Aula 10 - Tolerancia, autoimunidade e hipersensibilidade

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Prova V
· Tolerância e Autoimunidade:
*Tolerância:
A tolerância nada mais é senão o fato de um indivíduo imuno competente falhar em responder à presença de um antígeno específico. Em outras palavras, caso um antígeno invada o organismo e o sistema imune não o reconheça, dizemos que o individuo em questão é tolerante a este antígeno. Daí conclui-se que a tolerância é antígeno-específica, ao contrário de processos como a imunossupressão não especifica - que é a ausência e resposta de qualquer tipo - e também de imunodeficiência. 
A um primeiro olhar, o fenômeno da tolerância pode parecer nocivo na medida em que pode nos privar de proteção contra patógenos importantes. E, de fato, este é um dos seus papeis. Porem, a tolerância também possui um papel central n que concerne à prevenção das chamadas doenças autoimunes na medida em que garante que o corpo não reaja contra antígenos self.
Como já visto, durante a geração e amadurecimento dos linfócitos, existem diversos processos de seleção que garantem a eliminação das células autorreativas. Dentre eles, podemos destacar a seleção negativa, que constitui o principal mecanismo da tolerância central. Como também vimos, alguns linfócitos conseguem escapar a essas seleções. Apesar disso, a prevalência de doenças autoimunes é baixa, o que indica que devem existir outros mecanismos para evitar o desenvolvimento dessas doenças. E, de fato, existem: os mecanismos de tolerância periférica.
Como já ressaltado, a principal importância dos mecanismos de regulação que levam a tolerância, tanto central, quanto periférica, é prevenir reações inapropriadas contra antígenos próprios. Além disso, porém, ela também é importante para evitar a ativação excessiva de linfócitos T e dano tecidual durante respostas contra infecções. Nesse sentido, os principais mecanismos efetores da tolerância são a apoptose de linfócitos T, com consequente diminuição da resposta contra patógenos conforme a infecção é eliminada e geração de células B de memória. Falhas nestes mecanismos de controle são a causa de doenças inflamatórias mediadas pelo sistema imune, ou seja, doenças autoimunes.
· Tolerância Central:
A tolerância central é assegurada principalmente pelo processo de seleção negativa. Como já visto, este processo ocorre durante o desenvolvimento dos linfócitos T e B, no timo ou na medula, e é o principal ponto de checagem do sistema imune, o qual garante que os linfócitos gerados sejam imuno competentes e tolerantes ao self. 
No caso das células T, a tolerância central ocorre no timo. Durante esse processo, descobriu-se recentemente, há a expressão do fator de transcrição AIRE, que induz a expressão ectópica de proteínas características de outros locais do corpo em células medulares daquela região. Assim, garante-se que o linfócito T entre em contato com diversos antígenos próprios, de modo que células autorreativas podem ser eliminadas ou reeditadas. Ou seja, AIRE possui importante papel na formação da tolerância central de linfócitos T, influenciando na geração do repertório não reativo ao self na medida em que garante a deleção clonal de linfócitos autorreativos. Já no caso de células B em diferenciação, a tolerância é garantida pelo encontro com antígenos próprios de maneira solúvel ou associados à outras células durante o processo de desenvolvimento.
Uma vez encontradas células autorreativas, os principais mecanismos de indução da tolerância central são:
1) Deleção clonal:
A deleção clonal é o principal mecanismo de eliminação dos linfócitos reativos e se dá quando um linfócito reconhece antígeno próprio com alta especificidade. Uma vez que isso acontece, a célula não recebe um sinal de sobrevivência e a apoptose é induzida. 
2) Reedição de receptor:
Ocorre em células B que encontram antígenos solúveis próprios e se ligam a este com afinidade muito baixa. Isso induz a reativação de RAG-1 e RAG-2, que causam recombinação VDJ de DNA e mudam a especificidade antigênica.
OBS: Um experimento que prova isso usou camundongos que expressam um Ag como próprio e outro que tem anticorpos pro mesmo Ag. Quando se cruza s dois camundongos, as células B especificas sofrem seleção negativa e podem sofrer deleção ou reedição de seus receptores.
3) Formação de células T regulatórias (CD4+, CD25+ e FOXP3+):
As células T regulatórias ou supressoras timocitárias, que são linfócitos T CD4+ CD25+ e FOXP3+, que se formam tanto ante ao reconhecimento de doses altas ou baixas de antígenos próprios durante o processo de maturação no timo, e sua principal função recai sobre a supressão de respostas imunes B e T. Essa supressão pode ocorrer diretamente ou através da produção de citocinas como TGF-β, IL-35 e IL-10, que inibem a ação de macrófagos. Estas células, após formadas, irão residir nos tecidos periféricos para evitar reações prejudiciais.
· Tolerância Periférica:
A tolerância periférica ocorre após os linfócitos deixarem os órgãos linfoides primários e é importante na medida em que garante que os linfócitos que escaparam e foram para a periferia possam sofrer uma nova seleção. Dentre os principais mecanismos de indução da tolerância periférica, temos:
1) Anergia: 
A indução da anergia ainda não é totalmente compreendida, mas acredita-se que se dê de dois modos principais. Ambos são desencadeados a partir do reconhecimento do Ag. O que ocorre, nesse caso, é que após o reconhecimento, os sinais co-estimulatórios necessários à ativação do linfócito (como a expressão de CD28 e seu ligante B7), bem como a secreção de citocinas para sua proliferação (como a IL-2), não são proporcionados. Isso desencadeia as duas vertentes que levam à anergia: primeiro, pode simplesmente haver um bloqueio da ativação pela não detecção das moléculas co-estimulatorias; ou segundo, pode haver indução de sinais inibitórios, por expressão de CTL4 pela APC, que se liga ao seu receptor no linfócito T. Ambos bloqueiam a ativação do linfócito T, levando a célula a entrar em estado anérgico, tornando-se funcionalmente não responsiva. 
2) Deleção: 
Outro mecanismo periférico é a deleção induzida por ativação. Quando reconhecem um antígeno não-self apresentado por uma APC, as células T são ativadas e produzem IL-2, importante para o processo de ativação na medida em que desencadeia um sinal anti-apoptótico. Porém, quando há o reconhecimento de um antígeno self, moléculas co-estimulatórias não são expostas pela APC e dessa forma, dois efeitos podem ser desencadeados: a expressão de receptores e ligantes de morte como Fas e Fas-L na superfície dos linfócitos, levando a apoptose dessas células; ou a expressão de proteínas pró-apoptóticas na superfície da célula autorreativa, levando, da mesma forma, a apoptose. 
3) Supressão por células T regulatórias:
Assim como acontece na tolerância central, a tolerância periférica também pode desencadear a formação de células T regulatórias, chamadas adaptativas. Assim como as tímicas, elas possuem a função de impedir a ativação de células T autorreativas ou inibirem atividade efetora das mesmas. Nesse caso, porém, elas se desenvolvem a partir de CD4 maduras expostas a Ag persistentes na periferia.
*Autoimunidade:
As doenças autoimunes podem ser geradas por quebra dos mecanismos de tolerância, sobretudo, mas também por quebra de sítios imunoprivilegiados, mudanças de Ag, fatores genéticos e mimetismo molecular.
Células Ignorantes:
Existem células B e T específicas para Ag próprios, presentes na circulação, capazes de responder a estes antígenos, mas que não estão “cientes” de sua presença. Isso pode ocorrer por duas razões: a primeira é de que o Ag possa estar em concentrações muito baixas, não atingindo o limiar de ocupação requerido para a ativação das células; e a segunda é a de que alguns Ags são sequestrados do sistema imune e armazenados em locais não expostos a monitoramento, chamados sítios imunologicamente privilegiados. Dentre os mais conhecidos, destacam-se os testículos e olhos. Nesse último caso, os linfócitos autorreativos até conseguem acesso a esses Ags, porque alguns extravasam,mas a resposta inflamatória não é gerada as células ou citocinas inflamatórias que contribuem pro estabelecimento não chegam nesses sítios. Porém, a quebra desse isolamento pode levar a autoimunidade. 
OBS: muitas vezes o reconhecimento dos antígenos próprios após a quebra do isolamento leva à expressão de TGF beta, que não ativa resposta inflamatória, mas é importante para geração de linfócitos T reguladores, de modo que estes ignorantes podem ser parados.
Mimetismo molecular: 
O mimetismo molecular é o processo de reconhecimento de um antígeno desencadeia resposta contra o próprio organismo devido à semelhança estrutural. Ele pode ser desencadeado da seguinte maneira: uma célula T, no organismo, pode encontrar uma APC que, por sua vez, internalizou um patógeno e o processou. Porém, o antígeno internalizado por essa APC, vale lembrar, não sofre seleções, podendo ser um antígeno próprio. Assim, caso este antígeno possua semelhança estrutural com alguma estrutura do corpo, sobretudo pelo fato de ambos serem pequenos, isso pode desencadear a ação da célula T ativada contra o próprio, gerando uma resposta autoimune. Esse processo pode ser gerado na medida em que uma célula T que reagiu fracamente com Ag próprio não foi eliminada e chegou na periferia.
Além disso, um linfócito T autorreativo pode interagir com uma APC que apresenta antígeno self, o que normalmente não levaria a uma resposta imune pela ausência de sinais coestimulatórios. Porém, o linfócito T pode receber sinais coestimulatórios de outra célula próxima, que não a APC com o antígeno que o linfócito está reconhecendo, o que induz, assim, a ativação desse linfócito autorreativo. A esse evento dá-se o nome de ativação Bystader. 
Doenças inflamatórias imunes:
São doenças sistêmicas ou não específicas que possuem como características principais um desbalanço entre a ativação e a regulação da resposta imune, o que pode ser gerado por fatores ambientais ou polimorfismos em genes de susceptibilidade. Na patogênese, genes de susceptibilidade levam a falhas na tolerância ou persistência de linfócitos autorreativos, enquanto causas ambientais levam a persistência de linfócitos autorreativos, o que gera, em ambos os casos, uma resposta imune contra tecidos. A natureza da doença é definida pelo tipo da resposta imune dominante, de acordo com o tipo de linfócito T CD4 efetor - Th1, Th2 ou Th17. 
OBS: São doenças geneticamente complexas, identificadas por estudos GWAS (estudos de população). Alguns polimorfismos estão associados a múltiplas doenças, controlando mecanismos gerais de tolerância. Há outras associações genéticas específicas que também levam a doenças. 
Alguns estudiosos sugerem que sinais inflamatórios decorrentes de doenças prévias são quem disparam a autoimunidade, que se desenvolve após erradicação da doença. Ou seja, ela é sempre decorrente de infecção previa. Em alguns casos, porém, algumas doenças autoimune são prevenidas por infecções, por mecanismos desconhecidos.
· Hipersensibilidade:
A resposta imune mobiliza uma série de moléculas e células atuantes no combate e na remoção dos antígenos que invadem o corpo. Geralmente, os mecanismos efetores induzem a uma resposta inflamatória localizada, o que resulta na eliminação do antígeno sem danos teciduais graves. Entretanto, em certas situações, a resposta inflamatória pode ser severa e resultar em danos teciduais consideráveis ou até mesmo na morte do tecido e, em alguns casos, até na morte do indivíduo. A essa resposta imune inadequada denominamos hipersensibilidade ou alergia. Embora o termo hipersensibilidade implique em uma resposta exacerbada, nem sempre a resposta imune que resulta em uma reação de hipersensibilidade é tão exagerada, mas sim, uma resposta imune inadequada a um dado antígeno. 
As doenças de hipersensibilidade são um grupo de doenças clinicamente heterogêneas. As reações ou doenças de hipersensibilidade são classificadas de acordo com o tipo da resposta imune e os mecanismos efetores responsáveis pelos danos celulares ou teciduais. As hipersensibilidades do tipo I, II e III são dependentes de anticorpos, sendo que a do tipo I é mediada pela IgE e as do tipo II são ditas mediadas por anticorpos não IgE (geralmente mediadas por IgG), enquanto as do tipo III são dependentes da deposição d complexos anticorpo-atígeno, enquanto a hipersensibilidade do tipo IV é mediada por células.
· Tipo I ou Mediada por IgE:
As reações de hipersensibilidade do tipo I, também conhecida como hipersensibilidade mediada por IgE, é o tipo mais comum de hipersensibilidade. As imunopatologias do tipo I mais comuns são as alergias, a asma e as reações anafiláticas. Nesse caso, os antígenos que induzem alergia são conhecidos como alérgenos. Os alérgenos induzem uma resposta humoral da mesma forma que os antígenos solúveis, ativando linfócitos B, que geram plasmócitos e células de memória. O que diferencia a hipersensibilidade do tipo I de uma resposta humoral “normal” é o fato de os plasmócitos ao invés de secretarem IgG, secretam IgE. 
As reações do tipo I podem ser divididas em três fases. A primeira delas é a sensibilização do indivíduo, que ocorre quando ele é exposto pela primeira vez ao alergeno. Essa exposição gera um desvio na resposta imunitária que garante a ação de linfócitos CD4 Th2, os quais ativam linfócitos B, induzindo a secreção de IgE. Isso acontece, pois indivíduos atópicos produzem níveis elevados de IgE em resposta a antígenos potencialmente alergênicos, enquanto indivíduos não atópicos, geralmente, produzem outros isotipos de imunoglobulinas, tais como IgG e IgM, e somente uma pequena quantidade de IgE. A regulação da síntese da IgE depende da predisposição individual em montar uma resposta imune to tipo Th2 em resposta a alérgenos, uma vez que as citocinas produzidas pelas células Th2, são as indutoras do switch de classe para IgE nos linfócitos B. Essa predisposição para uma resposta do tipo Th2 contra antígenos alergênicos pode ser influenciada por diversos fatores que incluem os genéticos, a natureza dos antígenos e a forma de exposição ao alérgeno. Essa IgE, então, se liga com alta afinidade ao receptor FceRI presente na superfície de mastócitos e basófilós, sensibilizando-os. Os mastócitos e basófilos sensibilizados são assim denominados quando apresentam os anticorpos IgE fixados pela Fc na sua superfície. 
A partir daí, tem início a segunda fase: a ativação da IgE, que ocorre no segundo contato com o alergeno. Ao entrar em contato de novo com o alérgeno, este faz um crosslink com as IgEs ligadas na membrana do mastócito ou basófilo sensibilizado. Isso gera a ativação dos receptores de IgE das células, induzindo à desgranulação das mesmas, ou seja, à liberação do conteúdo dos grânulos. Os grânulos contêm vários mediadores lipídicos e citocinas farmacologicamente ativos que vão recrutar células para a fase tardia e atuar nos tecidos na próxima fase, a imediata.
Durante a fase imediata, há a ação dos mediadores lipídicos, culminando na vasodilatação, com consequente aumento do fluxo sanguíneo, os primeiros efeitos – característicos da fase imediata da resposta imune – culminando em vermelhidão na pele, inchaço e outros sintomas. Além disso, também há a contração da musculatura lisa, bronco constrição e motilidade intestinal. 
OBS: Esses efeitos podem ser locais ou sistêmicos, dependendo da quantidade de mediadores liberados e do tipo de receptor presente em cada local. A anafilaxia sistêmica ocorre quando o antígeno alergênico entra na circulação sanguínea de um indivíduo sensibilizado e induz à desgranulação de mastócitos sensibilizados pela IgE presentes em vários tecidos e órgãos. Nesse caso, se a liberação dos agentes vasoativos estiver além da capacidade do organismo em controlar as alterações no seu sistema vascular, o indivíduo irá sofrer um choque anafilático. A vasodilatação gera fluxo de sangue para a periferia, para longe de órgãos internos, baixando a pressão do indivíduo e podendo levar à morte. Já na anafilaxia localizada, em geral, a reaçãose limita a um tecido ou órgão específico e geralmente envolve as superfícies epiteliais do local de entrada do alérgeno. 
 
Após isso, há a chamada fase tardia, durante a qual os mediadores lipídicos e citocinas liberadas pelos mastócitos recrutam células do sistema imune para o sitio de inflamação. A ação destas células resulta, como já visto, no estabelecimento da resposta inflamatória, o que pode ocasionar certo dano tecidual. A cada dano, há o remodelamento do tecido ao final da infecção. Porém, se um indivíduo é alérgico e desenvolve respostas imunes intensas e com frequência, esse dano vai se tornando cada vez maior. Nesse sentido, o próprio remodelamento pode vir a atuar como antagonista, acentuando respostas posteriores. Um exemplo que ilustra bem esse quadro é o dos brônquios: a cada infecção há remodelamento do tecido, com espessamento da parede muscular, o que piora as próximas inflamações na medida em que elas provocam brônquio-constrição. Assim, a resposta pode evoluir para uma fase crônica. 
OBS: Muito se estuda sobre os motivos que geram hipersensibilidade do tipo I. Hoje já se sabe que fatores ambientais e genéticos estão envolvidos em iguais proporções. Entre os genéticos, destacam-se alterações em vários genes e, dentre os ambientais, contam a poluição, níveis de alergenos, alterações na dieta e hipótese da higiene. Este último tópico ressalta a ideia de que a não exposição a antígenos acaba por ocasionar a desregulação do sistema imune, causando hipersensibilidade mediada por Ige - ou seja, a microbiota é importante para moldar o sistema imune.
· Tipo II ou mediada por anticorpos não IgE:
A hipersensibilidade do tipo II se caracteriza pelo envolvimento de anticorpos na destruição dos tecidos, associados, principalmente, a citotoxicidade celular ou ativação do sistema complemento em resposta a antígenos, sejam próprios (quando linfócitos B escapam da seleção ou mesmo por mimetismo) ou não. Os mecanismos responsáveis pela lesão celular ou tecidual consistem primariamente na interação de anticorpos com antígenos na superfície celular ou na matriz extracelular. A ligação de anticorpos na superfície das células pode fixar complemento, induzir citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC) e opsonizar a célula, aumentando a sua fagocitose através de receptores Fc e de C3b pelos macrófagos e neutrófilos.
Um exemplo típico de reação de hipersensibilidade do tipo II é a reação por incompatibilidade sanguínea pelos antígenos ABO e RH na superfície de hemácias. A transfusão de sangue entre indivíduos incompatíveis no sistema ABO resulta na destruição das hemácias do doador pelos anticorpos naturais presentes no receptor. Esses anticorpos são geralmente da classe IgM. Eles aglutinam hemácias e fixam complemento muito eficientemente, o que resulta na hemólise intravascular. No caso da incompatibilidade do fator RH, leva a uma doença conhecida como doença hemolítica do recém-nascido ou eritroblastose fetal.
OBS: A doença hemolítica do recém-nascido acontece quando anticorpos IgG materna específica contra o fator Rh do feto atravessam a placenta e destroem as hemácias do feto podendo levá-lo à morte. Ela acontece, quando a mãe é portadora de sangue Rh negativo (Rh-), e o feto é portador de sangue Rh+. Além disso, esta patologia só acontece na segunda gestação quando o sangue do feto é também Rh+. Na primeira gestação, o sangue Rh+ do feto entra em contato com a mãe na ocasião do parto quando ocorre o descolamento da placenta. Uma quantidade do sangue fetal entra no organismo da mãe e ativa os linfócitos B a produzirem anticorpos contra o fator Rh. São geradas também células B de memória. Na segunda gestação, o sangue do feto Rh+ ativa as células B de memória da mãe que produz anticopos IgG anti-Rh. Esses anticorpos atravessam a placenta e destroem as hemácias do feto, resultando numa anemia moderada a grave, às vezes com conseqüências fatais. A doença hemolítica do recém-nascido pode ocorrer também quando existe incompatibilidade sanguínea do sistema ABO entre mãe e feto. Isso acontece quando a mãe é portadora de sangue tipo O e o feto tem sangue tipo A ou B. Da mesma forma que no fator Rh, é necessário a primeira gestação para que ocorra a ativação da resposta imune da mãe. Na segunda gestação o feto deve ter o mesmo tipo sangüíneo do primeiro filho.
A reação de hipersensibilidade do tipo II também pode ser induzida por algumas drogas, tais como a penicilina, cefalosporina e estreptomicina. Esses antibióticos podem ser adsorvidos, de forma não específica, a algumas proteínas na superfície das hemácias. Este complexo formado pela droga e proteínas na superfície de eritrócitos, em alguns pacientes, pode induzir à formação de anticorpos. Assim, os anticorpos produzidos se ligam à droga na superfície das células vermelhas e induzem a sua lise pela ativação do sistema complemento, causando, dessa forma, uma anemia progressiva. Quando o tratamento com a droga é interrompido, a anemia hemolítica desaparece. 
· Tipo III ou mediada por complexo antígeno-anticorpo:
As reações de hipersensibilidade do tipo III são caracterizadas pela formação de imunocomplexos. Estes complexos são formados quando existe uma grande quantidade de anticorpos circulante em decorrência de uma resposta imune ou pela transferência passiva de anticorpos, isto é, soroterapia – ou seja, quando há um desbalanço no número de antígenos e anticorpos. A presença do antígeno solúvel forma complexos com esses anticorpos que podem se depositar nos tecidos e iniciar o processo de lesão tecidual. Entretanto, o potencial patogênico dos imunocomplexos depende, em parte, do seu tamanho. Geralmente, os agregados grandes fixam complemento e são facilmente eliminados pelas células fagocíticas. Porém, quando o complexo é pequeno e não pode ser bem reconhecido por esse sistemas de depuração, eles não são retirados, se fixam no tecido, e geram resposta inflamatória.
Independente do local da deposição, os imunocomplexos ativam células com receptores para Fcγ (leucócitos e plaquetas no sangue; mastócitos e macrófagos nos tecidos), os quais liberam aminas vasoativas e/ou produzem mediadores lipídicos, como PAF, além das citocinas TNF-α e IL-8. Esses mediadores aumentam a permeabilidade vascular, produzindo edema, e estimulam a migração de leucócitos diversos para o local da reação inflamatória, principalmente neutrófilos. Os neutrófilos recém-migrados são “sensibilizados” por TNF-α e PAF e funcionam como um primeiro sinal de ativação. A ligação dos imunocomplexos nos receptores para Fcγ dos neutrófilos constitui o segundo sinal de ativação. Com a ligação dos receptores, os fagócitos tentam englobar o complexo imune, mas como este está depositado no tecido eles não conseguem fagocitá-lo, pois o tecido é muito maior que os fagócitos. Essa fagocitose “frustrada” faz com que essas células liberem o conteúdo dos grânulos no tecido que resulta na lesão tecidual. Os grânulos dos fagócitos têm uma grande quantidade de enzimas proteolíticas e os reativos intermediários de oxigênio (ROI). Essas substâncias liberadas no local e nos tecidos adjacentes podem, em alguns casos, provocar lesões graves causando hemorragias e necrose tecidual.
Os complexos imunes podem causar injúria tecidual de forma localizada ou sistêmica. Localizada quando há a formação e deposição de grandes quantidades de imunocomplexos em determinados tecido ou órgão, como no caso de inalações repetidas de material antigênico; e sistêmica quando há um excesso de antígeno, como no caso das infecções persistentes ou autoimunidade, levando à formação de complexos solúveis que se depositam em paredes de arteríolas, glomérulos, juntas articulares etc. O mecanismo que determina a lesão nos dois casos é basicamente o mesmo, variando apenas os tecidos ou órgãos afetados em função da localização ou distribuição sistêmica dos complexos.
· Tipo IV ou mediada por células:
A reação de hipersensibilidade do tipo IV é também conhecida pela sigla DTH de hipersensibilidade tardio tipo IV. Diferentementedas reações de hipersensibilidade que descrevemos até agora e que são mediadas por anticorpos, a hipersensibilidade tardia é mediada por células T específicas. O termo tardio se deve ao fato de que essa reação atinge o seu máximo em 1-3 dias, ao contrário das hipersensibilidades mediadas por anticorpos que se manifestam em tempos que variam de minutos a horas. 
A hipersensibilidade do tipo IV inicia com uma fase de sensibilização que é caracterizada pela captação e processamento do antígeno pelas APCs no local. Na próxima etapa, as células T CD4 e, em alguns casos, T CD8 que já foram previamente ativadas, reconhecem especificamente o antígeno apresentado pelas APCs no local da lesão e produzem várias citocinas do padrão Th1, principalmente a IL-2 e o IFN-γ e outras citocinas inflamatórias. Essas citocinas aumentam a permeabilidade vascular e também induzem ao influxo de células no local representado principalmente por macrófagos e que são ativados pelo IFN-γ. Os macrófagos ativados exibem uma alta capacidade fagocítica e de destruição de microrganismos pela produção de vários mediadores citotóxicos e apresentam altos níveis de expressão de moléculas de MHC e de moléculas de adesão, aumentando, assim, sua eficiência na apresentação de antígenos. O aumento da atividade fagocítica e a alta produção de compostos citotóxicos no local onde o antígeno está presente, resulta na destruição de tecidos do hospedeiro e também do patógeno. Em geral, os patógenos são rapidamente eliminados sem muitos danos teciduais locais. 
Entretanto, nos casos em que o antígeno não é facilmente eliminado, ocorre uma reação de hipersensibilidade tardia por tempos mais prolongados que pode causar injúrias teciduais mais graves, com uma intensa resposta inflamatória e indução de uma reação granulomatosa, ou seja, formação de granuloma. Este granuloma se forma quando os macrófagos são continuamente estimulados e produzem citocinas e fatores de crescimento que modificam o microambiente local e a eles mesmos: eles sofrem mudanças morfológicas e assumem aspectos epitelióides e, em alguns casos eles se fundem formando células gigantes multinucleadas. As células gigantes liberam no local uma grande quantidade de enzimas proteolíticas que destroem os tecidos adjacentes. Os tecidos lesados são substituídos por tecidos conectivos que caracterizam uma reação de DTH crônica. 
São exemplos de doenças de hipersensibilidade do tipo IV a dermatite de contato, doença celíaca e tuberculose. A dermatite de contato é causada por agentes químicos que invadem tecidos e causam modificações em proteínas endógenas de membrana e do citoplasma. Como exemplos, temos a penicilina, que pode se associar a outras proteínas, formando haptenos que causam a resposta inflamatória. A doença celíaca, por sua vez, é bastante parecida com a dermatite e contato, porém, o antígeno é o glúten. Algumas pessoas transformam o glúten em antígenos que são reconhecidos como não-self, deixando de ser inócuo e passando a ser alergênico, através da ação de transglutaminases nas células epiteliais. Isso gera uma resposta inflamatória que pode levar a danos para o tecido.