitos receptores para 5-HT foram identificados. A 
maioria deles é constituída por receptores metabotrópicos. 
Eles têm sido relacionados a comportamentos que incluem 
emoções, ritmos circadianos, comportamentos motores e 
estado de alerta mental 
 
A ativação de receptores 5-HT também medeia a saciedade 
e a redução no consumo de alimento, razão pela qual 
drogas serotoninérgicas são, algumas vezes, úteis no 
tratamento de distúrbios alimentares. 
Apenas um grupo de receptores para a serotonina, 
denominados receptores 5-HT3, é constituído por canais 
iônicos ativados por ligantes. Esses receptores são canais 
de cátions não seletivos e medeiam, portanto, respostas 
pós-sinápticas excitatórias. Sua estrutura geral, com canais 
funcionais formados pela reunião de múltiplas subunidades, 
é semelhante à de outros receptores ionotrópicos descritos 
neste capítulo. 
 
OXIDO NITRICO: 
 
O NO é um gás produzido pela ação da óxido-nítrico sintase, 
uma enzima que converte o aminoácido arginina em um 
metabólito (citrulina), gerando simultaneamente NO . 
 
 A NO-sintase neuronal é regulada pela ligação de Ca2+ a 
um sensor de Ca2+, a proteína calmodulina. Uma vez 
produzido, o NO pode atravessar a membrana plasmática, o 
que significa que o NO gerado dentro de uma célula pode 
viajar pelo meio extracelular e atuar dentro de células 
vizinhas. Assim, esse sinal gasoso apresenta um raio de 
influência que estende-se para além da célula de origem, 
difundindo umas poucas dezenas de micrômetros de seu 
sítio de produção antes de ser degradado. Essa propriedade 
torna o NO um agente potencialmente útil para coordenar as 
atividades de múltiplas células em uma região bem 
localizada, podendo mediar certas formas de plasticidade 
sináptica que se espalham dentro de pequenas redes de 
neurônios. 
 
Todas as ações conhecidas do NO são mediadas dentro de 
seus alvos celulares; por essa razão, o NO é 
frequentemente considerado um segundo mensageiro, 
e não um neurotransmissor. Algumas dessas ações do NO 
devem-se à ativação da enzima guanilato-ciclase, que 
produz o segundo mensageiro GMPc dentro das 
 
11 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
células-alvo. 
 
 Outras ações do NO são o resultado da modificação 
covalente de proteínas-alvo via nitrosilação, a adição de um 
grupo nitrila a determinados aminoácidos dentro das 
proteínas. O NO decai espontaneamente por reação com o 
oxigênio, produzindo óxidos inativos de nitrogênio. Como 
resultado, o sinal do NO dura apenas um curto período de 
tempo, da ordem de segundos ou menos. 
 
 A sinalização pelo NO regula, evidentemente, uma 
variedade de sinapses que também empregam 
neurotransmissores convencionais; até o que se sabe 
atualmente, as sinapses glutamatérgicas representam o alvo 
mais bem estudado do NO no sistema nervoso central. O 
NO pode também estar envolvido em alguns distúrbios 
neurológicos. Tem sido proposto, por exemplo, que um 
desequilíbrio entre o óxido nítrico e a produção de 
superóxido participe da etiologia de alguns distúrbios 
neurodegenerativos. 
 
OBJETIVO 03: CARACTERIZAR O SISTEMA 
RECOMPENSA 
 
A dependência de substancias pode ser entendida como 
alterações cerebrais provocadas pela ação direto do uso 
prolongado de uma droga de abuso. Essas alterações são 
influenciadas por aspectos ambientais, sociais, culturais, 
educacionais, comportamentais e genéticos. 
 
Com as pesquisas, os cientistas descobriram que as 
mesmas regiões cerebrais que podem provocar a auto 
estimulação também são as regiões ativadas pelas drogas 
de abuso, sendo, portanto, as vias mesolimbica e 
mesocortical as principais vias neurais envolvidas nesse 
circuito motivacional. Logo, as drogas de abuso estimulam 
as mesmas regiões do cérebro que induzem a 
autoestimulação elétrica em animais, ativadas em situações 
prazerosas. 
 
Cada droga de abuso tem o seu mecanismo de ação 
particular, mas todas elas atuam, direta ou indiretamente, 
ativando uma mesma região do cérebro: o sistema 
recompensa cerebral. Esse sistema é formado por circuitos 
neuronais responsáveis pelas ações reforçadas positiva e 
negativamente. Quando nos deparamos com um estimulo 
prazeroso, nosso cérebro lança um sinal: o aumento de 
dopamina, importante neurotransmissor do SNC, no núcleo 
accumbens, região central do sistema de recompensa e 
importante para os efeitos das drogas de abuso. 
 
Normalmente existe um aumento de dopamina com 
estímulos prazerosos, causados muitas vezes por alguns 
alimentos, sexo e ambientes agradáveis. As drogas de 
abuso agem no neurônio dopaminérgico, isto é, neurônios 
cujo principal neurotransmissor é a dopamina, induzindo um 
aumento brusco e exacerbado de dopamina no núcleo 
accumbens, mecanismo comum para praticamente todas as 
drogas de abuso. Esse sinal é reforçador, associado a 
sensações de prazer, fazendo com que a busca pela droga 
se torne cada vez mais provável. 
 
SISTEMA MESOLÍMBICO 
 
É composto por projeções dopaminérgicas que partem da 
área tegmentar ventral e chegam principalmente ao núcleo 
accumbens. A área tegmentar ventral éonde se localizam 
os corpos neuronais dopaminérgicos e é responsável 
também pelas projeções desses neurônios para as demais 
estruturas do sistema de recompensa. Já o núcleo 
accumbens é responsável pelo aprendizado e pela 
motivação, bem como pela valorização de cada estimulo. 
Existem projeções dopaminérgicas para outras estruturas 
cerebrais, tais como o hipocampo, estrutura associada com 
aprendizagem e memória espaciais; e a amígdala, estrutura 
responsável pelo processamento do conteúdo emocional de 
estímulos ambientais. O sistema mesolimbico está 
relacionado ao mecanismo de condicionamento ao uso da 
substancia, bem como a fissura, à memoria e as emoções 
ligados ao uso. 
 
SISTEMA MESOCORTICAL 
 
É composto pela área tegmentar ventral, pelo córtex pré-
frontal, pelo giro do cíngulo e pelo córtex orbiofrontal. 
• O córtex pré-frontal é responsável pelas funções cognitivas 
superiores e pelo controle do sequenciamento de ações. 
• O giro do cíngulo, por estar localizado acima do corpo 
caloso, tem conexões com diversas outras estruturas do 
sistema límbico e tem as funções: atenção, memória, 
regulação da atividade cognitiva e emocional. 
• O Córtex orbiofrontal é responsável pelo controle do 
impulso e da tomada de decisão. 
 
As alterações que ocorrem no sistema mesocortical em 
decorrência do consumo de substancias psicoativas estão 
relacionadas com a compulsão e a perda do controle para o 
consumo de drogas. 
 
Ambos os sistemas, mesolímbico e mesocortical, funcionam 
paralelamente entre si e com as demais estruturas cerebrais 
configurando o sistema de recompensa cerebral, sendo que 
a dopamina é o principal neurotransmissor presente nesse 
sistema, porém, não o único. Neurotransmissores como a 
serotonina, noradrenalina, glutamato e o ácido gama-
aminobutírico (GABA) são responsáveis pela modulação do 
SNC e também estão presentes no sistema de recompensa. 
 
 
 
12 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
OBJETIVO 04: CARACTERIZAR O MECANISMO 
DAS PRINCIPAIS DROGAS ILICITAS: 
 
A dopamina é o neurotransmissor sintetizado dentro do 
sistema recompensa. Para a sua síntese é necessário a 
presença do aminoácido tirosina. Por meio da enzima 
tirosina hidroxilase, a tirosina é transformada em forma em 
DOPA. A dopamina tem sua origem na descarboxilação da 
DOPA. Em seguida, é armazenada nas vesículas dos 
terminais pré-sinápticos para ser liberado na fenda após um 
estimulo neuronal. Esse estimulo pode ser uma comida 
favorita, um carinho, uma boa conversa ou um filme favorito. 
 
Uma vez liberada na fenda, atua sobre os receptores 
dopaminérgicos, cujo efeito é uma sensação de bem-estar e 
euforia. Rapidamente após a ligação com os receptores 
dopaminérgicos, a dopamina é retirada da fenda. Isso sé dá 
por meio de três processos básicos: [1] difusão da dopamina 
para fora da fenda sináptica, [2] destruição por enzimas e [3] 
recaptação para o pré-sináptico de onde fora liberada. Ali, 
será estocada para ser liberada novamente. A recaptação é 
realizada pela bomba de recaptação, transportadores 
dopaminérgicos, encarregados de captar parte da dopamina 
liberada na fenda sináptica e devolvê-la ao terminal pré-
sináptico a fim de ser reciclada. 
 
O sistema dopaminérgico possui três tratos considerados 
como os mais importantes, de grande interesse para o 
entendimento da neurobiologia da dependência química. Um 
destes é o trato mesolímbico-mesocortical, que se projeta a 
partir da área tegmental ventral (ATV) para a maior parte do 
córtex frontal (funções psíquicas superiores) e sistema 
límbico (emoção) e parece ser a via dopaminérgica 
relacionada à recompensa. 
 
Estudos têm demonstrado relação íntima entre algumas 
estruturas cerebrais e a recompensa. O nucleus accumbens 
e a área tegmental ventral parecem moderar o estímulo à 
recompensa, induzido por substâncias psicoativas. 
 
Grande parte da propriedade causadora de dependência 
das drogas está na ativação do sistema dopaminérgico de 
recompensa. Isso pode ser feito de modo direto ou indireto. 
Substâncias psicoativas como a cocaína e a anfetamina 
agem diretamente sobre esse sistema, enquanto a nicotina e 
os opiáceos estimulam-no indiretamente. As causas naturais 
que normalmente estimulam o sistema de recompensa 
chegam a aumentar em até 100% sua atividade. Na vigência 
de substâncias psicoativas, no entanto, essa atividade ser 
1000 vezes maior. 
Do ponto de vista estritamente biológico, a capacidade das 
substâncias psicoativas em estimular o sistema de 
recompensa, resultando em euforia, relaxamento e bem-
estar, deixaria o usuário mais propenso a repetir o consumo 
das mesmas, a fim de experimentar repetidamente os seus 
efeitos. Tal comportamento de busca, ocasionaria a 
dependência 
 
COCAÍNA 
 
A cocaína, estimula diretamente o sistema recompensa, 
ligando-se à bomba de recaptação de dopamina e 
bloqueando sua ação. Conseqüentemente, mais dopamina 
permanecerá na fenda sináptica. Há um aumento da 
concentração, do tempo de permanência e da intensidade 
de ação da dopamina sobre os seus receptores. O resultado 
é um quadro de euforia e prazer muito mais intenso do que 
as situações que estimulam o sistema naturalmente. Isso 
reforça a busca pela substância psicoativa, a fim de 
satisfazer a necessidade da recompensa desencadeada. 
A cocaína também tem grande afinidade pelo sistema de 
neurotransmissão de serotonina, responsável pela 
modulação do humor , o controle dos impulsos e capaz de 
estimular também o sistema de recompensa. A ação da 
cocaína nesse sistema também se dá por meio do bloqueio 
da recaptação de serotonina. A afinidade da cocaína por 
essa bomba de recaptação é muito mais intensa se 
comparada aos antidepressivos que atuam nesse mesmo 
sítio. 
 
ANFETAMINAS & ECSTASY 
 
As anfetaminas e o ecstasy atuam sobre o sistema de 
recompensa induzindo a liberação maciça de dopamina na 
fenda, em uma quantidade muito maior do que a observada 
em estímulos naturais. Ela também inibe a recaptação, mas 
numa intensidade muito menor, se comparada à cocaína. De 
qualquer forma, o resultado final é um excesso de 
dopamina, que será removida com mais dificuldade, 
deixando-a agir mais tempo sobre os receptores e 
produzindo efeitos de euforia mais intensos. 
O ecstasy, além de atuar diretamente sobre o sistema de 
recompensa, tem especial afinidade pelo sistema 
serotoninérgico, de provêm seus efeitos alucinógenos e 
sinestésicos (“sons têm cores e cores têm sons”). O sistema 
serotoninérgico, quando estimulado, também atua 
positivamente sobre o sistema de recompensa, aumentando 
ainda mais o efeito euforizante produzido por este. 
 
NICOTINA 
A nicotina estimula o sistema de recompensa de maneira 
indireta. Ela é capaz de se ligar aos receptores do um 
sistema de neurotransmissão conhecido por sistema 
colinérgico. A ligação aos receptores nicotínicos estimula a 
liberação de outro neurotransmissor, de natureza excitatória, 
conhecido por glutamato. O glutamato é capaz de estimular 
a liberação de dopamina no sistema de recompensa. 
Outra ação da nicotina está na inibição do sistema GABA. 
Ao contrário do sistema glutamato (excitatório), esse sistema 
é capaz inibir todos os outros sistemas do cérebro, inclusive 
o de recompensa. Estando o sistema GABA bloqueado pela 
nicotina, a sensação de bem-estar e euforia proporcionada 
pelo consumo de cigarros torna-se ainda mais intensa, 
duradoura e causadora de dependência. 
 
OPIÁCEOS 
Há uma grande concentração de receptores opiáceos ao 
redor da área tegmental ventral e do nucleus accumbens. O 
organismo possui receptores naturais para os opiáceos 
(heroína, dolantina, morfina, codeína e outros). Há três 
classes de receptores opióides envolvidos no surgimento de 
dependência aos opiáceos: receptores um, delta e kappa. 
 
O primeiro, no entanto, é o responsável pelos efeitos debem-estar experimentados durante o consumo de opiáceos. 
 
13 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
Os opiáceos ativam o sistema de recompensa de maneira 
indireta por meio de duas ações. A primeira consiste na 
ligação dos opiáceos com os receptores opióides dentro do 
sistema de recompensa. A ligação faz com que um sinal 
seja enviado para liberar dopamina. O sistema GABA inibe a 
liberação de dopamina. Os opiáceos, no entanto, bloqueiam 
a ação desse sistema. Desse modo, os efeitos da dopamina 
tornam-se mais potentes e duradouros 
ÁLCOOL 
 
O álcool atua sobre o sistema de recompensa indiretamente, 
por meio de sua ação no sistema glutamato (excitatório), 
GABA (inibitório), opióide (prazer e analgesia) e serotonina 
(humor e controle dos impulsos). Todos esses sistemas são 
capazes de interferir no sistema de recompensa. Ao inibir o 
sistema glutamato e estimular o sistema GABA, produz uma 
sensação de relaxamento, modulada pelo sistema de 
recompensa (página 53 das ilustrações). Sua ação sobre a 
serotonina também produz uma sensação de euforia e bem-
estar, predicativos que levam os indivíduos a desejarem 
novas experiências com a substância. 
Alguns estudos apontam para a ação do álcool sobre o 
sistema opióide. O álcool parece atuar positivamente sobre 
os receptores opióides mu e negativamente sobre os 
receptores delta. Estudos com animais demonstraram que 
aqueles que não possuíam receptores delta ingeriram álcool 
com mais avidez e descontrole. Já a estimulação dos 
receptores mu aumentava a procura por álcool entre esses 
animais. Desse modo, o sistema opióide atua diretamente 
sobre o sistema de recompensa e está associado ao 
desenvolvimento da dependência. 
 
MACONHA 
 
O princípio ativo da maconha, o THC, possui receptores 
específicos dentro do sistema de recompensa. Há uma 
grande concentração destes ao redor da área tegmental 
ventral, do nucleus accumbens e do hipocampo. Não se 
sabe até o momento, porém, como o THC estimula o 
sistema de recompensa. Uma das teorias vigentes postula 
que o THC, ao se ligar ao seu receptor específico dentro do 
sistema de recompensa, faz com essa ligação envie um 
sinal que estimula a liberação de dopamina e provoca os 
efeitos de bem-estar e relaxamento observados. O THC, 
provavelmente, é capaz de estimular o sistema opióide, que 
por sua vez estimula o sistema de recompensa. 
 
 
OBJETIVO 05: CARACTERIZAR 
NEUROADAPTAÇÕES E RELACIONAR COM A 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA. 
Há diversas correntes teóricas acerca da dependência 
química. Nenhuma delas é capaz de explicar totalmente os 
mecanismos e a psicopatologia envolvidos na gênese e na 
manutenção da dependência. Ainda assim, todas possuem 
observações pertinentes e úteis na abordagem e no 
tratamento desses indivíduos. A neurobiologia também deu 
contribuições ao tema. Entre essas, a teoria das 
neuroadaptações é a mais palpável, detectável em exames 
de neuroimagem e a responsável pelo surgimento da 
tolerância e dos sintomas de abstinência da substância. 
O consumo prolongado de substâncias psicoativas provoca 
modificações anatômicas e fisiológicas no cérebro. Tais 
modificações tornam a droga cada vez mais importante para 
o indivíduo, uma vez que o novo equilíbrio conta agora com 
a presença da substância. A partir daí, a ausência da 
mesma será marcada por sintomas de desconforto, tais 
como fissura, tremores, suor, aumento da pressão e da 
temperatura. A busca do prazer vai aos poucos sendo 
substituída pela busca de alívio dos sintomas de desconforto 
(síndrome de abstinência). As características desse novo 
comportamento de busca serão moldadas tanto pela 
personalidade, quanto pelo ambiente cultural que permeia 
estes indivíduos. Há duas neuroadaptações mais 
conhecidas: a tolerância e a síndrome de abstinência. 
 
HOMEOSTASE: TUDO NO ORGANISMO TENDE AO 
EQUILÍBRIO 
Qualquer organismo vivo tem um modus operandi, isto é, um 
jeito de funcionar geneticamente determinado, que 
independe da vontade ou mesmo do conhecimento do 
indivíduo sobre a sua existência. Ninguém pede para sentir 
sono, liberar hormônio do crescimento, aumentar os 
batimentos do coração durante o exercício, suar no calor ou 
tremer no frio. Cabe ao organismo executar tais funções, 
com a finalidade de adaptar o indivíduo aos novos estímulos 
que recebe ao longo da vida. Qualquer adaptação às 
modificações causadas pelo ambiente externo visa à 
manutenção do equilíbrio fisiológico (homeostase) do 
organismo. Se há aumento de temperatura, os vasos 
sanguíneos se dilatam para facilitar a perda de calor e as 
glândulas secretam gotas de suor para resfriar o corpo. Já 
no frio, os vasos se contraem e o corpo treme, a fim de 
produzir calor. Em ambos casos, o corpo se adaptou às 
modificações externas de temperatura para não prejudicar o 
equilíbrio da temperatura corpórea. 
Ao longo da vida, o organismo não necessitou de 
substâncias psicoativas para se estabelecer. O álcool, o 
tabaco, a cocaína, a maconha e a heroína não são 
essenciais para o seu funcionamento. Frente à presença das 
mesmas, cria-se um novo padrão fisiológico de 
funcionamento. O organismo, então, se encarrega de 
destruí-las e eliminá-las, a fim de restabelecer seu equilíbrio 
habitual (homeostase). Quando tal presença se mostra 
ocasional, pontual, esporádica, o organismo apenas se 
incumbe da tarefa anteriormente descrita. Mas se a 
presença da substância se torna constante, o organismo 
produzirá uma série de modificações no cérebro para 
dificultar a ação das drogas e se aprimorará na destruição e 
excreção das mesmas. Mas se tais adaptações deixaram o 
funcionamento do organismo ‘mais parecido’ com o anterior 
(sem drogas), o novo modus operandi estabelecido passou 
a contar com a presença das drogas em seu dia-a-dia. Para 
isso, também desenvolveu mecanismos que sinalizam ao 
corpo a redução ou a ausência das mesmas. Desse modo, 
se de um lado o organismo se tornou mais indiferente à 
presença droga, também ficou mais sensível a sua falta. 
 
NEUROADAPTAÇÃO: O EQUILÍBRIO POSSÍVEL 
Segundo Littletton & Harper (1994), “a tolerância implica na 
capacidade da célula de se adaptar à presença dos agentes 
farmacológicos em seu ambiente para reassumir uma 
função relativamente normal. Em outras palavras, uma 
concentração mais alta da droga será necessária para 
produzir as mesmas perturbações funcionais que foram 
produzidas na primeira exposição da célula à droga”. Isso é 
diferente da resistência à droga: as bactérias resistentes aos 
 
14 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
antibióticos funcionam normalmente com ou sem a presença 
destas substâncias. Os antibióticos não as afetam 
bioquimicamente. Dessa forma, os autores afirmam que “a 
dependência celular implica uma adaptação à presença da 
droga em seu ambiente, mas nesse caso a adaptação é tão 
severa que a célula não pode funcionar normalmente na 
ausência da droga. Assim, uma perturbação funcional 
(síndrome de abstinência) ocorrerá quando da remoção da 
droga”. 
Para os autores, a neuroadaptação ocasiona tolerância e 
síndrome de abstinência a partir de um único processo de 
modificação adaptativa. Essa, no entanto, pode ser 
didaticamente dividida em neuroadaptação de prejuízo e de 
oposição. 
ADAPTAÇÃO DE PREJUÍZO: TOLERÂNCIA 
A adaptação de prejuízo consiste no desenvolvimento de 
mecanismos que dificultem a ação da droga sobre as 
células, reduzindo, assim, seus efeitos. Isso pode acontecer 
a partir da redução do número ou da sensibilidade dos 
receptores à substância em questão ou do aumento da 
eficiência do corpo na metabolização e eliminação da droga. 
A partir dessas modificações, a quantidade habitual de 
droga consumida não provocará no usuário os efeitos 
positivosque buscava. Para obtê-los de agora em diante, 
necessitará de doses maiores, capazes de ‘romper’ as 
novas barreiras neurobiológicas criadas pelo organismo. 
Esse aumento causará uma nova neuroadaptação, que 
implicará em um outro aumento de dose e assim por diante. 
 
ADAPTAÇÃO DE OPOSIÇÃO: SÍNDROME DE 
ABSTINÊNCIA 
Apesar de também causar tolerância, a adaptação de 
oposição está relacionada ao aparecimento da síndrome de 
abstinência nos dependentes de substâncias psicoativas. 
Segundo Littletton & Harper (1994), “a adaptação de 
oposição consiste num mecanismo para derrotar os efeitos 
da presença da droga através da instituição de uma força 
oponente dentro da célula. Este tipo de alteração tem 
claramente um potencial, quanto exposto à remoção da 
droga, de produzir transtornos funcionais na direção oposta 
àquela causada originalmente pela droga”. Desse modo, 
nota-se entre os usuários de sedativos uma síndrome de 
abstinência marcada por inquietação, insônia, aceleração do 
pensamento e confusão mental. Já entre os de estimulantes, 
o quadro é geralmente depressivo, com lentificação 
psicomotora e aumento do sono. 
É essencial afirmar que as adaptações de oposição causam 
um desequilíbrio no sistema nervoso central quando a droga 
é retirada. Esse desbalanço aparece na forma de sintomas 
de desconforto, de intensidade variável, geralmente de 
natureza oposta à droga utilizada. Tais sintomas 
permanecerão até que o organismo recupere seu equilíbrio 
anterior, no qual não havia a presença constante da droga. 
Esse quadro é denominado síndrome de abstinência. 
 
TOLERÂNCIA 
 
Existem sinais e sintomas que caracterizam a dependência 
química. Entre eles, há dois notadamente biológicos: a 
tolerância e a síndrome de abstinência. A Organização 
Mundial da Saúde define tolerância como “a necessidade de 
doses crescentes da substância psicoativa para alcançar 
efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas.” A 
partir do surgimento da tolerância o indivíduo passa a sentir 
o efeito da droga em menor escala. Isso poderá levá-lo a 
aumentar sua dose habitual, para que consiga as mesmas 
sensações que o consumo da droga lhe proporcionava 
anteriormente. 
 
Por meio dos mecanismos neurobiológicos, o organismo 
pode desenvolver tolerância a uma droga de duas maneiras: 
pelo aprimoramento dos mecanismos de destruição 
(metabolização) e eliminação da droga, diminuindo, assim, 
seu tempo de ação sobre o cérebro (tolerância 
metabólica); ou pelo desenvolvimento neuroadaptações, 
que visam a deixar os neurônios menos sensíveis à ação da 
droga ou a provocar nestes uma reação de natureza oposta 
aos efeitos da droga dentro da célula (tolerância 
funcional). 
 
Não há desenvolvimento de tolerância para todos os efeitos 
da droga. Geralmente, há tolerância completa para os 
efeitos que trazem prazer ao usuário, como a euforia 
causada pela cocaína, ou o relaxamento e diminuição da 
ansiedade causados pelo álcool e os calmantes 
(benzodiazepínicos). Outras ações, no entanto, sofrem 
tolerância parcial. É o caso dos batimentos do coração nos 
usuários freqüentes de cocaína: apesar de mais acelerados 
do que nos períodos sem a droga, sua freqüência é menor, 
se comparada aos primeiros tempos de consumo. Há ainda 
a tolerância reversa ou sensibilização. Para algumas 
ações da cocaína, o cérebro torna-se mais sensível 
conforme o uso vai se repetindo: devido a isso, os tiques e 
os sintomas persecutórios (nóia), inicialmente leves ou 
mesmo inexistentes, aparecem durante o consumo de doses 
mínimas da substância. 
 
Um outro aspecto importante é a existência de tolerância 
cruzada. Isso significa que quando há desenvolvimento de 
tolerância para uma determinada droga, ela se estende para 
outras que possuem propriedades farmacológicas 
semelhantes. Desse modo, aqueles que desenvolvem 
tolerância para o álcool, o fazem também para os 
barbitúricos e benzodiazepínicos (tranqüilizantes ou 
calmantes). O LSD possui tolerância cruzada com a 
psilocibina e a mescalina, estando esse mesmo fenômeno 
presente entre a morfina e os opiáceos sintéticos 
(meperidina) e semi-sintéticos (heroína). 
 
Apesar da tolerância se desenvolver principalmente a partir 
da quantidade, duração e freqüência do consumo, parte dela 
está condicionada a fatores ambientais e biológicos. Desse 
modo, fatores como a disposição física, o estado mental e o 
tipo de ambiente onde o consumo de dá (de reuniões 
formais aos ambientes carnavalescos) também influenciam 
de alguma maneira o efeito potencial das substâncias sobre 
o cérebro. 
 
Alguns aspectos da tolerância são geneticamente 
determinados. Isso significa que o organismo já nasce com 
um potencial de tolerância predeterminado. Quanto maior o 
potencial, maior a resistência e a possibilidade de aumentar 
o consumo de álcool. Segundo Dudley (2002), partindo de 
uma perspectiva evolucionista, um dos legados genéticos do 
consumo de frutas fermentadas (alcoólicas) desde os 
tempos ancestrais da humanidade é a capacidade do 
homem metabolizar o álcool. Isso depende da ação das 
enzimas álcool desidrogenase (ADH), que converte o álcool 
em acetaldeído (tóxico), e acetaldeído desidrogenase, que 
converte o acetaldeído em acetato (menos tóxico e 
eliminado na urina). Apesar de presente em todos os seres 
vivos, tais enzimas variam entre os homens, quanto à 
 
15 AES11-PROBLEMA 1 MATHEUS SIQUEIRA MED4-2019.1 
intensidade de sua ação. Isso pode ser creditado a maior ou 
menor presença de frutos de fermentados na dieta dos 
hominídeos ao longo de sua evolução. Quanto mais eficaz a 
metabolização do álcool no organismo, maior a capacidade 
de tolerar sua presença, predispondo assim o indivíduo a 
futuros problemas. Quanto menor a eficácia enzimática, 
maiores serão os efeitos aversivos do consumo, tornando 
menos provável a instalação do hábito. 
Há uma grande discussão científica acerca da importância 
da tolerância para o diagnóstico e o surgimento da 
dependência. O National Institute on Alcohol Abuse and 
Alcoholism (NIAAA) (1995) afirma que a tolerância pode 
encorajar o consumo de álcool, contribuindo para a 
dependência e danos ao organismo. Já Burst (1999) sugere 
os mecanismos neurobiológicos que geram tolerância ao 
álcool não participam do processo de dependência. Como 
exemplo, cita que os benzodiazepínicos, eficazes no 
tratamento da síndrome de abstinência do álcool, não 
possuem valor no tratamento da dependência desta 
substância. Escrevendo acerca da tolerância à nicotina, 
Perkins (2002) sugere que “embora importante para o 
entendimento da adaptação biológica, a tolerância não 
elucida os fatores responsáveis pela dependência da 
nicotina”. A Organização Mundial da Saúde (OMS) 
considera a tolerância um critério diagnóstico para a 
dependência química, mas sua presença isolada não 
permite qualquer conclusão acerca do tema. 
Por outro lado, a tolerância tem grande importância nos 
quadros agudos ocasionados pelo consumo de drogas. Há 
situações de risco bastante conhecidas. Kuebler e col. 
(2000) observaram que os novos usuários de heroína estão 
seriamente mais expostos ao risco de overdose, por 
desconhecerem seus limites biológicos para a substância. 
Com o desenvolvimento de tolerância, a necessidade de 
quantidades crescentes de substâncias como a heroína, a 
dolantina (meperidina) e a cocaína também expõe seus 
usuários ao risco de overdose. 
 
A tolerância é reversível após um período de abstinência. 
Desse modo, um indivíduo habituado a uma determinada 
dose de cocaína ou heroína, ao retomar o mesmo padrão. 
 
ALCOOL: 
 
Há diversos tipos de tolerância envolvidos no consumo de 
álcool, divididos em duas grandes classes: tolerância 
funcional e tolerância metabólica. A tolerância funcional 
encampa as adaptações sofridas pelo cérebro para 
compensar as alterações causadas pelo álcool, tanto no 
comportamento,