Farmacologia dos anticoagulantes, antiplaquetários e fibrinolíticos

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Antiplaquetários 
A ruptura de uma placa aterosclerótica promove a exposição 
de moléculas, como o colágeno subendotelial e o fator de von 
Willebrand, que contribui para a adesão plaquetária com o 
auxílio de receptores específicos. Posteriormente ocorre a 
ativação plaquetária, em que a plaqueta produz substâncias 
importantes para recrutar mais plaquetas. Tal fenômeno pode 
ocorrer, como por exemplo, pela ativação da COX-1, que é 
ativada e promove a formação de tromboxano A2, esse que 
irá interagir com receptores específicos nas promovendo uma 
cascata intracelular que culmina no aumento da expressão 
da glicoproteína GpIIb/IIIa, nas plaquetas, essa que se ligará 
ao fibrinogênio, permitindo que uma plaqueta se ligue a 
outra pelo fibrinogênio. 
 
Uma plaqueta ativada também produz o ADP, que irá interagir 
com um receptor específico (P2Y12), promovendo a redução 
do AMPc, culminando no aumento da ativação plaquetária. O 
ADP também causa o aumento da ativação do receptor 
GpIIb/IIIa. A enzima PDE é uma fosfodiesterase que degrada 
o AMPc, de modo que se o fármaco causar uma inibição 
dessa enzima, a ativação plaquetária diminui. Fármacos 
também podem atuar bloqueando o receptor de ADP, 
culminando no aumento de AMPc e a inibição plaquetária. De 
modo geral os fármacos modulam ou a via do tromboxano A2 
ou a do ADP. 
 
 
1) Ácido acetilsalicílico 
É um anti-inflamatório não esteroidal inibidor irreversível da 
COX-1, sendo que em dosagens baixas é suficiente para 
causar efeitos antiagregantes plaquetários (75 mg). A COX-1 
também atua na célula endotelial produzindo prostaciclina, 
substância vasodilatadora. Desse modo, a inibição da COX-
1 promove vasoconstrição, todavia, esse efeito não é tão 
proeminente, já que a célula endotelial consegue produzir 
mais COX-1 conforme for ocorrendo o bloqueio. 
2) Dipiridamol 
É um inibidor da fosfodiesterase, aumentando níveis de 
AMPc, promovendo redução da agregação plaquetária. 
Promove vasodilatação, podendo causar vasodilatação 
coronária excessiva, causando sequestro coronariano em 
que menos sangue chega ao coração. Em associação com 
ácido acetilsalicílico promove a redução de AVE e ataques 
isquêmicos transitórios. 
3) Ticlopidina, clopidogrel e plasugrel 
São fármacos respectivamente de 1º, 2º e 3º geração. Irá 
inibir o receptor P2Y12 do ADP, promovendo um aumento do 
AMPc e uma redução da agregação plaquetária. A ticlopidina 
tem mais efeitos colaterais, como discrasias sanguíneas, 
náuseas, vômitos e diarreias. O clopidogrel tem melhor perfil 
de toxicidade que a ticlopidina e pode ser usado juntamente 
com o AAS, tendo ação sinérgica. O plasugrel tem início de 
ação mais rápido, bem como inibição mais rápida e previsível. 
4) Inibidores do GpIIb/IIIa 
Tem como exemplos o abciximabe, epitifibatiba e tirofibana. 
Irão inibir o GpIIb/IIIa, de modo que impede a formação da 
‘ponte’ entre as plaquetas pelo fibrinogênio, de modo que 
impede a agregação plaquetária. Têm como efeito colateral a 
possibilidade de sangramento e uso clínico na trombose 
coronariana. 
 
 
Anticoagulantes 
Concomitantemente à agregação plaquetária está ocorrendo 
a cascata da coagulação, com exposição do fator tecidual, 
com ativação do fator VII, que ativa o fator X, que ativa o fator 
II (trombina), esse que converte o fibrinogênio em fibrina, 
como também ativa plaquetas, células endoteliais e outros 
fatores de coagulação. 
 
Fármacos anticoagulantes, como a heparina e a varfarina, 
irão inibir etapas da cascata e, consequentemente reduzir a 
coagulação sanguínea. 
1) Heparina 
É um anticoagulante parenteral, já que não é absorvida pelo 
TGI devido ao seu tamanho molecular. Tem-se uma molécula 
fisiologicamente produzida denominada antitrombina, essa 
que inibe o fator Xa, a trombina e outros fatores, impedindo a 
ativação exacerbada da cascata de coagulação. Com a 
ligação da heparina com a antitrombina, aumenta-se a 
velocidade de degradação do fator X e da trombina, já que 
promove uma mudança conformacional da antitrombina. 
 
A heparina por si só é denominada heparina não fracionada, 
mas para aumentar propriedades farmacocinéticas, como a 
biodisponibilidade, se desenvolveram heparinas de peso 
molecular menor, a HBPM, como daltaparina, enoxaparina, 
tinzaparina, etc. O fármaco fondaparinux é um análogo 
sintético da heparina. A diferença entre eles está no 
mecanismo de ação. 
Para que a heparina se ligue a antitrombina, ela necessita de 
uma porção de pentassacarídeo que faz parte de sua 
molécula, para aumentar a afinidade de ligação. Assim, ela 
liga com a antitrombina e consegue inativar o fator Xa 
(precisa só da sequência de pentassacarídeo para ser 
inativado) e a trombina (precisa da molécula inteira de 
heparina, ‘abraça’ a trombina). A HBPM é menor, de modo 
que têm moléculas suficientes para ‘abraçar’ a trombina, 
conseguindo inativar apenas o fator Xa. 
 
O fondaparinux é composto apenas pela sequência de 
pentassacarídeos, de modo que também só inativa o fator Xa. 
 
Usos clínicos: tratamento de trombose venosa e embolia 
pulmonar, tratamento inicial do IAM e da angina estável, entre 
outros. 
Efeitos adversos: sangramento, trombocitopenia induzida 
por heparina (podendo desenvolver trombose por 
desenvolvimento de um anticorpo), alterações nas provas de 
função hepática, raras ocorrências de osteoporose e 
hiperpotassemia (heparina inibe liberação de aldosterona). 
Em casos de doses excessivas de heparina, em que a 
interrupção da administração é insuficiente para diminuir seus 
efeitos, existe um antídoto que neutraliza a heparina, 
denominado sulfato de protamina. 
2) Varfarina 
Anticoagulante oral que atua como antagonista da vitamina K 
e inibe a cascata da coagulação, tendo como principal efeito 
adverso o sangramento. Para que os fatores de coagulação 
sejam ativados eles precisam passar por uma reação de -
carboxilação, essa que necessita da presença da vitamina K 
em estado reduzido, esse que é promovido com o auxílio da 
enzima vitamina K epóxido. Assim, a varfarina promove o 
bloqueio dessa enzima, mantendo a vitamina K em estado 
permanentemente oxidado, impedindo a ativação dos fatores 
da coagulação e, 
consequentemente, 
impedindo a coagulação. 
Interação medicamentosa: 
cerca de 99% da varfarina 
se liga à albumina, de modo 
que qualquer fármaco 
administrado 
concomitantemente e que 
tenha grande afinidade à 
albumina reduza os níveis 
dessa proteína disponível, 
aumentando a forma livre da 
varfarina, aumentando os 
efeitos e o risco de 
sangramento. 
Enzimas do citocromo P450 reduzem os níveis de varfarina, 
de modo que a indução enzimática causada por alguns 
fármacos, como barbitúricos, carbamazepina e 
rifampicina, reduz efeito terapêutico. O inverso também é 
verdadeiro, de modo que a redução da expressão dessas 
enzimas promove o aumento do efeito terapêutico. Também 
tem efeito grave de necrose cutânea, já que a redução da 
ação da vitamina K reduz a expressão e o efeito das proteínas 
anticoagulantes C e S, promovendo trombose da 
microvasculatura. 
Usos clínicos: impedir a progressão e recidiva da TVP e da 
embolia pulmonar, prevenção de tromboembolia venosa após 
cirurgias ortopédicas ou ginecológicas, pacientes com IAM e 
paciente com prótese válvulas ou com fibrilação atrial crônica. 
A varfarina demora alguns dias para fazer efeito, já que no 
início do tratamento alguns fatores já estavam ativados. 
Fibrinolíticos 
Os fibrinolíticos irão degradar a fibrina em produtos de 
degradação. A fibrina é degradada pela plasmina, 
substância produzida a partir do plasminogênio. O ativador 
do plasminogênio tecidual ativa a formação da plasmina, de 
modo que fármacos análogos ao tPA irão ser os principais 
representantes dessa classe de fármacos. Um fármaco 
fibrinolítico deve promover a degradação da fibrina pela 
ativação do plasminogênio, basicamente funcionando como 
análogos ao tPA, produzindo plasmina. Fisiologicamente 
existe o IAP, que será um inibidordo ativador do 
plasminogênio, de modo que não transforma plasminogênio 
em plasmina, não degradando a fibrina. O principal efeito 
adverso é a hemorragia, que pode ser agravada se em 
associação à heparina.