Função Hepática

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FUNÇÃO HEPÁTICA
Funções do fígado
· Metabólicas
· Regular o suprimento energético: principal fonte de glicose endógena sérica (produz glicose através da gliconeogênese)
· Metabolismo proteico: síntese de proteínas, principalmente albumina sérica (albumina só é sintetizada no fígado)
· Metabolismo lipídico hepático: biossíntese e metabolismo de ácidos graxos, biossíntese de colesterol (70% do colesterol que circula pelo organismo é sintetizado pelo fígado os outros 30% vem da dieta, da gordura dos alimentos)
· Metabolismo dos sais biliares 
· Metabolização da amônia na formação da ureia: ciclo da ureia, muito importante pois a amônia é neurotóxica, então seu acúmulo no organismo pode levar a encefalopatia 
· Armazenamento de vitaminas A, D, B12
· Síntese e metabolismo dos hormônios sexuais
· Participar dos mecanismos moleculares envolvidos na síntese e metabolismo de fatores de coagulação (fibrinogênio, protrombina, fator V, VII e vários outros fatores)
· Excretoras 
· Secretar e clarear substâncias, enzimas, valendo-se de sua capacidade de reciclar, inativar e excretar: é local de eliminação de substâncias tóxicas (detoxicação) e metabolização de vários medicamentos (todos os medicamentos que tomamos vão para o fígado e através do citocromo P450 faz a metabolização e ativação)
· Defesa
· Atua como órgão mantenedor da homeostase imunológica, tem várias células que são de defesa: células endoteliais sinusoidais e de Kupffer, hepatócitos, linfócitos intra-sinusoidais, células estelares.
· Liberando citocinas ou linfocinas, participantes dos mecanismos corpóreos de defesa, eliminando antígenos ou patógenos que atingem o fígado através do sistema venoso portal 
· Temos trilhões de bactérias no aparelho digestivo e elas produzem produtos bacterianos. Esses produtos vão para o fígado, pois toda drenagem do aparelho digestivo é feita pelo sistema porta, lá ele elimina os antígenos e patógenos
Obs.: Pacientes que perdem a função no fígado são imuno-comprometidos. 50% dos pacientes que tem doença crônica do fígado morrem de infecção 
Anatomia do fígado 
· Para manter as funções metabólicas, de excreção e de defesa ele deve manter a arquitetura histológico (lobular).
· 70% do sangue que chega ao fígado vem pela veia porta, 30% pela artéria hepática
· Em verde na imagem são os canalículos biliares
· Espaço porta (na ponta de cada hexágono): um ramo da veia porta, um ramo da artéria hepática, um ramo do canalículo biliar e um ramo do linfático
· Hepatites, qualquer uma que seja, modifica essa estrutura. Na forma aguda o fígado volta a ser como era depois, na forma crônica há uma distorção dos lóbulos
· Os lóbulos são separados por placas limitantes
Doenças que geralmente atingem o fígado 
· Genericamente chamadas de hepatites
· Definição
· Lesão necroinflamatória do fígado
· Pode ser aguda ou crônica
· Aguda: lesão inflamatória difusa do parênquima hepático (pega o fígado como um todo), podendo manifestar-se por sintomas, sinais (ou não) ou evidências bioquímicas de necrose hepatocitária. Geralmente ura semanas a 1 mês
· Crônica: quando a hepatite dura mais de 6 meses. Lesão inflamatória comprometendo o espaço porta, invadindo (lentamente) ou não o restante do parênquima hepático, geralmente assintomática (apenas com evidências bioquímicas e/ou histológicas de necrose hepatocitária e fibrose) e pode evoluir para formas mais graves como cirrose.
· Hepatites virais (A, B, C, D e E): são chamados de vírus hepatotrópicos, que são vírus que ficam localizados no fígado
· Outras viroses: esses vírus só passam pelo fígado. A mais grave é a febre amarela. COVID-19 também causa uma hepatite
· Febre amarela é grave, 40% dos pacientes evoluem para destruição maciça ou submaciça. Há necrose inflamatória grave, some os hepatócitos. Chance de morte de 80%, precisa rapidamente de transplante.
· Hepatites agudas graves: perde a função metabólica, não sintetiza mais glicose e o doente entra em hipoglicemia, não sintetiza os fatores de coagulação e o doente começa a sangrar, e não metaboliza amônia paciente entra em coma hepático. Isso é muito raro. E mesmo nessas graves 10% consegue ainda viver e o fígado volta ao normal. 
· Hepatite crônicas: Teve uma hepatite e não curou. É um processo inflamatório lento (anos) e progressivo. Agressão à placa limitante, é por esse caminho que as células inflamatórias vão avançando sobre o parênquima hepático. Por ser lento e progressivo as células de defesa (estreladas) são estimuladas por anos até que começam a fazer regeneração por fibrose. O fígado vai fibrosando e em seu estágio final é chamado de cirrose.
· Cirrose hepática:
· É um processo patológico inflamatório difuso e crônico do parênquima hepático caracterizado por 2 componentes: 
· Fibrose hepática 
· Rearranjo da arquitetura lobular nos chamados “nódulos de regeneração”
· Hipertensão portal: fibrose comprime os ramos da veia porta 
· Nódulos de regenação: leva anos, as vezes a pessoa nem sabe que tem isso
· Fibrose grau 5 não tem retorno paciente tem que ser transplantado, não há outro tratamento 
· Fígado perde a elasticidade, fica duro, diminui de tamanho, colaba, sangue passa com dificuldade 
· Macronodulares: geralmente infecções virais crônicas, por vírus hepatotrópicos (hepatite B ou C que não curou)
· Micronodulares: geralmente por cirrose alcoólica 
Ascite/hipertensão 
· Forma clínica terminal:
· Circulação colateral, porque o sangue não consegue passar pelo fígado, então abre veias superficiais para manter o retorno venoso 
· Hérnia umbilical
· Homens ficam feminilizados: cria mama, cai os pelos, atrofia testicular, etc. Porque não metaboliza mais os estrogênios 
Avaliação laboratorial hepática
· Não existe nenhum teste laboratorial isolado capaz de avaliar todas as funções do fígado 
· A utilização de vários testes melhora a sensibilidade e a especificidade na detecção de doenças relacionadas ao sistema hepatobiliar
· Avaliação de lesão hepatobiliar (hepatócito e via biliar)
· Avaliação da função hepática 
· Hepatograma: vê quase tudo 
· Obs.: O fígado tem 3 estruturas anatômicas principais: os hepatócitos, os ramos da veia porta e os canalículos biliares.
· Doença só dos hepatócitos: hepatites
· Doença só do sistema porta (intra ou extra-hepático): esquistossomose (nos intra-hepáticos portais) 
· Doença só na via biliar: colangiopatias
· Precisa fazer teste para saber qual estrutura está a doença
· Tem que fazer exame de imagem, começa com USG, eventualmente vai precisar de TC ou até mesmo RM. Não tem como saber só com exames laboratoriais, pois precisa ver a arquitetura lobular.
Avaliação de lesão hepatobiliar
· Bilirrubinas
· Fosfatase alcalina: uma enzima de excreção
· Gamaglutamil transpeptidase (gama GT): enzima de excreção
· Aminotransferases (transaminases): vê a lesão necroinflamatória do hepatócito
· Dá para avaliar hepatócito e via biliar.
· Uma hepatite mexe com isso, pois hepatites agudas são processos necroinflamatórias, o fígado cresce comprime todas aquelas estruturas, dificulta drenagem da bile, da gama GT, elas estarão elevadas como as aminotransferases, não são excludentes. 
· Pode só ter alteração na fosfatase da gama GT que indica que deve ser um problema biliar intra-hepático, uma colangiopatia. 
· Esses dados devem ser interpretados de acordo com o quadro clínico, a história, o exame físico. E precisa do exame de imagem também para o diagnóstico.
Bilirrubina
· Bilirrubina é formada na destruição natural das hemácias. Hemácias duram 120 dias, são levadas ao baço. 
· O baço quebra a hemoglobina no grupamento heme, a globina volta para formar novas hemácias. Através do processo no plasma ele faz a conversão (com a enzima biliverdina redutase) de uma parte do grupamento heme em biliverdina e depois com outra enzima transforma biliverdina em bilirrubina indireta.
· Do sangue vai em direção ao fígado onde vai ser conjugada. É carregada pela albumina. No fígado é transformada em bilirrubina direta. E é excretada na via biliar normalmente, cai no canalículo biliar na sua forma conjugada e vai parao intestino.
· Uma parte sai na urina, na forma de unobilinogênio.
· No intestino delgado, por ação bacteriana, se transforma em estercobilinogênio que dá a cor amarronzada para as fezes.
Obs.: Se tiver uma doença que diminui a liberação para o canalículo biliar, como inflamação dentro dos hepatócitos, o paciente fica ictérico
· Hiperbilirrubinemia
· Conjugada ou direta:
· Doença hepatobiliar (hepatites e cirroses)
· Colestases (intra-hepática ou extra-hepática)
· Não conjugada ou indireta:
· Hemólises
· Imaturidade enzimática
· Defeitos congênitos (captação e conjugação)
· Icterícia: se é por hiperbilirrubinemia conjugada vai dar colúria (urina com cor de coca cola). Se a urina tiver com coloração normal é hiperbilirrubinemia não conjugada (não é lipossolúvel, por isso não sai na urina)
Fosfatase alcalina
· Localiza-se nas células dos ductos biliares, osso, intestino e placenta 
· Isoladamente é um teste inespecífico em relação as doenças hepatobiliares
· Pode elevar-se na gestação, em doenças ósseas e nas doenças inflamatórias intestinais
· A determinação se a elevação da FA é produto de doença hepatobiliar ou não, pode ser feita pelo seu fracionamento eletroforético (um exame caro, de difícil acesso) ou pela dosagem simultânea da gama GT (vem no hepatograma).
-> Se a gama GT está alterada analisa também a FA, se as 2 estão elevadas pode ser doença no ducto biliar
-> Se a FA está elevada e a gama GT não, não deve ser doença no fígado, pode ser no osso, intestino ou placenta.
· É uma enzima de excreção hepática
· Não distingue entre colestase intra ou extra-hepática
· Se é colestase intra-hepática não distingue se é biliar ou hepatocelular
· Valores normais – 40 a 130 UI/L
· Os valores podem estar elevados
· Causas hepatobiliares:
· Causas hepatocelulares (hepatites): aumento leve a moderado (ate 3x o valor normal)
· Aumento marcante (3 a 10x o valor normal)
· Obstrução extra hepática das vias biliares
· Colestase intra-hepática (induzida por drogas, colangite biliar primária, ductopenias e neoplasias)
Gama GT
· É uma enzima microssomal de excreção hepática
· É um indicador sensível, embora inespecífico de doença hepatobiliar quando é usado isoladamente
· Seu principal papel é melhorar a especificidade hepática da elevação da FA
· Trata-se de enzima microssomal podendo elevar-se no soro por ação de agentes indutores do sistema microssomal hepático (uso abusivo de etanol, barbituratos- medicamentos para epilepsia, e fenitoína)
· Valores normais de 40 U/l
Aminotransferases
· São enzimas que se localizam no interior dos hepatócitos
· ALT (antiga TGP): alanina aminotransferase. Mais específica do fígado
· AST: aspartato aminotransferase. Está presente no coração, músculo esquelético, rins e cérebro
· São excelentes marcadores de lesões necroinflamatórias dos hepatócitos
· Valores normais ate 40 U/I 
· A elevação das aminotrasnferases não guarda relação com o grau de lesão hepática. Portanto não tem valor prognóstico. Pode ter uma hepatite aguda com 3000 de aminotransferase e o paciente estar aparentemente bem. E pode ter também paciente cirrótico com aminotransferase normal.
· Queda nos níveis das aminotransferases no transcurso de uma hepatopatia aguda:
· Queda esperada nos pacientes que se recuperam da sua hepatopatia
· Traduzir escassez de hepatócitos viáveis após extensa necrose (hipoglicemia, coagulopatia e elevação das bilirrubinas). Destruiu tudo e não produz mais aminotransferases.
 insuficiência hepática grave
Testes de função hepática
Grau de fibrose- 1,2,3,4- albumina e fatores de coagulação normais. F4 e F5 já é fibrose intensa está sintetizando mal albumina e fatores de coagulação.
· Albumina
· Tem 3 funções principais
· Manter a pressão coloidosmótica (que segura os líquidos dentro dos vasos)
· Transportar substâncias (íons, bilirrubina, hormônios e drogas)
· Armazenar aminoácidos 
· Só é sintetizado no fígado – sua dosagem reflete a capacidade de síntese do fígado (função hepática)
· É um bom marcador de gravidade de doença hepática crônica, sendo menos sensível para a doença hepática aguda (as vezes o paciente morre e a albumina ainda está normal por causa da sua meia-vida prolongada)
· Sua meia-vida é prolongada (cerca de 20 dias) e podem não refletir a função hepatocelular atual
· Os hepatopatas crônicos também costumam ter elevações inespecíficas das globulinas séricas
· Fatores de coagulação
· O fígado tem papel central no hemostasia:
· Sintetiza a maioria dos fatores e inibidores de coagulação, além de algumas proteínas do sistema fibrinolítico
· Doenças hepáticas severas (agudas ou crônicas) costumam cursas com alterações na coagulação. A meia-vida é rápida por isso dá para analisar em agudas.
· Os fatores de coagulação também refletem a função de síntese do fígado
· Tem meia-vida curta, prestando-se para o diagnóstico e acompanhamento da insuficiência hepática aguda
· O fígado produz a maior parte dos fatores de coagulação:
· I (fibrinogênio); II (protrombina); V; VII; IX; X
· À exceção do I e V todos dependem de vitamina K para sua síntese, que não é produzida no nosso organismo e precisa ser absorvida da dieta (carne vermelha é rica em vit K)
· A falta de fatores da coagulação pode ocorrer por perda da função dos hepatócitos, mas também por falta de “matéria prima” (vit K) para sua síntese
 Vitamina K:
· É lipossolúvel
· Necessita de sais biliares para sua absorção intestinal. Se a secreção de sais biliares para dentro do intestino for insuficiente, resulta uma absorção inadequada da vitamina K
· Pode reduzir sua concentração sérica de forma significativa nos quadros colestáticos (ictéricos)
· O fator V que independe da vit K pode servir para diferenciar a insuficiência hepatocelular da deficiência dessa vitamina.
· O tempo e a atividade da protrombina (TAP), por representarem a etapa final da cascata da coagulação, são universalmente aceitos como testes de avaliação dessa coagulação. Normal é acima de 70%, se começar abaixar é porque o fígado está ruim.
· TAP normal é indicação segura de boa concentração dos fatores da coagulação e boa função da síntese pelo fígado. 
· Dosa albumina e TAP, os 2 normais= fígado normal, função preservada
· Albumina normal= acima de 3,5 
· Cirrose clínica descompensada nem precisa fazer esses exames.
Alterações nos leucócitos e plaquetas
· Hiperesplenismo (esplenomegalia congestiva): Aumento da pressão do sistema porta retrogradamente, então todo sistema que forma veia porta vai ficar congestivo, baço vai crescer e aumentar atividade- sequestro e destruição de células do sangue periférico.
· Anemia: hemocaterese aumentada 
· Leucopenia: 1500 a 3000 cél/mm3
· Trombocitopenia: (raramente) é grave < 80000 plaquetas 
Obs.: Isso é visto no hemograma
· A redução na quantidade de plaquetas no sangue (plaquetopenia) é comum em portadores de doenças hepáticas crônicas por 5 mecanismos principais:
· Aumento do sequestro e destruição pelo baço aumentado (hiperesplenismo),
· Redução na produção pela medula óssea,
· Deficiência de ácido fólico
· Destruição por mecanismos imunológicos (presença de anticorpos circulantes – IgG anti-plaquetas)
· Por coagulação intravascular disseminada e consequente aumento do consumo de plaquetas (é uma síndrome clínica mal caracterizada, que consiste na ativação sistêmica da coagulação sanguínea, com a conseguinte formação e deposição de fibrina, provocando trombose microvascular e disfunção isquêmica de diferentes parênquimas).
· Como a quantidade de plaquetas reflete e é grosseiramente proporcional ao grau de hipertensão portal (que leva à esplenomegalia e ao sequestro de certo modo proporcional ao aumento do baço), que por sua vez também é proporcional ao grau de fibrose hepática, a dosagem de plaquetas tem sido utilizada como método indireto de avaliação do grau de fibrose hepática e como preditor do risco de surgimento de varizes gastroesofágicas
Outras alterações laboratoriais
· Alfa fetoproteína
· Essa proteína também pode ser dosada e estar elevada em 70 a 90% doa pacientes com carcinoma hepatocelular; apesar deter valor limitado (também está aumentada na hepatite crônica em atividade), a associação da dosagem de alfa-fetoproteína e exame de imagem (preferencialmente USG) é recomendada a cada 6 meses (ou a cada 3 meses em indivíduos de maior risco) em paciente cirróticos para o diagnóstico precoce de carcinoma hepatocelular, procurar por nódulos malignos (dá para saber se é maligno em RM com contraste hepato-específico) que se houver o paciente passa na frente para fila de transplante
Obs.: a cirrose por si só é carcinogênica e as principais causas de cirrose (hepatite viral B ou C e alcoolismo) todas são oncogênicas.