Granulados e comprimidos

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Granulados
Generalidades
• Os granulados são, geralmente, constituídos por substâncias medicamentosas associadas a açúcar e/ou outros adjuvantes,apresentando-se formados por aglomerados, cujo conjunto tem aspecto homogêneo.
• Podem constituir um medicamento diretamente administrável por via oral ou destinarem-se a preparação dos comprimidos.
• Seus grãos são formados por aglomerados de um grande número de cristais ou de partículas vegetais, sendo diferenciados dos pós porque, nestes últimos, os grãos são formados por cristais macroscópicos ou partículas vegetais.
• GRANULADOS AGLOMERADOS
• PÓS CRISTAIS OU PARTÍCULAS VEGETAIS INDIVIDUALIZADAS
Pós de cristais macroscópicos não são granulados!!!
Vantagens dos granulados em relação aos pós
• Mais estéticos: não liberam pó na armazenagem e administração;
• Maior homogeneidade de distribuição dos componentes;
• Os grãos constituintes não aderem entre si;
• São mais agradáveis de ingerir;
• São mais fáceis de se medir a posologia correta;
• Quando efervescentes apresentam melhor conservação e mais lenta efervescência;
• Podem ser revestidos com envolvimentos protetores, como o ácido esteárico.
Vantagens dos granulados no processo de compressão.
 Produzir um livre fluxo
 Densificar os materiais
 Preparar misturas uniformes que não se separam
 Melhorar as características de compressão do fármaco
 Controlar a taxa de liberação do fármaco
 Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado
 Reduzir perda do pó
 Melhorar a aparência do comprimido
Preparação de Granulados: Métodos
A Seco -- Por fusão -- A Úmido
Granulação a Seco 
Metodologia industrial. Pode ser feita através de:
• Rolos compactadores e granuladores.
• Compressores.
 Granulação por fusão
• Esse processo só é aplicável a substâncias que apresentem as características requeridas, como a mistura de ácido cítrico (cristalizado com uma molécula de água) com bicarbonato de sódio e sulfato de magnésio.
• O ácido cítrico é pulverizado, misturado com os demais componentes e levado à estufa (34-40ºC). O calor libera água de cristalização, que causa amolecimento da mistura, formando uma massa. Deve-se retirar a preparação, passar em um tamis apropriado e secá-los em temperatura indicada no método.
• O método pode tornar-se extensível aos eutéticos que apresentem ponto de fusão superior à temperatura
ambiente. É o caso da associação de ácido bórico como hexametilenotetrazoto (temperatura inferior a 90ºC).
Granulação à úmido - fases
• Mistura dos pós. Utilizar os mesmos cuidados e princípios mencionados na preparação dos pós;
• Umidificação: os pós são umedecidos com líquidos apropriados, que pode ser o álcool, a água, o éter ou soluções aglutinantes como xaropes e mucilagens de gomas, de éteres de celulose, etc.
• Granulação da massa: A massa obtida é granulada através da passagem por um crivo com abertura de malha adequada. Para tamises de 25 malhas por cm2 são necessários cerca de 100mL de álcool de 60º ou 150g de xarope comum para cada quilo de granulado.
• Secagem: pode ser feita ao ar livre, em estufas (ar circulante de 30-50ºC), radiação infravermelha. Importância da temperatura: o ideal é que seja em torno de 40ºC, sendo a quantidade de água residual de 1-3%.
• Calibração do granulado: por simples agitação do crivo, sem compressão.
Equipamentos utilizados para a granulação à úmido:
Misturador em V
Misturador Duplo Cone
Granulador Cônico
GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)
Tipos de granulados – quanto à forma:
• Forma vermicular: são constituídos por bastonetes, mais ou menos dentados, conforme a utilização de um tamis ou de um disco perfurado. A massa que passou por um tamis tem a superfície mais porosa. Por isso são mais desagregáveis e resistem menos a armazenagem e ao transporte.
• Forma esférica: consiste em utilizar cristais de açúcar de 0,75 a 1,5mm de diâmetro, como núcleo sobre os quais se depositam fármacos dissolvidos, emulsionados ou suspensos em xarope comum (10% em relação ao produto final a obter) e num líquido alcóolico (a 5% do total), em uma bacia de drageificação. Esta metodologia está em desuso.
Tipos de granulado – quanto à composição:
• Sacaretos granulados: são os que contem açúcar em sua composição;
• Granulados com chocolate: Cerca de 10% do açúcar de um sacareto granulado é substituído por chocolate;
• Granulados efervescentes: a manipulação deve ser feita em meio anidro, para evitar a reação do ácido com o carbonato ou bicarbonato, provocando uma reação prematura de liberação do CO2.
Tipos de granulados (Farm.Bras.V)
• Granulado efervescente. É o granulado contendo, em adição aos ingredientes ativos, substâncias ácidas e carbonatos ou bicarbonatos, os quais liberam dióxido de carbono quando o granulado é dissolvido em água. É destinado a ser dissolvido ou disperso em água antes da administração. Abreviatura: granu. efer.
• Granulado para solução. É o granulado destinado a ser dissolvido na água antes da administração. A solução produzida pode ser levemente leitosa devido aos excipientes utilizados na fabricação dos granulados. Abreviatura: granu. sol.
• Granulado para suspensão. É o granulado que em contato com um líquido, rapidamente, produz uma dispersão homogênea (suspensão). É destinado a ser disperso antes da administração. Abreviatura: granu. susp.
• Granulado revestido. É o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente poliméricas, destinadas a proteger o fármaco do ar ou umidade, para fármacos com odor e sabor desagradáveis, para melhorar a aparência dos granulados ou para alguma outra propriedade que não seja a da alterar a velocidade ou extensão da liberação do princípio ativo. Abreviatura: granu. rev.
• Granulado revestido de liberação prolongada. É o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente poliméricas, destinadas a modificar a velocidade ou extensão da liberação dos princípios ativos. Abreviatura: gran. rev. lib. prol.
• Granulado revestido de liberação retardada. É o granulado que possui uma ou mais camadas finas de revestimento, normalmente poliméricas, destinadas a modificar a velocidade ou extensão da liberação dos princípios ativos, apresentando uma liberação retardada do princípio ativo. Abreviatura: granu. rev. lib. ret.
Ensaios de granulados
• Tempo de desagregação: devem desagregar-se rapidamente em água aquecida a 37ºC; teste semelhante é feito nos comprimidos. A desagregação é proporcional a solubilidade na água, tamanho dos grãos e a umidade;
• Resistência: se for excessiva, aumenta o período de desagregação e se for pequena fragmenta-se facilmente. Os granulados obtidos com soluções aglutinantes são mais resistentes do que os obtidos por simples adição de dissolventes como a água ou o álcool.
• Umidade: a umidade excessiva pode ser prejudicial à estabilidade do fármaco;
• Porosidade: pode ser útil para granulados destinados à preparação de comprimidos;
• Tamanho dos grãos: os granulados devem ser livres de pó e avaliados por tamisação;
• Dosagem de substâncias ativas: os métodos utilizados devem ser adequados aos compostos medicamentosos utilizados. A tolerância habitual está compreendida entre 95 a 105%.
Acondicionamento e conservação
• Frascos de vidro;
• Embalagem de material plástico hermeticamente fechada.
Comprimidos
Conceito:
• São preparações farmacêuticas de consistência sólida, forma variada, geralmente cilíndrica ou lenticular, obtidas por meio de pressão, várias substâncias medicamentosas, secas e podendo ou não encontrar-se envolvidos por revestimentos especiais, sendo denominado comprimidos revestidos.
Conceito (Farm.Bras.V)
É a forma farmacêutica sólida contendo uma dose única de um ou mais princípios ativos, com ou sem excipientes, obtida pela compressão de volumes uniformes de partículas. Pode ser de uma ampla variedade de tamanhos, formatos, apresentar marcações na superfície e ser revestido ou não. Abreviatura: comp.
Formas farmacêuticas sólidas
Generalidades
• Em 1843, Bronckedon registrou, na Inglaterra, uma patente para a obtençãode pílulas de grafite por pressão entre dois punções que recebeu o nome de Tabloids.
• Em 1865 foi publicada a primeira monografia oficial sobre comprimidos na Farmacopéia Britânica.
• Em 1877, nos Estados Unidos e Alemanha foram registradas uma nova forma farmacêutica denominada pastilhas comprimidas – compressed tablets.
• A partir de 1894 foi iniciada a industrialização (Estados Unidos).
• A partir da Primeira Guerra mundial (1914-1918) seu uso foi difundido.
Vantagens 
• Precisão de dosagem;
• Conservação praticamente ilimitada;
• Rapidez na preparação;
• Economia atendendo a facilidade de produção e rendimento;
• Boa apresentação;
• Fácil deglutição;
• Reduzido volume.
Desvantagens
 Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças
 Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos)
 Diminuição da biodisponibilidade
Classificação:
• Quanto a tecnologia de obtenção:
- Compressão direta
- Compressão direta com adição de adjuvantes
- Compressão com granulação prévia
• Seca e • Úmida
• Quanto à utilização:
Terapêutica:
* Oral: 
- Dissolução na boca
- Administração sublingual
- Ingestão e desagregação no estômago ou intestino
* Por via hipodérmica: Injetável ou implantação
* Ação externa local: Desinfecção e/ou aromatização da pele ou mucosas
Química :
- Preparações de soluções tampões reagentes
- Depuração de águas
- Meios de diagnóstico
Por via hipodérmica
São implantados pelo médico debaixo da pele, no braço, próximo ao cotovelo. Duram até 3 anos e são e alta eficácia. Muito utilizados com contraceptivos.
Tipos de comprimidos
1. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)
2. Comprimidos sublinguais (absorção rápida)
3. Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio em meio aquoso)
4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada, aparência)
5. Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)
6. Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento)
7. Comprimidos revestidos com polímeros
8. Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no intestino)
Ciclo de Preparação dos comprimidos
Fármacos diretamente compressíveis
• Não ser higroscópico;
• Boa qualidade de fluxo;
• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)
• Coesão após compressão;
• Desintegrável
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido bórico, Sulfato de zinco.
Compressão
• É a fase de preparação dos comprimidos em que o produto convenientemente preparado é submetido a uma pressão entre dois punções no interior duma câmara de compressão ou matriz, cujo fundo é constituído por um punção inferior.
Compressão:
Compressão Direta
Compressão por Via Seca
Compressão por Via Úmida
Compactação = compressão + consolidação
Redução da quantidade de ar - é influenciada por diversos fatores, a saber:
 Cristalinidade - os pós cristalizados no sistema cúbico, são mais prováveis de se deixar comprimir diretamente;
 Granulometria - grãos de tamanho homogêneo e com diâmetro compreendidos entre 250 a 2000µm, especialmente as superiores a 420µm resultam em produtos mais coesos;
 Plasticidade ou elasticidade das partículas – deformam-se, facilitando a compressão;
 Porosidade – quanto mais poroso, mais difícil de compactar;
 Força de compressão – na maioria dos casos, quanto maior a força, mais fácil a compressão.
Efeito das forças elétricas na compressão - consolidação
Pontes de Hidrogênio e Forças de Van der Waals
Numa compressão à seco, as forças de atração molecular são responsáveis pela adesão das partículas entre si.
Segundo Marshall, após a compressão a atração entre as moléculas aumenta porque as partículas se aproximam. A formação de um comprimido deve-se a diminuição da energia livre de superfície do pó ou granulado, correspondendo a redução do grau de heterogeneidade do sistema bifásico que passa a apresentar algumas características de corpos sólidos.
Comportamento do Material
Deformação elástica 
Deformação plástica
Fragmentação frágil
Máquinas de Excêntrico – constituição:
• Pares de punções, um inferior e um superior;
• Câmara de compressão ou matriz;
• Distribuidor
Etapas de trabalho:
• 1º Tempo: os dois punções encontram-se afastados ao máximo, o distribuidor desliza entre os punções, enchendo a matriz;
• 2º Tempo: O distribuidor retira-se, enquanto o punção superior desce e o inferior se conserva imóvel, acontecendo a compressão;
• 3º Tempo: O punção superior sobe e o punção inferior eleva o comprimido até o nível da mesa da máquina;
• 4º Tempo: O comprimido é empurrado para o sistema de evacuação, pela borda da peça móvel, ao mesmo tempo em que o punção inferior volta a posição mais baixa e o granulado enche a matriz novamente, recomeçando o ciclo.
Máquinas de excêntrico 
• Pressão necessária: 1500 a 2000 kg por cm2, podendo chegar a 40-50 toneladas;
• Número de punções variado, podendo chegar a 5 pares ou mais;
• Cadência: 60 a 90 compressões/minuto;
• Rendimento: 5.000comprimidos/hora por par de punções.
Máquinas rotativas
• Os punções inferiores e superiores, bem como as matrizes, são montadas face a face sobre a mesma coroa circular, animada de movimento contínuo, sempre no mesmo sentido.
Durante uma volta, efetuam-se os seguintes movimentos:
• A compressão se dá de forma gradual, exercida nas duas faces e não de uma força brusca aplicada unicamente de cima para baixo, como nas máquinas de excêntrico. Os comprimidos formados tem estrutura mais homogênea e têm menos ar retido entre os poros.
• Enquanto que de um lado da coroa está havendo a compressão, do outro está havendo o enchimento.
• Habitualmente tem 16 matrizes e 32 punções e um distribuidor;
• Cada matriz pode ter capacidade de receber mais de um par de punções;
• Pode ter 2 a 3 distribuidores e 40jogos de punções e matrizes.
• A coroa circular pode dar entre 10-20 voltas por minuto.
• O rendimento pode atingir entre 100.000-250.000 comprimidos por hora;
• Existem máquinas rotativas duplas, em que a compressão pode ocorrer em dois pontos.
Ensaios Físicos dos comprimidos
• Superfície: deve-se apresentar lisa;
• Cor: Devem-se manter uniforme quanto a cor em uma unidades de um mesmo lote e em lotes diferentes;
• Medida: avaliar altura (espessura no centro e nos bordos) e diâmetro;
• Uniformidade da massa: Pesar pelo menos 20 unidades e verificar a tolerância de variação de peso permitida;
• Ensaio de desagregação;
• Ensaio de dissolução;
• Resistência;
• Teor de substâncias ativas
Acondicionamento e Armazenamento de Comprimidos
• Frascos fechados, em locais de baixa umidade e protegidos de temperaturas extremas;
• A utilização de um dessecante é recomendável;
• Frascos âmbar para substâncias sensíveis à luz;
• Embalagem de alumínio termocolável;
• Blister de polietileno com alumínio.
Exigências da globalização na indústria farmacêutica
 Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes.
 Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes.
 Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises.
 Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japão).
- TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes
farmacêuticos.
- Estados Unidos (IPEC-Americas)
- Europa (IPEC-Europe)
- Japão (JPEC)