Maturação e ativação dos linfócitos B

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Maturacao dos linfocitos B: 
Os linfócitos B saem da medula óssea com os receptores 
formados (BCR) e vai para os órgãos linfócitos 
periféricos. **Eles são chamados de imaturos, mesmo 
com os receptores formados, pois ocorrerá mais uma 
etapa, pequena, nos órgãos linfoides periféricos. 
 
Estrutura do anti-corpo: 
O BCR é um receptor no linfócito, que está ancorado 
na membrana, tendo duas cadeias pesadas (dependem 
do isotipo das imunoglobulinas), e duas cadeias leves, 
sendo que as leves possuem regiões constantes e 
variáveis. 
 
Estágios de maturação: 
• Célula tronco multipotentes; 
• Pró-linfócito; 
• Pré-linfócito (pré-B): Possui a cadeia leve provisória 
e a cadeia pesada Mu (relacionada ao IgM) formada, 
e para que isso ocorra é necessário que seja 
expressada a parte constante, além de se ter 
recombinação VDJ. O ponto de controle dessa 
etapa é ter o pré-BCR, ou seja, se o pré-BCR estiver 
correto a célula passa para a próxima etapa. 
Quando o Pré-BCR está formado ocorre a inibição 
da recombinação da cadeia H (exclusão alélica), a 
proliferação das células pré-B, a estimulação da 
recombinação da cadeia leve kappa, e o 
desligamento da cadeia leve substituta; 
• Linfócito imaturo: Para essa etapa é necessário 
formar a cadeia leve que está faltando, sendo que 
a primeira que irá se expressar será a kappa. O 
ponto de controle está relacionado a formação do 
BCR com a testagem do antígeno próprio! Se ocorre 
o reconhecimento fraco do antígeno próprio, ocorre 
a seleção positiva, e se há reconhecimento forte do 
antígeno próprio, ocorre (para o BCR), a edição de 
receptor, que é a substituição da kappa pela lâmbida! 
Se continua tendo reconhecimento forte, ocorre a 
seleção negativa, mas se passa a ter o 
reconhecimento fraco, ocorre a seleção positiva 
(normalmente temos 60% de kappa e 40% de 
lâmbida, sendo que a kappa é formada primeiro e a 
lâmbida quando é necessária a substituição do 
receptor)! 
• Subpopulação de linfócitos; 
• Linfócito maduro, no tecido ou órgão linfoide 
periférico: Nos órgãos linfoides periféricos ocorre 
uma pequena etapa, que é um 
processamento/splicing alternativo do RNA com a 
parte constante! NÃO POSSUI RECOMBINAÇÃO 
VDJ, POIS ELA ACONTECE SOMENTE NO ÓRGÃO 
LINFOIDE GERADOR. 
 
Subtipos de linfócitos B: 
• B-1: Formado no fígado fetal, então a célula tronco 
hematopoiética do fígado central, terá todos os 
estágios de maturação, além de se ter a célula B-1 
• B-2: Formado da célula tronco hematopoiética da 
medula óssea, onde ocorrem todos os estados de 
maturação e possui também célula B folicular e célula 
B da zona marginal. 
Faculdade Ciências Médicas MG // Imunologia Luisa Trindade Vieira (@medstudydalu) - 72D 
 
**Essas células expressa receptores diferentes, e BCR 
diferentes! 
CÉLULAS B FOLICULARES: 
• Maioria das células B (resposta timo-dependente); 
• Produzem IgM e IgD, sendo que elas saem da medula 
óssea apenas com IgM, e para que se tenha o IgD, 
ocorre o splicing alternativo, fazendo com que ela 
passe a expressar a cadeia pesada do IgD, que é a 
delta; 
• Ela possui IgD, com o mesmo éxon VDJ (a região 
variável é a mesma, o que a IgM reconhece, a IgD 
reconhece, e por isso eles possuem a mesma 
especificidade). 
 
LINFÓCITOS B-1: 
• São os derivados do fígado fetal, sendo que temos 
somente o IgM na sua superfície, sendo que essa 
célula é autorrenovável, se localizando no peritônio 
e nas mucosas (resposta timo-independente); 
• A diversidade de BCR dessas células é limitada, pois 
a enzima TdT (que adiciona nucleotídeos) não é 
expressa no fígado fetal; 
• Essa célula que é responsável por excretar 
espontaneamente IgM em resposta a lipídeos e 
polissacarídeos microbianos; 
• É ela que produz a maioria dos anticorpos naturais 
do sistema ABO. 
 
B-2 DA ZONA MARGINAL: 
• Está nas proximidades do seio marginal do baço; 
 
• Ela é muito semelhante a B-1 na questão de 
diversidade do BCR, pois ela também possui 
diversidade limitada (resposta timo-independente); 
• Elas também podem mediar respostas timo 
dependentes, mas elas mediam muito respostas 
timo-independentes. Além disso, elas também são 
responsáveis pela produção de anti-corpos naturais. 
 
Ativação dos linfócitos B: 
O primeiro sinal é sempre do BCR, reconhecendo o 
antígeno, e sendo ativada, ocorrendo a proliferação e 
com diversas alterações para o funcionamento eficiente 
das células. 
TIMO DEPENDENTES vs TIMO INDEPENDENTES: 
• O primeiro sinal, em ambas as respostas é o BCR; 
• RESPOSTA TIMO-DEPENDENTE: O 
segundo sinal é vindo do linfócito 
TCD4, e com isso é necessário o 
reconhecimento MHC com TCR e 
CD40 com CD40 ligante (essa 
ligação de CD40 terá um papel 
importante, levando ao segundo sinal; 
• RESPOSTA TIMO-INDEPENDENTE: O 
segundo sinal pode vir de uma ligação 
cruzada com outro BCR, ou com o 
receptor inato. 
**A resposta timo dependente é muito melhor, pois há 
troca de isotipo, anticorpo de alta afinidade, geração de 
célula de memória. A resposta secundário ocorre para o 
tipo timo-dependente. 
 
Interação BCR-Antígeno: 
Para que ela aconteça, o antígeno tem que chegar no 
folículo, e isso ocorre de maneiras diferentes: 
• Antígenos menores: Atingem os folículos por meio 
dos vasos linfáticos aferentes; 
• Antígenos maiores: Chegam por meio dos 
macrófagos (pelo seio subcapsular) e das células 
dendríticas (chegando pela medula do órgão linfoide). 
**Os antígenos são captados pelos macrófagos, e 
não fagocitados, pois se eles forem fagocitados, eles 
serão processados e apresentados via MHC, e o BCR 
não interage com o MHC (é o TCR que interagem 
com o MHC)!!!!!; 
• Antígenos em imunocomplexo podem se ligar a 
receptores do complemento, como CR2, presentes 
nas células dendríticas foliculares. 
 
Respostas funcionais 
induzidas pela ligação 
antígeno-BCR: 
Isso ocorre para a resposta timo-independente, pode 
acontecer na timo-dependente, mas para que ocorra 
todas as reações da timo-dependente, deve ter a 
interação com a TCD4. 
Os sinais fracos (sem ligação cruzada), são suficientes 
para manter as células vivas, induzir alterações na 
expressão do receptor de quimiocina e promover 
endocitose do antígeno. Porém, não são suficientes para 
induzir proliferação e diferenciação dos linfócitos B. 
Quando ocorre a ligação cruzada há a transcrição de 
algumas proteínas para promover a proliferação e a 
sobrevivência aumentada dessa célula, ocorrerá também 
o aumento da expressão de B7 (muito importante na 
 
co-estimulação) para que se tenha depois a interação 
com a célula T auxiliar. Além disso, ocorre a expressão 
aumentada de receptores de citocinas e uma expressão 
aumentada de CCR7 (receptor de quimiocina, que é 
importante para a migração do folículo, para que ele 
encontre a célula T). 
Quando ocorre a timo-independente acontece com o 
primeiro sinal o reconhecimento do BCR. Nesse processo 
não ocorre o processamento e a apresentação dessas 
moléculas via MHC, pois apenas proteínas que são 
colocadas na fenda do MHC. A maioria dos epítopos são 
multivalentes (todos iguais). O segundo sinal pode ser por 
ligação cruzada, ativação TLRs ou ativação do sistema 
do complemento, gerando C3d (molécula do 
complemento ligada ao antígeno), que se liga ao 
antígeno reconhecido por CR2 no linfócito B. Nesse 
processo ocorre pouca troca de isotipo, e produz 
anticorpos naturais sem exposição evidente a 
patógenos. 
Quando ocorre a timo-dependente ocorre a ativação do 
linfócito T, levando a ativação da célula T auxiliar. Além 
disso, ocorre o primeiro sinal, que é a ativação da célula 
B via BCR. Após esse processo, ocorre a interação inicial 
entre T e B, com a geração de plasmócitos de vida curta 
(que tem a função de produzir anticorpos), pois nessa 
interação ocorre a ativação do linfócito B com o 
segundo sinal, e além da geração dos plasmócitos, 
ocorre também a geração da célula T auxiliar 
extrafolicular, que vai para o centro germinativo, 
juntamente com alguns linfócitos B. 
 
Para que essa interação entre linfócitoB e T ocorram, 
é necessário que eles abram mão de seus receptores, 
por meio da alteração de expressão de um receptor 
(expressão aumentada de CCR7) do linfócito B, a partir 
da ativação do BCR, e da alteração de expressão de um 
receptor (expressão aumentada de CXCR5) do linfócito 
T. 
A sinalização do MHC com o TCD4 faz com que ocorra 
a expressão no linfócito T do CD40 ligante (CD40L) 
que se liga no CD40. Além disso, a interação MHC-TCD4 
faz com que o linfócito T, também passe a secretar 
citocinas, que se ligam nos receptores de citocinas do 
linfócito B, levando sinalização para a célula B (auxílio, 
levando a produzir anti-corpos melhores, plasmócitos de 
vida longa...). 
**VÍRUS EPSTEIN-BARR (EBV), tem a capacidade de 
invadir os linfócitos B e induzir a sua proliferação, 
podendo levar ao desenvolvimento de linfomas. Como ele 
faz isso? Ele realiza esse processo, pois as proteínas 
EBV se associam às mesmas moléculas que o CD40, 
acionando então essa proliferação. 
 
Centro germinativo: 
No centro germinativo, temos uma zona clara e uma 
zona escura. 
**FDC = Célula dendrítica folicular, que é chamada assim 
por estar no folículo, sendo que ela não é uma célula 
dendrítica normal! Ela fica no centro do folículo e está 
envolvida com as reações que acontecem no centro 
germinativo. **Ela não expressa o MHC Classe II, e não 
são derivadas da medula! 
Reação do centro germinativo: 
Zona escura: Ocorre a proliferação das células B, e um 
evento denominado hipermutação somática; 
Zona clara: Ocorre a seleção dos linfócitos B de alta 
afinidade. 
 
**Depois de passar pela zona clara e escura, são 
formados plasmócitos de vida longa e linfócitos B de 
memória. 
 
Troca de isotipo: 
Ocorre na zona clara, quando tem interação entre as 
células quando estão sendo produzidas citocinas no 
linfócito T, que se ligam ao linfócito B! Essas citocinas 
irão direcionar, para qual o tipo de imunoglobulina que 
esse linfócito B irá passar a secretar. 
**IgM já atuava como BCR, logo não precisa de troca 
de isotipo, mas para IgE e IgA é necessária essa troca 
de isotipo! 
Como vai acontecer? 
O isotipo está relacionado à cadeia pesada, então, para 
que se tenha o isotipo é necessário que se tenha 
alteração na expressão da cadeia pesada. Com isso, o 
linfócito B recebe os sinais do linfócito T, induzindo então 
a troca de isotipo (pela enzima AID, pois ela é dirigida 
para as regiões de troca, de maneira ainda 
desconhecida). 
 
Maturação da afinidade: 
A maturação de afinidade é o aumento da afinidade dos 
anticorpos a determinado antígeno, ou seja, o anticorpo 
se liga mais fortemente aos antígenos. Como a ligação 
anticorpo-antígeno é na região variável, ocorre algumas 
alterações nessa região. 
 
 
**VDJ acontece somente no órgão linfóide primário, 
logo, não ocorre VDJ nessa situação. 
O que ocorrerá nesse caso são algumas mutações 
somáticas (as mutações somáticas pontuais em uma 
taxa elevada são denominadas hipermutações 
somáticas) nessa região, por conta do sinal gerado pela 
interação entre CD40 e CD40L. DIANTE DISSO, ESSA 
MATURAÇÃO DE AFINIDADE OCORRE APENAS EM 
ANTICORPOS TIMO-DEPENDENTES. 
• Ocorrem muito mais mutações em IgG do que em 
IgM, por isso que no teste de avidez (teste de mais 
afinidade) nós procuramos por IgG; 
• A enzima AID está envolvida nesse processo; 
• Algumas mutações são úteis gerando anticorpos de 
alta afinidade; 
• Algumas mutações podem levar a perda ou declínio 
da capacidade de ligação dos antígenos; 
Nesse gráfico mostra que IgM é o primeiro a ser 
produzido e que depois cai e também é mostrado que 
o IgG é produzido depois. Além disso, é mostrado que 
com o tempo a avidez de IgG aumenta! 
 
 
Seleção de células B no 
centro germinativo: 
Depois de ocorrer essa maturação de atividade 
(hipermutação somática), o linfócito B vai migrar para a 
zona clara, que é rica em células dendrítica foliculat 
(FDCs), que irão fazer a seleção dos linfócitos. Se as 
FDCs observarem que os linfócitos B não estão mais 
fazendo o reconhecimento adequado essas células são 
eliminadas. Porém se as células B se ligarem ao antígeno 
em baixas concentrações eles endocitam 
preferencialmente os antígenos e interagem com os Tfh 
recebendo sinais para a sobrevivência! 
 
Diferenciação de linfócitos 
B em plasmócitos: 
Inicialmente são produzidos os plamócitos de vida curta, 
que é induzido pela resposta timo-dependente e timo-
independente. Agora, a timo-dependente é capaz de 
induzir a produção de plasmócito de vida longa, que irão 
ficar produzindo anticorpo por muito tempo. 
**Não podemos chamar os plasmócitos de células B de 
memória, pois eles ficam produzindo o anti-corpo, e o 
linfócito B de memória não produz anticorpo. 
Deve ocorrer a alteração na cadeia pesada de 
imunoglobulina da forma de membrana para a forma 
 
 
secretada, pois ele não precisa do BCR, logo ele não 
precisa desse segmento transmenbrânico. 
 
Formação da célula B de 
memória: 
São geradas durante a reação no centro germinativo, 
ou seja, enquanto está tendo a interação dos linfócitos 
B com o T, e por precisar dessa interação, essas células 
de memória são geradas somente na resposta timo-
dependente. 
**Essa geração de células B de memória são muito 
cobiçadas pois à partir dessas células as respostas 
diante da introdução do antígeno são rápidas. 
 
Feedback de anticorpo: 
Serve para que a resposta do linfócito B seja regulada 
para que não ocorra uma resposta exacerbada. Esse 
feedback está relacionado com o receptor que induz 
uma inibição da produção. 
• Quando ocorre a alta produção de anti-corpos, 
tendo muito IgG, que se liga ao receptor FcgamaRIIb; 
• Esse receptor é de domínio ITIM, que é inibitório, que 
bloqueia a sinalização do BCR; 
• Com isso ocorre a inibição da ativação do linfócito B.