Hepatite Tóxica e Autoimune

Prévia do material em texto

Objetivos 
1. Caracterizar hepatite tóxica e autoimune, diferenciando-as. 
REFERÊNCIA: Cecil 
• DOENÇA HEPÁTICA INDUZIDA POR DROGAS E TOXINAS 
Definição: A hepatotoxicidade induzida por toxinas e drogas – definida como qualquer grau de lesão hepática 
causada por medicamentos, drogas, álcool ou outras substâncias tóxicas – é uma causa frequente de lesão 
hepática aguda, compreendendo mais de 50% de todos os casos de insuficiência hepática aguda com 
encefalopatia hepática nos Estados Unidos. Hepatotoxicidade tem sido descrita com muitas drogas, embora o 
número de casos seja baixo, em face do número de prescrições realizadas. 
Epidemiologia: Poucos dados estão disponíveis sobre a epidemiologia da doença hepática induzida por álcool, 
medicamentos, drogas e outros produtos tóxicos. O número exato das lesões hepáticas induzidas por estas 
substâncias nos Estados Unidos é desconhecido, porém dados europeus sobre reações medicamentosas 
adversas indicam cerca de 22 casos a cada 1 milhão de pessoas/ano. Nos países em desenvolvimento, a doença 
hepática induzida por medicamentos é bem menos comum e é relacionada a menor número de agentes 
terapêuticos. Estima-se que menos do que 10% dos casos reais são relatados, de modo que a verdadeira 
incidência de doença hepática induzida por toxinas e drogas pode ser impossível de determinar. 
Fisiopatologia: O fígado é fundamental para o metabolismo de substâncias exógenas. A maioria dos 
medicamentos, álcool e xenobióticos atravessa a borda em escova intestinal, porque é lipofílica. A 
biotransformação é o processo pelo qual os agentes terapêuticos lipofílicos tornam-se mais hidrofílicos pelo 
fígado, resultando em excreção na urina ou na bile. Na maioria das situações, a biotransformação promove a 
alteração do composto não polar em um composto polar seguindo várias etapas. As mais importantes são as 
vias oxidativas (p. ex., hidroxilação) mediadas pelos citocromos (CYPs) P-450. 
A próxima etapa é tipicamente a esterificação para formar sulfatos e glicuronatos, um processo que resulta na 
adição de grupos altamente polares ao grupo hidroxil. Essas duas etapas enzimáticas são denominadas como 
fase I (oxidação dos CYP) e fase II (esterificação). Outras importantes vias metabólicas envolvem a glutationa-
S-transferase, enzimas acetilantes e a álcool desidrogenase, mas as principais vias metabólicas para a maioria 
dos agentes farmacológicos envolve os CYPs com esterificação subsequente. 
Patogênese: Os detalhes exatos da patogênese da lesão hepática não são totalmente esclarecidos na maioria dos 
medicamentos. Um único fármaco pode causar efeitos tóxicos de várias maneiras. Uma abordagem bastante 
abrangente sugere que metabólitos instáveis de alta energia do medicamento original, resultantes da ativação 
dos CYP, ligam-se a proteínas celulares ou ao DNA e danificam a função celular. Talvez, o melhor exemplo 
seja o acetaminofeno. Embora usado universalmente para alívio não narcótico da dor, o acetaminofeno quando 
ingerido em grandes quantidades causa necrose centrolobular intensa. A via metabólica do acetaminofeno 
envolve as reações de fase I e de fase II, a desintoxicação de glutationa e a formação de intermediários reativos. 
A presença de álcool, que compete para CYP P-450 2E1, não só inibe a formação de Naminoparaquinoneamina 
(NAPQI), mas também induz a enzima de modo a que a sua meia-vida é retardada e mais enzima está presente. 
Após a cessação da ingestão de álcool, a formação de NAPQI é aumentada pela presença da enzima induzida 
e a falta de competição a partir de álcool. A toxicidade é um processo dinâmico e pode ser mais pronunciada 
nas 24 horas após a cessação do álcool. A glicuronidação e a sulfatação ocorrem em uma etapa desintoxicante 
inicial, já que o composto original contém um grupo hidroxil. A capacidade de glicuronidação e sulfatação 
excede grandemente as necessidades diárias, até mesmo os pacientes com doença hepática muito avançada 
continuam a contar com uma capacidade de glicuronidação adequada, o que explica porque nenhum aumento 
significativo da toxicidade é observado quando pacientes cirróticos fazem uso do acetaminofeno (paracetamol). 
Genética: 
Polimorfismo Enzimático: Embora a toxicidade do acetaminofeno esteja relacionada à dose, a raridade da 
toxicidade medicamentosa idiossincrásica (1 a cada 10 mil pacientes) sugere a importância dos fatores 
ambientais e do hospedeiro. As isoenzimas geneticamente diferentes do CYP podem explicar parcialmente a 
variação individual observada em respostas aos fármacos. Um exemplo é a debrisoquina, um medicamento 
antihipertensivo comercializado na Europa, hidroxilado pela CYP2D6, uma isoforma que está totalmente 
ausente em 5% dos indivíduos normais. A falta de CYP2D6 prolonga de maneira significativa a meia-vida do 
composto original nos indivíduos afetados. Outro exemplo é o fenômeno de acetilação rápida versus lenta, o 
que afeta diferentes grupos étnicos e tem sido implicada no metabolismo diferencial de isoniazida. A maioria 
das variantes genéticas mais conhecidas, que são relativamente frequentes, no entanto, não consegue explicar 
a formação de um intermediário tóxico em somente um raro indivíduo. 
Quase todos os medicamentos são compostos orgânicos pequenos, com pouca probabilidade de desencadear 
uma resposta imunológica. Embora algumas reações medicamentosas tóxicas estejam associadas a uma 
resposta alérgica óbvia, a maior parte não está. Apesar disso, os mecanismos imunológicos não associados a 
reações alérgicas sistêmicas do tipo imunoglobulina E (IgE) ou à hipersensibilidade cutânea poderiam estar 
envolvidos. Estudos sugerem que os produtos do metabolismo do CYP P-450 – intermediários altamente 
reativos formados dentro dos microssomas – ligam-se covalentemente à própria enzima para formar um 
composto de adição droga-hapteno do medicamento que bloqueia a enzima e lesa a célula. A haptenização, 
então, provoca uma resposta imunológica diretamente contra o antígeno recentemente formado ou neoantígeno. 
Tem sido demonstrado que os citocromos P-450 deslocam-se para a membrana plasmática e, como 
consequência, permitem que o complexo droga-P450 se torne o alvo de ataque citolítico subsequente. Não está 
claro se os alvos são os adutos ou os peptídeos menores processados e apresentados pelo complexo maior de 
histocompatibilidade esquemas classe I e classe II. A associação entre neoantígenos, anticorpos e 
medicamentos hepatotóxicos implica mecanismo imunológico. 
Independentemente se uma droga isolada causa necrose celular importante, o composto de adição P-450-droga 
pode desencadear uma resposta imunológica. Qualquer complexo subsequente P-450-medicamento presente 
na superfície do hepatócito desencadearia uma resposta posterior. As respostas podem ser mediadas por 
anticorpos ou podem ocorrer por ataque citolítico direto dos linfócitos T. Componentes específicos da resposta 
imunológica geneticamente determinados podem ser importantes. Um haplótipo específico do antígeno 
leucocitário humano (HLA) foi associado à hepatite induzida por amoxicilina-clavulanato, e polimorfismos 
foram identificados para o promotor da interleucina-10 e para o fator de necrose tumoral alfa. Para cada 
paciente com lesão secundária grave decorrente de substâncias químicas e fármacos, existem muitos outros 
indivíduos com elevações assintomáticas de aminotransferases que não pioram apesar do uso contínuo da droga 
— algumas vezes, isso é descrito como resposta adaptativa. 
Outros Mecanismos: Na colestase induzida por medicamentos, as alterações das proteínas ou dos processos 
de transportes específicos nos hepatócitos ou colangiócitos podem ser os eventos principais. O estrogênio pode 
causar várias alterações no transporte de membrana canalicular, afetando, entre outros, a bomba canalicular de 
sais biliares. O desacoplamento ou inibição da respiração mitocondrial pode levar à esteatose microvesicular. 
AgentesHepatotóxicos: Embora haja exemplos de toxicidade relacionada a dose, muitos medicamentos 
envolvidos na doença hepática podem causar toxicidade imprevisível, idiossincrásica. 
 Agentes Intrínsecos (Dependentes da Dose) 
O acetaminofeno, ou paracetamol, parece ter efeito dose-resposta nítido, embora, normalmente, a idiossincrasia 
também desempenhe um papel. Algumas toxinas, como a α-amanitina produzida pelos cogumelos Amanita, 
causam lesão relacionada à dose. O envenenamento por Amanita pode ocorrer após a ingestão de cogumelos 
Amanita phalloides (chapéu ou taça da morte) ou Amanita virosa (fungo mortal). O efeito tóxico dependente 
da dose sobre o fígado é atribuído à amatoxina, um ingrediente dos cogumelos que tem seu efeito tóxico 
exacerbado pelas características de sua recirculação êntero-hepática. O efeito tóxico ocorre em cada ciclo da 
recirculação pelo fígado. 
Fármacos/toxinas em que o efeito de dose-resposta é observado 
FÁRMACO/TOXINA RESPOSTA 
Acetaminofeno Dose total, única vs. doses múltiplas 
Amiodarona Dose total em função do tempo 
Bronfenaco Toxicidade ocorre somente após uso por tempo 
prolongado 
Cocaína Colapso vascular relacionado à dose 
Ciclofosfamida Relacionado à dose, piora com elevação prévia da 
ALT 
Ciclosporina Colestase com níveis sanguíneos tóxicos, fenótipo 
CYP3A 
Metotrexato Aminotransferase/fibrose; dose única/dose total 
Niacina Doses elevadas produzem colapso vascular 
Contraceptivos orais Uso prolongado produz adenomas hepáticos 
Tetraciclina Dose total, disfunção renal 
Toxinas (fósforo amarelo, tetracloreto de carbono, 
toxina Amanita, toxinas bacterianas) 
Dose total 
ALT: alanina aminotransferase 
 
Reações Idiossincrásicas: A maioria das reações medicamentosas ocorre em 1 em 1.000 a 1 em 200.000 
pacientes. Entre as características dessas reações idiossincrásicas incluem-se a sua ocorrência infrequente, os 
intervalos de tempo variados entre a exposição inicial e a ação; e a gravidade variável das reações entre os 
indivíduos afetados. Também existem similaridades como os “efeitos de classe” (medicamentos semelhantes 
exibem características similares), padrão consistente para cada medicamento, e o fato de que a reexposição 
com um agente responsável geralmente desencadeia reação mais grave, com latência mais curta comparada 
com a exposição inicial. 
 
Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), antibióticos e anticonvulsivantes estão 
associados a maior frequência à doença hepática induzida por medicamentos, ao contrário dos hormônios, os 
fármacos anti-hipertensivos, a digoxina e os fármacos antiarrítmicos, que raramente estão implicados. Em 
alguns casos, as reações idiossincráticas são tão raras que uma droga continua a ser utilizada, se a sua eficácia 
ou a singularidade faz com que o risco seja aceitável. Um exemplo é a isoniazida, um dos poucos medicamentos 
implicados na lesão hepática induzida por medicamentos nos países em desenvolvimento. Nos indivíduos que 
recebem isoniazida como agente único para a profilaxia da tuberculose, 15% a 20% podem desenvolver níveis 
aumentados de aminotransferases, mas apenas 0,1% a 1% desenvolvem necrose hepática grave – uma alta taxa 
comparada com outras reações medicamentosas idiossincrásicas, mas suficientemente baixa, tanto que a 
isoniazida, em virtude de sua efetividade, continua sendo um medicamento-chave. 
Manifestações clínicas: Frequentemente, os pacientes apresentam poucas queixas ou elas são inespecíficas, a 
despeito de níveis elevados de aminotransferases, em geral desproporcionais aos sintomas relatados. As 
características clínicas incluem náuseas, fadiga, dor ocasional no quadrante superior direito e sintomas 
inespecíficos similares a outras formas de hepatite. 
A febre ou a faringite (tipicamente encontradas nas reações à fenitoína) podem estar presentes. Nenhum achado 
físico específico é encontrado, exceto possivelmente por erupção cutânea que levante a suspeita de intoxicação 
medicamentosa. Qualquer paciente que desenvolva icterícia está sujeito a apresentar evolução grave ou fatal 
da doença, no entanto, os pacientes que continuam o uso do medicamento, apesar da icterícia, possuem esse 
risco mais alto. 
Diagnóstico: Níveis anormais de aminotransferases concomitantes ao uso de um medicamento recém 
administrado devem levantar suspeita de reação induzida pelo medicamento e seu uso deve ser interrompido 
imediatamente, em vez de aguardar por exames diagnósticos que confirmem ou excluam a hipótese inicial. 
Essa descontinuação imediata do medicamento no primeiro sinal de doença hepática pode prevenir lesões 
hepáticas potencialmente fatais. 
A avaliação de um paciente com suspeita de reação medicamentosa é direcionada para o estabelecimento da 
relação com todos os medicamentos ou produtos fitoterápicos que o paciente possa ter ingerido. Os 
medicamentos responsáveis geralmente foram utilizados entre cinco e 90 dias antes do início dos sintomas. 
Evidências de hepatite viral, cálculos biliares, doença hepática alcoólica, gravidez, insuficiência cardíaca 
direita grave ou um período de hipotensão apontam para essas causas específicas. Com menor frequência, o 
citomegalovírus, o vírus de Epstein-Barr, ou o herpes-vírus podem causar lesões hepáticas, principalmente em 
indivíduos imunossuprimidos. Se todas essas causas forem excluídas, a relação temporal se adequar e o 
paciente melhorar após a suspensão do medicamento, o diagnóstico é mais seguro. A biópsia hepática possui 
valor limitado porque o quadro histopatológico, na maioria das lesões hepáticas induzidas por medicamentos, 
não é diferente do encontrado na hepatite viral. No entanto, uma eventual biópsia de fígado em um caso 
enigmático pode revelar eosinófilos ou granulomas consistentes com uma reação medicamentosa. 
Tipos de Reações Medicamentosas: Embora a maioria das lesões hepáticas envolva necrose ou apoptose 
direta do hepatócito (lesão hepatocelular), alguns medicamentos preferencialmente lesam os ductos ou 
canalículos biliares, causando colestase sem dano significativo do hepatócito. Outros fármacos lesam as células 
sinusoidais ou apresentam padrão particular de lesão hepática em que ocorre comprometimento de vários tipos 
de células (tipo misto). Outro enfoque das reações medicamentosas enfatiza as alterações histopatológicas 
envolvidas e o tipo de célula. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cada forma de lesão hepática visa a organelas específicas, apesar de várias 
organelas poderem ser afetadas. O hepatócito, no centro, pode ser afetado por, 
pelo menos, seis vias. 
A. A interrupção do fornecimento de cálcio intracelular provoca a 
desmontagem da fibrila de actina na superfície do hepatócito, o que resulta na 
formação de bolhas na membrana plasmática e subsequente ruptura e lise 
celular. 
B. Nas doenças colestáticas, a quebra dos filamentos de actina pode ocorrer 
com perda dos processos vilosos. A interferência nas bombas iônicas limita a 
excreção de bilirrubina e outros compostos orgânicos. 
C. A maioria das reações hepatocelulares envolve o sistema do citocromo P-
450. Areação de alta energia envolvida pode desencadear a ligação do 
fármaco à enzima e criar um novo composto de adição. 
D. O composto fármaco-enzima pode deslocar-se para a superfície celular e 
servir como imunógeno-alvo para o ataque citolítico das células T. 
E. A ativação das vias apoptóticas resulta em morte celular. 
F. A inibição da β-oxidação ou da respiração mitocondrial resulta no acúmulo 
de gordura microvesicular e acidose lática, padrão característico de vários 
agentes, incluindo análogos de nucleosídeos, tetraciclina e aspirina. 
Reações Hepatocelulares: As reações hepatocelulares representam o tipo mais comum de doença hepática 
induzida por medicamentos, constituindo 90% dos casos. Elas são caracterizadas por alterações de enzimas 
hepáticas que refletem lesão hepatocelular. Geralmente, a melhora é rápidacom sua suspensão (um a dois 
meses) e apenas alguns pacientes desenvolvem insuficiência hepática aguda fulminante com encefalopatia 
hepática. 
Achados histológicos incluem necrose e infiltração celular. A necrose pode ser circunscrita a uma área, ou 
zonal, (p. ex., induzida por acetaminofeno ou tetracloreto de carbono), ou difusa (p. ex., induzida pelo 
halotano), e a resposta inflamatória consiste em linfócitos ou eosinófilos. A necrose maciça pode causar 
insuficiência hepática aguda e morte. 
A toxicidade do acetaminofeno é a forma mais comum de insuficiência hepática aguda observada nos Estados 
Unidos, constituindo o exemplo mais bem compreendido de toxicidade direta ao hepatócito. A incidência de 
intoxicação por acetaminofeno varia amplamente em todo o mundo, mas está se tornando mais frequente e 
disseminada. A lesão hepática ocorre previsivelmente após superdosagem com intenção suicida. Ocorre, 
também, quando usado em doses excessivas ou, algumas vezes, mesmo em doses terapêuticas para alívio da 
dor. A toxicidade aumentada ocorre quando os pacientes estão em jejum ou são etilistas crônicos, devido à 
indução enzimática e depleção da glutationa pelo álcool e jejum; por outro lado, a ingestão aguda de álcool 
pode proteger o indivíduo da intoxicação do acetaminofeno durante o período em que está bebendo. 
Subsequentemente, um aumento rebote na CYP2E1 disponível resulta em maior toxicidade nas 12 horas após 
a ingestão, devido à indução enzimática. Pacientes com superdosagem acidental de acetaminofeno podem 
experimentar pior evolução que pacientes suicidas, porque os primeiros procuram o tratamento mais 
tardiamente, mesmo que os pacientes suicidas tenham ingerido doses maiores. A melhor evolução após 
ingestão aguda pode ser explicada pela atenção médica mais precoce e pelo uso de N-acetilcisteína, um antídoto 
eficiente. No entanto, um quinto das tentativas de suicídio usando acetaminofeno está associado à lesão 
hepática grave com risco potencial para evolução fatal. 
Os valores extremamente elevados de aminotransferases (geralmente > 6.000 UI/L e, algumas vezes, de até 
30.000 UI/L) observados na ingestão suicida e acidental de acetaminofeno ajudam a distinguir esses casos da 
hepatite viral ou de outra lesão medicamentosa. O antídoto N--acetilcisteína deve ser administrado por sonda 
nasogástrica na admissão e nas próximas 72 horas, de modo a oferecer o substrato glutationa. O tratamento-
padrão consiste na administração intravenosa de Nacetilcisteína, começando com a dose de 140 mg/kg em 300 
mL de soro glicosado 5% durante uma hora, seguida pela dose de 70 mg/kg em soro glicosado 5% durante uma 
hora, administrada a cada quatro horas, por 48 horas. Outro esquema proposto consiste em dose de ataque de 
140 mg/kg administrada por via oral, seguida por 70 mg/kg a cada quatro horas, por 17 doses (72 horas). A 
sobrevida esperada é superior a 80%, embora ocasionalmente o transplante de fígado seja necessário. 
Reações Colestáticas: As reações colestáticas foram descritas para muitos fármacos. A colestase é mais bem 
definida como o insucesso da bile em alcançar o duodeno, e os sintomas comuns são a icterícia e o prurido. A 
colestase pura, sem sinais de necrose hepatocelular, é quase que exclusivamente observada em pacientes que 
usam contraceptivos orais, esteroides anabolizantes, antagonistas dos hormônios sexuais, como o tamoxifeno. 
A hepatite colestática aguda é caracterizada histologicamente por colestase (canalículos dilatados, grânulos 
marrons no citoplasma dos hepatócitos), algum grau de necrose hepatocelular e lesão dos ductos biliares e 
infiltração inflamatória por leucócitos polimorfonucleares. Os medicamentos que causam esse tipo de reação 
incluem a carbamazepina, o trimetoprimsulfametoxazol e o captopril. 
Reações Imunoalérgicas: Os medicamentos também podem estar associados a reações alérgicas definidas. 
Um mecanismo tóxico-imunológico combinado está envolvido na lesão hepática causada pelo anestésico 
halotano, um hidrocarboneto fluorado que causa lesão hepática grave, frequentemente fatal após exposições 
múltiplas (Capítulo 440). Outros hidrocarbonetos fluorados, incluindo o isoflurano e o desflurano, 
ocasionalmente acarretam a mesma resposta. Embora o halotano nunca tenha sido retirado do mercado, seu 
uso ficou limitado pelo advento de agentes mais seguros. As reações de hipersensibilidade, como febre, 
eosinofilia e erupções cutâneas, são comuns. O halotano pode induzir febre, eosinofilia e anticorpos 
antimicrossomais. A citotoxicidade direta e a toxicidade mediada por mecanismos imunológicos são 
observadas, consistentes com a observação clínica que a toxicidade grave pelo halotano ocorre com exposições 
repetidas. Embora as evidências de lesão geralmente possam ser identificadas dentro de uma semana a partir 
da primeira exposição, o intervalo para toxicidade é reduzido e o dano torna-se mais grave a cada exposição 
sucessiva, compatível com uma resposta imunológica. 
Esteato-Hepatite: A esteatose hepática pode estar presente sob as formas microvesicular ou macrovesicular. 
A esteatose macrovesicular, a forma mais comum, é caracterizada histopatologicamente por hepatócitos 
contendo vacúolo único de gordura que preenche o hepatócito e desloca o núcleo para a periferia da célula. A 
esteatose macrovesicular normalmente é causada por álcool, diabetes ou obesidade. Alguns medicamentos 
(como os corticoides ou o metotrexato) podem causar essas alterações hepáticas. A amiodarona está associada 
a quadro que lembra a hepatite alcoólica, algumas vezes com progressão para a cirrose. A fisiopatologia 
envolve o acúmulo de fosfolipídios no fígado, olhos, tireoide e pele. O tratamento é feito inicialmente com a 
suspensão do medicamento e observação, embora seja ressaltado que a meia-vida da amiodarona é prolongada. 
O tamoxifeno, usado em esquemas a longo prazo para prevenção de câncer de mama recorrente, também está 
associado a quadro de esteato-hepatite evoluindo para cirrose. 
Efeitos dos Esteroides Sexuais: Os esteroides anabólicos, como a metiltestosterona, podem causar colestase. 
Os androgênios podem causar peliose hepática e tumores benignos ou malignos. Os contraceptivos orais podem 
acarretar colestase, adenomas hepáticos ou síndrome de Budd-Chiari (trombose da veia hepática). Os 
antiandrogênios usados para tratar o câncer de próstata, como a flutamida e a nilutamida, e os fármacos anti-
hipofisários, como o acetato de ciproterona, também estão associados à lesão hepatocelular grave. 
Outras Reações Medicamentosas: Outras reações medicamentosas menos graves envolvendo o fígado 
incluem reações granulomatosas, fibrose, lesão isquêmica e lesão hepática crônica autoimune. O tipo de reação 
observada pode ser útil para determinar o agente provável, porque muitos fármacos têm o perfil de lesão 
específica. Padrão de doença veno-oclusiva com obliteração das pequenas veias intra-hepáticas, congestão 
sinusoidal e necrose são observados habitualmente em pacientes submetidos a transplante de medula óssea que 
recebem quimioterapia com ciclofosfamida (Cytoxan®) ou bussulfan. Os sintomas, incluindo acúmulo rápido 
de ascite, hepatomegalia dolorosa e icterícia, desenvolvem-se após o início do esquema quimioterápico. 
Raramente, agentes fitoterápicos como os alcaloides da pirrolizidina (Crotolaria e Senecio encontrados no chá 
de ervas da Jamaica) podem causar doença veno-oclusiva. 
As toxinas estão associadas à lesão direta aos hepatócitos de forma dose-dependente. Os solventes orgânicos, 
como o tetracloreto de carbono e o tricloroetileno, causam lesão centrolobular. O fósforo amarelo, encontrado 
em estalinhos e venenos para rato, raramente causa lesão hepática, seja por exposição acidental, seja 
intencional. Os sintomas de envenenamento são similares aos de qualquer outro tipo de hepatite. 
Diagnóstico Diferencial: O diagnóstico diferencial da lesão hepática induzida por drogase toxinas deve ser 
feito com todo o espectro das doenças hepáticas. Porque o quadro clínico da lesão hepática induzida por 
medicamentos varia de hepatocelular puro a colestático puro, um altoíndice de suspeita deve ser mantido, 
mesmo quando a lesão hepática induzida por drogas e substâncias tóxicas não for óbvia logo de início. 
Para hepatotoxinas dose-dependentes, o diagnóstico pode ser mais fácil de se estabelecer do que para reações 
medicamentosas idiossincrásicas. Os níveis séricos de acetaminofeno, uma anamnese detalhada e 
anormalidades bioquímicas sugestivas (níveis elevados de aminotransferases) geralmente revelam a 
superdosagem de acetaminofeno, enquanto o diagnóstico de envenenamento por Amanita depende da 
anamnese, sintomas de gastroenterite (reação muscarínica) e da identificação positiva do cogumelo. 
Para reações medicamentosas idiossincrásicas, algumas vezes o diagnóstico é mais difícil de se estabelecer. 
Formulário padronizado desenvolvido por um painel internacional oferece sistema valioso de pontuação para 
avaliação da causalidade, denominado RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method). Estas 
orientações descrevem as etapas para nortear um médico experiente na avaliação da probabilidade de reações 
medicamentosas. As avaliações de fatores de causalidade tipicamente incluem a relação temporal, o curso após 
a interrupção do medicamento, fatores de risco, fármacos concomitantes, relação de causas não farmacológicas 
(hepatite viral), informação prévia concernente ao medicamento e resposta à reexposição, que tipicamente não 
é solicitada. 
• HEPATITE AUTOIMUNE 
REFERÊNCIA: Cecil 
A hepatite autoimune é um distúrbio inflamatório crônico do fígado, caracterizado pela presença de 
autoanticorpos no soro, níveis séricos elevados de imunoglobulinas, e uma frequente associação com outras 
doenças autoimunes. 
Epidemiologia e fisiopatologia: A hepatite autoimune apresenta-se tipicamente entre as idades de 15 e 25 
anos ou entre as idades de 45 e 60 anos, e é mais comum em mulheres. Juntamente com a cirrose biliar primária 
e esclerosante primária colangite, a hepatite autoimune é uma das três principais doenças hepáticas autoimunes. 
Acredita-se que a hepatite autoimune seja causada por reações autoimunes contra hepatócitos normais em 
pessoas geneticamente predispostas ou em pessoas expostas a agentes não identificados desencadeantes de um 
processo autoimune contra antígenos do fígado. Associações são vistas com o antígeno leucocitário humano 
(HLA) de classe I B8 e de classe II DR3 e DR52a. Em asiáticos, a hepatite autoimune está associada ao HLA 
DR4. 
Manifestações clínicas e diagnóstico: A hepatite autoimune tende a ser mais grave em seu início do que as 
hepatites crônicas B ou C, e progride para a fase final da doença hepática se não for tratada com 
imunossupressão. Embora seja ocasionalmente detectada por elevados níveis séricos de aminotransferases em 
uma avaliação de saúde de rotina, a maioria dos pacientes apresenta fadiga e icterícia. As elevações nos níveis 
de bilirrubina ou de fosfatase alcalina indicam doença mais grave ou avançada. Os pacientes tipicamente têm 
elevações importantes nos níveis séricos de gamaglobulinas, especificamente nos níveis de imunoglobulina G, 
bem como de autoanticorpos dirigidos a constituintes celulares não órgão-específicos. 
A hepatite autoimune tipo 1 (clássica) é caracterizada pela presença de anticorpos antinuclear, antimúsculo liso 
com títulos ≥1:80 (>1:20 em crianças), antiactina e de anticorpos antirreceptores de asialoglicoproteína. A 
hepatite autoimune tipo 2 é caracterizada por elevações similares de anticorpo antimicrossoma de fígado-rim 
tipo 1 e anticorpo anticitosol hepático tipo 1, usualmente sem anticorpos antinucleares ou antimúsculo liso. A 
biópsia hepática mostra alterações que são típicas de todos os tipos de hepatite crônica, exceto pelo exuberante 
infiltrado de células plasmáticas e pela presença de hepatócitos em rosetas. 
Prognóstico: O prognóstico está geralmente relacionado à fase histológica da doença. Os pacientes que 
inicialmente responderam a terapia podem permanecer controlados por muitos anos e os que evoluem para fase 
final da doença hepática necessitam de transplante de fígado. 
2. Caracterizar hepatites virais (A até E), descrevendo: 
• EPIDEMIOLOGIA 
REFERÊNCIA: Boletim epidemiológico de Hepatites Virais – 2020 – Ministério da Saúde 
De 1999 a 2019, foram notificados no Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan) 673.389 casos 
confirmados de hepatites virais no Brasil. Destes, 168.036 (25,0%) são referentes aos casos de hepatite A, 
247.890 (36,8%) aos de hepatite B, 253.307 (37,6%) aos de hepatite C e 4.156 (0,6%) aos de hepatite D. 
 
• HEPATITE A 
Os casos de hepatite A concentram-se, em sua maioria, nas regiões Nordeste e Norte, que juntas reúnem 55,6% 
de todos os casos confirmados no período de 1999 a 2019. As regiões Sudeste, Sul e Centro-Oeste abrangem 
17,9%, 15,4% e 11,1% dos casos do país, respectivamente. Entre as Unidades da Federação, os estados do 
Amazonas e do Paraná são os que mais concentram casos de hepatite A, com 8,5% e 7,3% de todos os casos 
do país, respectivamente, enquanto Sergipe é o estado que apresenta o menor volume de casos notificados, 
totalizando 0,9%. 
A taxa de incidência de hepatite A no Brasil tem mostrado tendência de queda, passando de 5,7 casos em 2009 
para 0,4 por 100 mil habitantes em 2019 – uma redução de 93,0%. Estratificando-se as análises por região, 
nota-se uma similar tendência de diminuição no país, com destaque para a região Norte, que demorou mais a 
apresentar queda e mostrou as maiores taxas e variações, e para a região Sudeste, que em 2017 e 2018 
apresentou uma elevação na taxa. 
No período de 2009 a 2019, a proporção de casos de hepatite A no sexo masculino foi de 55,3%, e no sexo 
feminino, de 44,7%. Com relação aos casos notificados no ano de 2019, a proporção entre indivíduos do sexo 
masculino foi de 60,6%, e de 39,4% entre indivíduos do sexo feminino. Ao longo do período, a razão de sexos 
variou pouco, à exceção de 2017 e 2018, quando atingiu 2,7 e 2,1, respectivamente 
Apesar de a taxa de incidência de hepatite A ter permanecido mais elevada em menores de dez anos de idade, 
há redução em todos os grupos etários até o ano de 2015. Dos casos acumulados de hepatite A no país, aqueles 
ocorridos na faixa etária de 0 a 9 anos correspondem a 53,0% (1999 a 2019). A partir de 2017, entretanto, as 
maiores taxas foram entre os indivíduos na faixa etária de 20 a 39 anos, principalmente entre os homens. 
Quando analisada a categoria de exposição dos casos de hepatite A em homens de 20 a 39 anos, observa-se 
que, até 2015, a maioria desses casos tinha como provável fonte/mecanismo de infecção a água ou algum 
alimento contaminado. A partir de 2016, no entanto, observase redução do percentual de casos ocorridos por 
via alimentar, acompanhada de aumento do percentual de casos transmitidos por via fecal-oral associados à 
prática sexual e do percentual de casos com mecanismo de transmissão ignorado. Esses resultados indicam que 
o aumento da hepatite A entre homens de 20 a 39 anos, principalmente na região Sudeste, estava possivelmente 
relacionado à prática sexual. 
 
Em relação ao critério raça/cor, verificou-se uma melhoria na qualidade dos dados relativos a essa informação 
para hepatite A até 2015. O percentual de notificações sem preenchimento ou com marcação do campo 
“ignorado” diminuiu de 94,5% em 1999 para 8,1% em 2015. A partir de 2016, no entanto, esse percentual 
voltou a crescer, chegando a 18,8% em 2018 e decrescendo para 15,8% em 2019. Considerando-se os 
indivíduos com a informação de raça/cor conhecida no ano de 2019, aqueles autodeclarados pardos ou pretos 
concentram a maior proporção de casos (50,8%, sendo 43,5% pardos e 7,3% pretos), seguidos dos brancos 
(47,1%), amarelos (1,8%) e indígenas (0,3%). 
O coeficientede mortalidade por hepatite A como causa básica mostra tendência de queda em todas as regiões 
brasileiras nos últimos dez anos. 
• HEPATITE B 
No período de 1999 a 2019, foram notificados 247.890 casos confirmados de hepatite B no Brasil; desses, a 
maioria está concentrada na região Sudeste (34,5%), seguida das regiões Sul (31,6%), Norte (14,6%), Nordeste 
(10,2%) e Centro-Oeste (9,0%). 
Na Tabela 10 e na Figura 10, está apresentado o ranking da taxa de detecção de hepatite B segundo as capitais, 
organizadas da maior para a menor taxa, no ano de 2019. Visualiza-se que 13 capitais, em 2019, mostraram 
taxa de detecção superior à do país (que é de 6,6 casos por 100 mil habitantes), Boa Vista apresentou a maior 
taxa (30,6 casos por 100 mil habitantes), seguida de Rio Branco (25,2 casos por 100 mil habitantes). 
 
Doze Unidades Federativas apresentaram taxas de detecção de hepatite B superiores às observadas em suas 
capitais, a saber, da maior para a menor taxa da capital: Acre, Rondônia, Amazonas, Paraná, Mato Grosso, 
Santa Catarina, Goiás, Pará, Minas Gerais, Rio de Janeiro, Bahia e Amapá. 
Do total de casos de hepatite B notificados de 1999 a 2019, 135.535 (54,7%) ocorreram entre homens. Entre 
2009 e 2019, a razão de sexos (M:F) variou em torno de 11 e 13 homens para cada dez mulheres. As taxas de 
incidência, tanto em indivíduos do sexo masculino quanto do sexo feminino, vêm apresentando tendência de 
queda desde 2012. 
 
A distribuição dos casos detectados de hepatite B segundo faixa etária e sexo mostra que, do total de casos 
acumulados, a maioria se concentrou entre indivíduos de 25 a 39 anos (38,0% dos casos). Em 2019, o maior 
percentual de casos notificados ocorreu entre as pessoas de 60 anos ou mais (14,6%). A maior taxa de detecção 
foi observada em indivíduos de 50 a 54 anos: em torno de 12 casos para cada 100.000 habitantes. 
Na estratificação segundo sexos, 60,2% dos casos acumulados (1999 a 2019) de hepatite B entre homens 
ocorreu em indivíduos de 25 a 49 anos de idade. Entre as mulheres, 52,9% dos casos foram observados entre 
aquelas de 20 a 39 anos. 
A distribuição proporcional dos casos segundo raça/cor, em 2019, mostrou pela primeira vez uma alteração, 
com a maior concentração entre as pessoas autodeclaradas pardas e pretas (55,1%, sendo 44,1% pardas e 11,0% 
pretas), seguidas das brancas (42,5%), amarelas (1,4%) e indígenas (1,0%). 
Quanto à provável fonte ou mecanismo de transmissão dos casos notificados, observou-se que, em mais da 
metade (58,8%) dos casos da série histórica, essa informação foi registrada como “ignorada”, dificultando uma 
melhor avaliação sobre as prováveis fontes de infecção. A partir dessa limitação, dentre os casos cuja provável 
fonte ou mecanismo de transmissão era conhecido, a maioria ocorreu por via sexual (21,3% do total de casos). 
 
Na comparação por sexos, o número de óbitos por hepatite B entre os homens foi superior ao de mulheres em 
todo o período. Entre os anos de 2000 e 2018, observou-se flutuações na razão de sexos, que variou de 21 para 
31 óbitos entre homens para cada dez óbitos entre mulheres. Em 2018, observou-se razão de sexos de 31 óbitos 
entre homens para cada dez óbitos entre mulheres. O coeficiente de mortalidade por hepatite B entre os homens 
ficou em torno de 0,3 óbito para cada 100 mil habitantes e, entre as mulheres, em torno de 0,1 óbito, no período 
de 2000 a 2018. 
• HEPATITE C 
De 1999 a 2019, foram notificados no Brasil 384.284 casos de hepatite C com pelo menos um dos marcadores 
– antiHCV ou HCV-RNA – reagente. Considerando-se os casos que possuíam ambos os marcadores anti-HCV 
e HCV-RNA reagentes, foram notificados 186.019 casos. 
Na análise da distribuição dos casos com anti-HCV e HCV-RNA reagentes (186.019) por regiões, em 2019, 
57,7% destes ocorreram no Sudeste, 26,7% no Sul, 8,6% no Nordeste, 3,7% no Centro-Oeste e 3,3% no Norte 
(Tabela 24). Entre os casos com anti-HCV ou HCV-RNA reagentes, em 2019, a maior proporção foi no Sudeste 
(51,3%), seguida de 31,5% no Sul, 8,3% no Nordeste, 4,7% no Norte e 4,2% no Centro-Oeste. 
 
Dentre os 253.307 casos confirmados de hepatite C desde 1999, 145.718 (57,6%) ocorreram em indivíduos do 
sexo masculino e 107.491 (42,4%) em indivíduos do sexo feminino. Apesar de o número de casos entre homens 
ser superior, observou-se ligeira diminuição da razão de sexos ao longo dos anos analisados – em 1999, a razão 
de sexos era de 2,2, passando para 1,4 em 2009 e para 1,3 no ano de 2019. 
 
Em todo o período, observa-se que o maior percentual dos casos notificados de hepatite C ocorreu na faixa 
etária acima de 60 anos (21,6%), e essa tendência também é observada em ambos os sexos, chegando a um 
percentual de 26,3% no sexo feminino. 
Em 2019, as maiores taxas de detecção foram observadas, em ambos os sexos, na faixa etária de 55 a 59 anos, 
chegando a uma taxa de detecção de 36,3 casos por 100 mil habitantes entre homens e 21,3 entre mulheres. 
Em relação às pessoas mais jovens (até 34 anos de idade), as taxas de detecção observadas foram similares 
entre os sexos. 
Ainda em 2019, entre os casos que incluíram a informação referente à raça/cor, 56,1% foram referidos como 
brancos, 32,7% como pardos, 9,9% como pretos, 1,1% como amarelos e 0,2% como indígenas. 
Quanto à provável fonte ou mecanismo de infecção, observa-se falta de informação em 56,3% dos casos 
notificados, o que dificulta a análise sobre as prováveis fontes de infecção desses casos. Em 2019, o percentual 
de ignorados foi ainda maior, correspondendo 68,1% dos casos. Em todo período, observa-se que a provável 
fonte de infecção foi o uso de drogas, correspondendo a 12,1% do total de casos, seguido de transfusão 
sanguínea (10,3%) e de relação sexual (8,9%). Em 2019, a proporção de infecções por via sexual (9,2%) foi 
superior ao percentual de infecções relacionadas ao uso de drogas (7,1%), e a proporção de infecções por via 
transfusional foi de 5,1%. 
 
No período de 2007 a 2019, 8,8% (19.660) do total de casos notificados de hepatite C apresentaram coinfecção 
com o HIV. No entanto, observou-se, ao longo desses anos, uma redução no percentual de coinfecção, que 
passou de 10,1% em 2009 para 6,6% em 2019. Entre as regiões brasileiras, a maior proporção de indivíduos 
coinfectados com HIV ocorreu no Sul, com 11,7% do total dos casos notificados de hepatite C. 
Os óbitos por hepatite C são a maior causa de morte entre as hepatites virais. O número de óbitos devidos 
a essa etiologia vem aumentando ao longo dos anos em todas as regiões do Brasil. De 2000 a 2018, foram 
identificados 57.023 óbitos associados à hepatite C; destes, 53,3% (30.397) tiveram essa etiologia como causa 
básica. 
Em 2018, a diferença entre o número de óbitos por hepatite C segundo sexo é cerca de 50% maior entre os 
homens do que em mulheres (razão de sexos de 1,5). Também nesse ano observou-se um coeficiente de 
mortalidade superior entre os homens, de 0,9 óbito para cada 100 mil habitantes, enquanto a taxa observada 
entre as mulheres foi de 0,6. 
• HEPATITE D 
No período de 1999 a 2019, foram notificados no Brasil 4.156 casos confirmados de hepatite D. A maior 
ocorrência se deu na região Norte, com 74,4% dos casos notificados, seguida da região Sudeste (10,5%), Sul 
(6,1%), Nordeste (5,5%) e Centro-Oeste (3,4%). Em 2019, foram notificados 164 casos no país, sendo 104 
(63,4%) na região Norte. 
A maioria dos casos em toda a série histórica foi entre homens (58,1%). Em 2019, observou-se um aumento 
da razão de sexos, que passou de 1,4 em 2018 para 2,0 (dois homens para cada mulher). 
A distribuição etária dos casos notificados de hepatite D demonstrou que a população infectada é mais jovem; 
mais da metade dos indivíduos (50,8% do total de casos) possuía idade entre 20 a 39 anos no período analisado, 
e 16,9% dos casos tinham idade superior a 50 anos. 
Em relação ao critério raça/cor, a maioria dos casos ao longo da série histórica verificou-seentre indivíduos 
autodeclarados pretos ou pardos (61,8%, sendo 56,8% pardos e 5,0% pretos), seguidos de brancos (17,1%), 
indígenas (6,9%) e amarelos (1,4%). 
De 2000 a 2018, foram identificados 740 óbitos associados à hepatite D, dos quais 504 (68,1%) tiveram essa 
etiologia como causa básica. A maioria dos óbitos ocorreu na região Norte (59,9%), seguida das regiões 
Sudeste (17,3%), Sul (11,1%), Nordeste (8,9%) e Centro-Oeste (2,8%). 
• HEPATITE E 
REFERÊNCIA: Boletim epidemiológico - Departamento de Aids, DST e Hepatites Virais 
Com uma frequência menor quando comparada às hepatites A, B e C, os casos de hepatite E confirmados no 
país totalizam 874, no período de 1999 a 2010, sendo que 50,6% (442) destes foram registrados na Região 
Sudeste. Em 2009 e em 2010 foram registrados, no país, 75 e 62 casos da doença, respectivamente. 
É uma doença considerada quase que uma exclusividade de áreas pobres dos continentes asiático e africano. 
Na realidade, parece que o vírus da hepatite E possui ampla circulação mundial, e muitos casos de hepatopatia 
– tanto aguda quanto crônica (sim, hepatopatia CRÔNICA, ao contrário do que se pensava antigamente) – 
talvez estejam relacionados a ele. 
A forma epidêmica da hepatite E é comum na Ásia e na África, bem como em outras regiões em 
desenvolvimento (ex.: México). Não há relato de cronificação da hepatite E epidêmica, e a doença predomina 
em adolescentes e adultos jovens. Trata-se de uma condição relativamente agressiva (a proporção de casos que 
apresenta infecção clinicamente aparente é grande) cuja taxa média de letalidade gira em torno de 5%. É digno 
de nota que existe um subgrupo onde a ocorrência de formas graves tende a ser maior: as gestantes. Nelas 
(principalmente quando a infecção é adquirida no terceiro trimestre), os casos de hepatite fulminante chegam 
a 20-30% do total. 
• FISIOPATOLOGIA 
REFERÊNCIA: Cecil 
• HEPATITE A 
Patógeno: HAV é um membro da família Picornaviridae, gênero Hepatovírus. A partícula viral da hepatite A 
é um capsídeo icosaédrico não envelopado de 27 nm que expressa o antígeno da hepatite A e contém um 
genoma RNA de cadeia positiva de aproximadamente 7,5 kb de comprimento. Pelo menos quatro diferentes 
genótipos HAV foram descritos em seres humanos (genótipos I, II, III e VII), com o genótipo I predominando 
em todo o mundo. Outros genótipos foram isolados em primatas não humanos. É ainda pouco claro até que 
ponto os genótipos diferentes estão associados a distintos cursos clínicos de infecção. 
Transmissão: A HAV é geralmente transmitida via fecal-oral, na maioria das vezes diretamente de pessoa 
para pessoa ou através da ingestão de alimentos ou água contaminados com fezes. A transmissão por transfusão 
de sangue tem sido relatada, e casos isolados de transmissão perinatal aparente têm sido descritos. Grupos de 
alto risco para hepatite A aguda incluem os viajantes para países em desenvolvimento, crianças em creches e 
seus pais, homens que fazem sexo com homens, usuários de drogas injetáveis, hemofílicos, que recebem 
produtos de plasma, e as pessoas em instituições. 
Fisiopatologia: O genoma serve como um RNA mensageiro e contém uma fita aberta de leitura única que 
codifica tanto as proteínas virais estruturais quanto as não estruturais. Após a ligação a um receptor específico 
na superfície dos hepatócitos, o vírus penetra nas células e é desenvelopado. Eventos subsequentes que ocorrem 
exclusivamente no citoplasma incluem tradução da fita aberta de leitura única em uma poliproteína que é 
posteriormente processada para gerar as proteínas virais maduras; replicação em um complexo de replicação 
ligada à membrana, que gera novos genomas virais, que são posteriormente utilizados para a produção de 
proteína viral e montagem de partículas virais; e acondicionamento de genomas recém-formados em partículas 
novas que são exportados para fora das células. O vírus é secretado na bile e, em menor extensão, no soro. 
• HEPATITE B aguda 
Patógeno: O HBV é um membro da família Hepadnaviridae, gênero Hepadnavírus. O vírion infeccioso, a 
partícula de Dane, é de 42 a 47 nm de diâmetro. Possui um envelope e uma cápside ou núcleo que contém o 
genoma de DNA circular, de fita parcialmente dupla. O genoma HBV é menor genoma do vírus humano 
conhecido, com cerca de 3.000 nucleotídeos. 
Transmissão: Quatro vias principais de transmissão são responsáveis pelas infecções agudas por HBV: (1) de 
transmissão sexual, que é a principal via em áreas industrializadas, (2) de transmissão da mãe para o bebê 
perinatal, que está associado a uma taxa muito elevada (> 90%) de infecção crônica e é a causa principal de 
transmissão do HBV na Ásia, (3) de transmissão horizontal através do contato não sexual interindividual, o 
que é frequente em uma idade jovem na África e está associada à evolução para a cronicidade em cerca de 15% 
dos casos e (4) transmissão percutânea por sangue e seus produtos, materiais cirúrgicos ou clínicos perigosos 
ou uso de drogas injetáveis. 
Nos países industrializados, os grupos de alto risco para infecção pelo HBV inclui indivíduos nascidos em 
áreas onde o HBV é endêmica, incluindo os imigrantes e crianças adotadas, os indivíduos que não foram 
vacinados quando crianças, cujos pais nasceram em regiões onde o HBV é endêmica; contato com familiares 
e contatos sexuais com indivíduos HBsAg positivos; pessoas que já consumiram drogas injetaveis; pessoas 
com múltiplos parceiros sexuais ou histórico de doença sexualmente transmissível, homens que fazem sexo 
com homens; detentos em penitenciárias, pacientes infectados com HCV, ou HIV, pacientes submetidos à 
diálise renal; receptores de sangue ou hemoderivados antes de 1987, e profissionais de saúde. 
Fisiopatologia: O genoma do HBV contém pelo menos quatro fitas abertas de leitura sobrepostos que 
codificam uma série de proteínas virais estruturais e não estruturais. O gene pré-S/S codifica a superfície de 
três proteínas pequenas (S), média (M) e grande (L) que expressam HBsAg. O gene pré-C/C codifica o núcleo 
da proteína que expressa o antígeno do núcleo da hepatite B (HBc) e da proteína e da hepatite B (HBe), uma 
proteína não estrutural que desempenha um papel na tolerância imunológica para a replicação de HBV. O gene 
P codifica a polimerase do HBV, cujos dois motivos—motivo da transcriptase reversa e motivo da RNAse H—
codifica para duas enzimas envolvidas na replicação do HBV. Finalmente, o gene X codifica a proteína X, que 
é um transativador envolvido na replicação do HBV que tem propriedades oncogênicas. O sangue de pacientes 
infectados contém não apenas os vírus infecciosos, mas também um grande excesso de envelopes vazios não 
infecciosos do HBV. 
O ciclo de vida do complexo HBV envolve várias etapas: fixação para um complexo receptor ainda não 
identificado na superfície dos hepatócitos; internalização; fusão e liberação do nucleocápside contendo o 
genoma HBV DNA e associação com a molécula da polimerase do HBV no citoplasma da célula; transporte 
para o núcleo, onde ocorre descapsidação e o genoma da molécula de DNA é liberado; transformação do 
genoma viral pela polimerase viral em um DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), que é a forma 
epissômica responsável pela persistência do genoma do HBV no núcleo de hepatócitos infectados; geração de 
RNAs mensageiros e síntese de proteínas virais; geração de um RNA pregenômico, que serve como um modelo 
(template) para a transcrição reversa, que gera a fita longa de DNA; degradação do RNA pregenômico pela 
atividade H de RNAse da polimerase viral; síntese do DNA de cadeia curta complementar nos nucleocápsides 
recém-formados, pela DNA polimerase dependente de DNA da transcriptase reversa e, finalmente, o 
(budding??? no retículo endoplasmático, maturação e exportação de virions recém-formados. 
Oito genótipos do HBV (A até H), que diferem em cerca de 8% na sua sequência genômica de necleotídeos, 
apresentamdiferentes distribuições geográficas, e que pode estar associado a diferentes manifestações s 
clínicas. O genótipo A predomina no norte e parte ocidental da Europa, enquanto o genótipo D é o genótipo 
mais frequente na área do Mediterrâneo e no leste da Europa. Em populações não asiáticas nos Estados Unidos, 
o genótipo A predomina em homens que fazem sexo com homens, enquanto o genótipo D é o mais frequente 
em usuários de drogas intravenosas. Na Ásia e em imigrantes asiáticos que vivem em países industrializados, 
os genótipos B e C predominam. O genótipo C tem sido associado a uma maior incidência de doença hepática 
grave e carcinoma hepatocelular em comparação ao genótipo B na Ásia, talvez porque este genótipo tenha se 
disseminado mais cedo do que os outros. 
• HEPATITE C aguda 
Patógeno: O HCV é um membro da família Flaviviridae, gênero Hepacivírus. O genoma é uma molécula de 
RNA positiva, linear de filamento único, cuja extremidade 5′ contém um local de entrada ribossômica interna 
envolvido na tradução de poliproteína, o genoma também inclui uma fita de leitura aberta única e uma curta 
região 3′ não codificante envolvidos na replicação. O genoma está contido em uma proteína da cápside ou do 
núcleo, que em si é rodeado por um envelope de bicamada lipídica em que são inseridas duas glicoproteínas 
virais mediante fixação da partícula viral em moléculas receptoras na superfície das células-alvo. 
Transmissão: O HCV é transmitido quase que exclusivamente por sangue infectado. Um exame preventivo 
com imunoensaios enzimáticos altamente sensíveis e, mais recentemente, testes de ácido nucleico têm 
praticamente eliminado o risco de infecção póstransfusional de HCV (risco teórico: 1 em 2 milhões de doações 
nos Estados Unidos, 1 em cada 8 milhões de doações na França). Como resultado, a principal via de transmissão 
do HCV em países industrializados é agora o uso de drogas por via intravenosa, que é responsável por 60% a 
80% de novos casos. A incidência de infecção pelo HCV neste grupo de alto risco é tão alto quanto 39 por 100 
pessoas por ano. Neste contexto, o encarceramento em prisão é um importante fator de risco para contrair a 
infecção pelo HCV nos países industrializados. 
Transmissão nosocomial através do uso de materiais indevidamente descontaminados ou as mãos 
contaminadas ou luvas de profissionais de cuidados de saúde é responsável por um número substancial de 
novas infecções em todo o mundo. O HCV também pode ser transmitido pelo uso de piercing, tatuagens, 
acupuntura ou se as precauções-padrão não são implementadas. Embora HCV possa ser adquirido após a 
exposição acidental com agulha, o risco de infecção é baixa (<1%), e os trabalhadores da área da saúde têm 
uma prevalência de HCV um pouco maior do que a população em geral. O HCV pode ser transmitido para os 
familiares que compartilham instrumentos como tesouras, lâminas de barbear e pentes. A transmissão sexual é 
incomum, mas surtos de hepatite aguda foram relatados em comunidades HIV-positivas de homens que fazem 
sexo com homens. 
O risco de transmissão de mãe para lactentes de HCV é inferior a 5% e está geralmente relacionada à exposição 
a sangue da mãe no período perinatal. As cesarianas não são recomendadas, e a amamentação não é 
contraindicada. O risco de transmissão perinatal é maior quando a mãe é coinfectada com HIV. Outros fatores 
possivelmente associados a altas taxas de transmissão incluem o nível de viremia do HCV e abuso de drogas 
por via intravenosa materna. Em 10% a 30% dos casos, nenhum fator de risco aparente para a infecção pelo 
HCV é identificável, sugerindo outras fontes potenciais de transmissão de hepatite C adquirida na comunidade. 
Fisiopatologia: A entrada de HCV em células é dependente do pH através de endocitose mediada por clatrina 
e é seguida por fusão. A decapsidação de nucleocápsides virais libera RNAs genômicos livres para o citoplasma 
da célula, onde eles servem, em conjunto com RNAs recentemente sintetizadas, como RNAs mensageiros para 
a síntese da poliproteína do HCV. O processamento pós-translacional da poliproteína de HCV resulta na 
geração de pelo menos 10 proteínas, incluindo 3 proteínas estruturais (a proteína de núcleo e as duas 
glicoproteínas do envelope) e 7 proteínas não estruturais. A infecção com o HCV leva a rearranjos de 
membranas intracelulares, um pré-requisito para a formação do complexo de replicação que associa proteínas 
virais, componentes celulares e fitas nascentes de RNA em estreita proximidade. A replicação do HCV é 
catalisada por uma RNA-polimerase dependente de RNA dentro do complexo de replicação. A fita de RNA de 
cadeia positiva serve como um modelo para a síntese de uma cadeia negativa intermediária de replicação. Em 
seguida, O RNA de cadeia negativa serve como um modelo para produzir filamentos inúmeros que têm uma 
polaridade positiva e serão posteriormente utilizados para a tradução da poliproteína, a síntese de novos RNAs 
intermediários de replicação, ou acondicionamento em novas partículas virais. A formação de partículas virais 
é iniciada pela interação da proteína do núcleo com o RNA genômico. Budding de virions recém-formados no 
lúmen do retículo endoplasmático conduz à formação de partículas revestidas. Partículas de vírus recém-
produzidos deixam a célula hospedeira por meio das vias constitutivas secretoras. 
Análises filogenéticas de cepas de HCV isoladas em várias regiões do mundo identificaram seis genótipos 
principais, designados de 1 a 6. Estes tipos de HCV compreendem um grande número de subtipos, identificado 
por letras minúsculas (1a, 1b, etc.) As sequências de necleotídeos dos genótipos diferem de 31% e 34%, e as 
suas sequências de aminoácidos diferem em aproximadamente 30%, em contraste, os subtipos das sequências 
de necleotídeos diferem entre 20% e 23%, com diferenças marcadas em regiões genômicas específicas. A 
elevada prevalência e diversidade de cepas de HCV genótipo 3 e 6 na Ásia e do genótipo 1, 2 e 4 na África 
sugerem que estes tipos e subtipos emergiram nestas regiões. Nos países industrializados, um pequeno número 
de genótipos do HCV, incluindo 1a, 1b, 2a, 2b, 2c, 3a e 4a, têm sido introduzidos e espalhou-se rapidamente 
entre as populações expostas. Os subtipos 1a e 1b predominam em todo o mundo. Os genótipos mais comuns 
nos Estados Unidos são 1a e 1b (aproximadamente 75%), 2a e 2b (aproximadamente 15%) e 3a 
(aproximadamente 7%). O genótipo 3a é mais prevalente na Europa Ocidental, onde responde por até 35% dos 
casos, especialmente entre usuários de drogas intravenosas. O genótipo 4 é altamente prevalente no Oriente 
Médio e África. Sua incidência e prevalência estão aumentando em usuários de drogas injetáveis em países 
industrializados. O genótipo 5 é raro fora da África do Sul, e o genótipo 6 é raro fora do Sudeste Asiático. 
Infecções com diferentes genótipos não diferem em termos de manifestações clínicas, evolução, ou da 
gravidade da doença (embora isso seja debatido), mas o genótipo do HCV é o principal determinante da 
resposta a terapias baseadas em interferon-α. 
• HEPATITE D aguda ou delta 
Patógeno: A HDV, que é um vírus satélite do HBV, pode ser transmitida apenas para os pacientes que estão 
aguda ou cronicamente infectados com HBV. Seu genoma de RNA circular de fita negativa única de cerca de 
1.700 nucleotídeos dobra-se em condições naturais em uma estrutura complementar semelhante a um bastonete 
que contém uma ribozima. O genoma HDV codifica uma única proteína estrutural, a proteína da hepatite D 
(HD), que expressa HDAg. O virion infeccioso de 36 nm compreende a proteína HD e o genoma, ambos 
fechados dentro de um revestimento HBsAg derivado de envelopes vazios do HBV. 
Transmissão: A prevalência da infecção por HDV em pacientes infectados com HBV varia de acordo com a 
área geográfica, porque é transmitida principalmente através da exposição parenteral. 
Fisiopatologia: O HDV utiliza um RNApolimerase II do hospedeiro para a sua replicação, seguindo o modelo 
de rotação circulante. Dentro das células, RNA do HDV está associado a múltiplas cópias da proteína de HD 
para formar um complexo ribonucleoproteína. Este complexo é exportado pelo envelope do HBV, que contém 
as três proteínas de envelope de HBV, no aparelho de Golgi, antes de ser segregada. 
O HDV tem, pelo menos, oito genótipos, que diferem uns dos outros por pelo menos 15% das suas sequências 
de necleotídeos. O genótipo I é o mais prevalente HDV em todo o mundo. Genótipos adicionais foram 
recentemente identificados na África. 
• HEPATITE E aguda 
Patógeno: O HEV é o único membro conhecido do Hepevírus no gênero na família Hepeviridae. O HEV é um 
vírus, pequeno não envelopado. Seu genoma é formado de fita positiva única de RNA. Cinco genótipos HEV 
têm sido descritos: genótipos 1 e 2 parecem ser estritamente humanos, ao passo que os genótipos 3 e 4 parecem 
ser de origem suína, mas também podem infectar seres humanos. 
Fisiopatologia e epidemiologia: A transmissão de HEV é principalmente por via fecal-oral. O HEV é 
endêmico na maioria das áreas em desenvolvimento do mundo, onde as infecções agudas são esporádicas ou 
ocorrem durante grandes epidemias relacionadas à contaminação da água potável. O genótipo 1 foi encontrado 
principalmente na Ásia e norte da África, enquanto o genótipo 2 foi isolado em casos da América Central e 
África Ocidental. Nenhum reservatório animal é conhecido por estes genótipos, e transmissão parece estar 
relacionada à contaminação de alimentos ou água. Nos países industrializados, os genótipos HEV 1 e 2 não 
estão presentes. O genótipos HEV 3 e 4 são endêmicos em suínos e a transmissão zoonótica parece ser a 
principal via de transmissão na Europa, Estados Unidos e Ásia. Casos diagnosticados de hepatite E aguda têm 
aumentado constantemente na Europa Ocidental e América do Norte nos últimos anos, e soroprevalências HEV 
elevados têm sido descritos em especial nas populações de risco, como os açougueiros ou agricultores. 
A transmissão pode ser favorecida pelo consumo de carne crua e contato direto com animais infectados. 
• ETIOLOGIA 
REFERÊNCIA: Harrison 
• HEPATITE A 
O vírus da hepatite A é um vírus de RNA sem envoltório, de 27 nm de comprimento, resistente ao calor, ácido 
e éter, do gênero Hepatovirus da família picornavírus. Seu vírion contém quatro polipeptídeos do capsídeo, 
designados VP1 a VP4, que são clivados após a tradução do produto poliproteico de um genoma com 7.500 
nucleotídeos. A inativação da atividade viral pode ser conseguida por fervura durante 1 minuto, pelo contato 
com formaldeído e cloro, ou pela radiação ultravioleta. A despeito de uma variação na sequência de 
nucleotídeos de até 20% entre os isolados de HAV, e apesar do reconhecimento de quatro genótipos que 
acometem os humanos, todas as cepas desse vírus são imunologicamente indiferenciáveis e pertencem a um 
único sorotipo. A hepatite A possui um período de incubação de cerca de quatro semanas. Sua replicação ocorre 
exclusivamente no fígado, porém o vírus está presente no fígado, na bile, nas fezes e no sangue durante o 
período subsequente de incubação e a fase pré-ictérica/pré-sintomática aguda da enfermidade. Embora o vírus 
persista por um tempo um pouco maior no fígado, a eliminação viral nas fezes, a viremia e a infectividade 
diminuem rapidamente depois que a icterícia se torna evidente. O HAV pode ser cultivado de forma 
reprodutível in vitro. 
Os anticorpos dirigidos contra o HAV (anti-HAV) podem ser identificados durante a doença aguda quando a 
atividade das aminotransferases séricas é elevada e a eliminação fecal do HAV ainda está ocorrendo. Essa 
resposta precoce dos anticorpos ocorre predominantemente na classe IgM e dura vários meses (cerca de três), 
raras vezes persistindo por 6 a 12 meses. Porém, durante a convalescença, o anti-HAV da classe IgG passa a 
ser o anticorpo predominante. 
 
Por isso, o diagnóstico de hepatite A é feito durante a enfermidade aguda pela demonstração da presença de 
anti-HAV da classe IgM. Após a doença aguda, o anti-HAV da classe IgG continua identificável 
indefinidamente, e os pacientes com anti-HAV sérico se mostram imunes à reinfecção. A atividade 
neutralizadora dos anticorpos mantém paralelismo com o aparecimento de anti-HAV, e a IgG anti-HAV 
presente na imunoglobulina é responsável pela proteção que proporciona contra a infecção pelo HAV. 
• HEPATITE B 
O HBV é um vírus de DNA com uma estrutura genômica extremamente compacta; apesar de seu pequeno 
tamanho circular com 3.200 pares de bases (pb), o DNA do HBV codifica quatro conjuntos de produtos virais 
com uma estrutura complexa de múltiplas partículas. O HBV consegue sua economia genômica com uma 
estratégia eficiente de proteínas codificadas por quatro genes superpostos: S, C, P e X, como mostrado em 
detalhes adiante. Considerado antigamente ímpar entre os vírus, o HBV é reconhecido agora como pertencente 
a uma família de vírus animais, os hepadnavírus (vírus de DNA hepatotrópicos), sendo classificado como 
hepadnavírus tipo 1. Vírus semelhantes infectam certas espécies de marmotas, esquilos do solo e das árvores, 
bem como patos de Pequim, para mencionar apenas aqueles caracterizados com maior exatidão. Como o HBV, 
todos apresentam as mesmas três formas morfológicas distintivas, têm cópias para o envoltório e os antígenos 
virais do núcleo capsídeo do HBV, replicam-se no fígado mas existem em locais extra-hepáticos, contêm sua 
própria DNA polimerase endógena, possuem genomas parcialmente de fita dupla e parcialmente de fita 
simples, estão associados às hepatites aguda e crônica, bem como ao carcinoma hepatocelular, e têm uma 
estratégia de replicação ímpar entre os vírus de DNA, porém típica dos retrovírus. Em vez da replicação do 
DNA diretamente a partir de um modelo de DNA, os hepadnavírus dependem da transcrição reversa (efetuada 
pela DNA polimerase) do DNA de fita negativa de um RNA “pré-genômico” intermediário. A seguir, o DNA 
de fita positiva é transcrito a partir do molde do DNA de fita negativa pela DNA polimerase dependente de 
DNA, sendo transformado no núcleo do hepatócito para um DNA circular fechado de modo covalente, que 
funciona como um modelo para o RNA mensageiro e o RNA pré-genômico. As proteínas virais são codificadas 
pelo RNA mensageiro, e as proteínas e o genoma são acondicionados em vírions e secretados pelo hepatócito. 
Apesar de ser difícil cultivar in vitro o HBV no sentido convencional a partir de algum material clínico, várias 
linhas celulares sofreram transfecção com o DNA do HBV. Essas células “transfectadas” sustentam a 
replicação in vitro do vírus intacto e de suas proteínas componentes. 
O vírion intacto de 42 nm contém uma partícula central de nucleocapsídeo com 27 nm. As proteínas do 
nucleocapsídeo são codificadas pelo gene C. O antígeno expresso na superfície do core do nucleocapsídeo 
recebe a designação de antígeno do core da hepatite B (HBcAg), e seu anticorpo correspondente é o anti-HBc. 
Um terceiro antígeno do HBV é o antígeno e da hepatite B (HBeAg), uma proteína do nucleocapsídeo solúvel 
não particulada, que é imunologicamente distinta do HBcAg intacto, mas que é um produto do mesmo gene C. 
O gene C possui dois códons de iniciação, uma região pré-core e outra no core. Se a tradução for iniciada na 
região pré-cerne, o produto proteico será o HBeAg, o qual possui um peptídeo sinalizador que o conecta ao 
retículo endosplasmático liso, o aparato secretor da célula, bem como acarreta sua secreção e lançamento na 
circulação. Se a tradução começa na região do core, o HBcAg é o produto proteico e não possui um 
peptídeosinalizador nem é secretado, mas se agrega em partículas nucleocapsídicas, que se conectam com e 
incorporam o RNA e que, enfim, contêm o DNA do HBV. Dentro do core do nucleocapsídeo está também 
acondicionada uma DNA polimerase, que direcionaa replicação e o reparo do DNA do HBV. Quando o 
acondicionamento dentro das proteínas virais está concluído, a síntese do ligamento positivo incompleto para, 
o que é responsável pela lacuna na fita única e pelas diferenças no tamanho da lacuna. As partículas de HBcAg 
permanecem no hepatócito, onde podem ser identificadas prontamente pela coloração imuno-histoquímica, 
sendo exportadas após a encapsulação por um invólucro de HBsAg. Por isso, as partículas centrais sem 
revestimento não circulam no soro. A proteína nucleocapsídica secretada, o HBeAg, é um conveniente 
marcador qualitativo e prontamente identificável de replicação e infectividade do HBV. 
É mais provável que o soro HBsAg positivo que contém HBeAg seja altamente infeccioso e esteja associado à 
presença de vírions da hepatite B (e DNA do HBV identificável, ver adiante) do que o soro HBeAg negativo 
ou anti-HBe-positivo. Por exemplo, as mães positivas para HBsAg que são HBeAg-positivas quase 
invariavelmente (>90%) transmitem a infecção da hepatite B aos seus filhos, enquanto as mães positivas para 
HBsAg com anti-HBe apenas raras vezes (10 a 15%) infectam sua prole. 
Em um período inicial durante a evolução da hepatite B aguda, o HBeAg aparece transitoriamente; seu 
desaparecimento pode ser um prenúncio de melhora clínica e resolução da infecção. A persistência de HBeAg 
no soro após os três primeiros meses de infecção aguda pode ser preditiva do surgimento de infecção crônica, 
e a presença de HBeAg durante a hepatite B crônica tende a estar associada à replicação viral contínua, 
infectividade e lesão hepática inflamatória. 
• HEPATITE C 
O vírus da hepatite C, que antes de sua identificação era rotulado de “hepatite não A, não B”, é um vírus RNA 
linear, de fita simples, de sentido positivo e com 9.600 nucleotídeos, cujo genoma possui uma organização 
semelhante à dos flavivírus e pestivírus; o HCV é o único membro do gênero Hepacivirus na família 
Flaviviridae. O genoma do HCV contém uma única e grande fase de leitura aberta (gene), que codifica uma 
poliproteína viral de cerca de 3.000 aminoácidos, que é clivada após tradução para produzir 10 proteínas virais. 
A extremidade 5´ do genoma consiste em uma região sem translação (que contém um sítio de acesso interno 
para o ribossomo, IRES) adjacente aos genes para três proteínas estruturais, a proteína central do 
nucleocapsídeo, C, e duas glicoproteínas de revestimento, E1 e E2. A região sem translação 5´ e o gene do core 
são altamente conservados entre os genótipos, porém as proteínas de revestimento são codificadas pela região 
hipervariável, que varia de um isolado para outro e pode permitir a evasão do vírus apesar da contenção 
imunológica dirigida às proteínas acessíveis do invólucro viral. A extremidade 3´ do genoma inclui também 
uma região sem translação e contém os genes para sete proteínas não estruturais (NS), p7, NS2, NS3, NS4A, 
NS4B, NS5A e NS5B. p7 é uma proteína do canal iônico da membrana necessária para a eficiente montagem 
e liberação do HCV. A protease cisteína NS2 cliva NS3 a partir de NS2, e a protease serina NS3-4A cliva todas 
as proteínas a jusante a partir da poliproteína. Proteínas NS importantes envolvidas na replicação viral incluem 
a helicase NS3; a serina protease NS3-4A; a fosfoproteína multifuncional associada à membrana NS5A, um 
componente essencial da membrana de replicação viral (junto com NS4B); e a RNA polimerase dependente de 
RNA NS5B. 
Visto que o HCV não se replica por meio de um DNA intermediário, ele não se integra dentro do genoma 
hospedeiro. Como o HCV tende a circular com títulos relativamente baixos, de 103 a 107 vírions/mL, a 
visualização das partículas virais de 50 a 80 nm de diâmetro continua sendo difícil. Além disso, a taxa de 
replicação do HCV é muito alta, 1012 vírions por dia; sua meia-vida é de 2,7 horas. O chimpanzé é um modelo 
animal útil, mas problemático. Embora esteja faltando um modelo animal pequeno, adequado e reprodutível, a 
replicação do HCV foi documentada em um modelo em camundongo imunodeficiente que continha explantes 
de fígado humano assim como em um camundongo transgênico e em modelos com murinos. Embora a 
replicação in vitro seja difícil, replicons em linhagens celulares derivadas de carcinoma hepatocelular suportam 
a replicação do RNA do HCV geneticamente modificado, truncado ou inteiro (mas não vírions intactos); foi 
demonstrado que partículas retrovirais do HCV pseudotipadas infecciosas geram proteínas funcionantes do 
envoltório. Em 2005, a replicação completa do HCV e dos vírions intactos com 55 nm de comprimento foi 
descrita em sistemas de cultura celular. O HCV consegue penetrar no hepatócito via receptor CD81 não 
específico do fígado e via proteína de junção firme específica do fígado, a claudina-1. Uma lista crescente de 
receptores adicionais do hospedeiro aos quais o HCV se liga na entrada celular inclui ocludina, receptores de 
lipoproteínas de baixa densidade, glicosaminoglicanos, receptor scavenger B1 e receptor do fator de 
crescimento epidérmico, entre outros. Ao depender da mesma via de montagem e secreção das lipoproteínas 
de baixa densidade e de muito baixa densidade, o HCV é uma “lipoviropartícula” e se disfarça de lipoproteína, 
o que pode limitar a sua visibilidade para o sistema imune adaptativo e o que também pode explicar a sua 
capacidade de evadir-se do controle e de sua eliminação pelo sistema imune. Após a entrada viral e sua 
dispersão (uncoating), a translação é iniciada por IRES na membrana do retículo endoplasmático e a 
poliproteína HCV é clivada durante a translação e depois disso pelas proteases celulares do hospedeiro, bem 
como pelas proteases NS2-3 e NS3-4A do HCV. Os cofatores do hospedeiro envolvidos na replicação do HCV 
incluem a ciclofilina A, a qual se liga a NS5A e gera as mudanças de conformação necessárias para a replicação 
viral, e o micro-RNA do hospedeiro específico do fígado miR-122. 
• HEPATITE D 
O agente da hepatite delta, ou HDV, o único membro do gênero Deltavirus, é um vírus de RNA defeituoso, 
que coinfecta e depende da função auxiliar do HBV (ou de outros hepadnavírus) para sua replicação e 
expressão. Ligeiramente menor que o HBV, o HDV é um vírus sensível à formalina, de 35 a 37 nm, com 
estrutura híbrida. Seu nucleocapsídeo expressa o antígeno HDV (HDAg), que não exibe homologia antigênica 
com qualquer um dos antígenos HBV e contém o genoma viral. O core do HDV é “encapsulado” por um 
envoltório externo de HBsAg, indiferenciável daquele do HBV, exceto em suas composições relativas de 
proteínas componentes do HBsAg maior, média e grande. O genoma é um pequeno RNA de fita simples, 
circular e com 1.700 nucleotídeos de polaridade negativa, não homólogo com o DNA do HBV (exceto para 
uma pequena área do gene da polimerase), mas que possui características e o modelo de círculo giratório de 
replicação comuns aos genomas dos vírus-satélites das plantas ou viroides. O RNA do HDV contém muitas 
áreas de complementaridade interna; portanto, pode dobrar-se sobre si mesmo por pareamento de bases 
internas, a fim de formar uma estrutura muito estável e incomum semelhante a um bastonete, que contém uma 
ribozima muito estável, de autoclivagem e autoligação. O RNA do HDV requer a RNA-polimerase II do 
hospedeiro para a sua replicação no núcleo do hepatócito por meio de síntese de RNA dirigida pelo RNA por 
transcrição do RNA genômico para um RNA antigenômico complementar (fita positiva); o RNA antigenômico, 
por sua vez, serve como modelo para a síntese subsequente de RNA genômico efetuada pela RNApolimerase 
I do hospedeiro. O RNA do HDV tem apenas uma fase de leitura aberta, e o HDAg, um produto da fita 
antigenômica, é a única proteína conhecida do HDV; o HDAg existe de duas formas: uma espécie pequena de 
195 aminoácidos, que é importante na facilitação da replicação do RNA do HDV, e uma espécie grande de 214 
aminoácidos, que parece suprimir a replicaçãoporém é necessária para a montagem do antígeno nos vírions. 
Foi mostrado que os antígenos HDV se unem diretamente à polimerase II do RNA, resultando em estimulação 
da transcrição. Apesar de os vírions completos da hepatite D e a lesão hepática exigirem a função auxiliar 
cooperadora do HBV, a replicação intracelular do RNA do HDV pode ocorrer sem HBV. Já foi descrita a 
heterogeneidade genômica entre os isolados do HDV; entretanto, ainda não foram reconhecidas as 
consequências fisiopatológicas e clínicas dessa diversidade genética. O espectro clínico da hepatite D é comum 
a todos os oito genótipos identificados, dos quais o predominante é o genótipo 1. 
O HDV pode tanto infectar uma pessoa simultaneamente com HBV (coinfecção) quanto superinfectar uma 
pessoa já infectada com HBV (superinfecção); quando a infecção pelo HDV é transmitida de um doador com 
um subtipo HBsAg para um receptor HBsAg-positivo com um subtipo diferente, o HDV assume o subtipo do 
HBsAg do receptor, e não o do doador. Levando em conta que o HDV depende de forma absoluta do HBV, a 
duração da infecção pelo HDV é determinada pela duração da infecção pelo HBV (e não pode ultrapassá-la). 
A replicação do HDV tende a suprimir a replicação do HBV; assim, os pacientes com hepatite D tendem a 
apresentar níveis mais baixos de replicação do HBV. O antígeno HDV se expressa principalmente nos núcleos 
dos hepatócitos, podendo ser identificado às vezes no soro. Durante a infecção aguda pelo HDV, há predomínio 
de anti-HDV da classe IgM, e podem passar 30 a 40 dias do aparecimento dos sintomas até que o anti-HDV 
venha a ser detectado. Na infecção autolimitada, o título de anti-HDV é baixo e sua existência transitória, 
raramente continuando identificável após a eliminação do HBsAg e do antígeno HDV. 
Na infecção crônica pelo HDV, o anti-HDV circula em altos títulos, podendo ser identificado tanto na forma 
IgM quanto na IgG. O antígeno HDV no fígado e o RNA do HDV no soro e no fígado podem ser detectados 
durante a replicação do HDV. 
• HEPATITE E 
Antes rotulado de hepatite não A, não B epidêmica ou de transmissão entérica, o HEV é um vírus transmitido 
pela via entérica que causa hepatite clinicamente aparente sobretudo na Índia, Ásia, África e América Central; 
em tais áreas geográficas, o HEV é a causa mais comum de hepatite aguda; um terço da população global 
parece ter sido infectada. Esse agente, com características epidemiológicas semelhantes às da hepatite A, é um 
vírus análogo ao HAV sem invólucro, com 27 a 34 nm de comprimento e um genoma RNA de sentido positivo, 
com fita simples e 7.200 nucleotídeos. O HEV possui três fases de leitura aberta (ORF) (genes), a maior das 
quais, ORF1, codifica as proteínas não estruturais envolvidas na replicação viral. Um gene de tamanho médio, 
ORF2, codifica a proteína do nucleocapsídeo, a principal proteína não estrutural, e o menor, ORF3, codifica 
uma proteína estrutural cuja função ainda não foi determinada. Todos os isolados HEV parecem pertencer a 
um único sorotipo; apesar da heterogeneidade genômica de até 25% e da existência de cinco genótipos, apenas 
quatro deles foram identificados em humanos; os genótipos 1 e 2 parecem ser mais virulentos, enquanto os 
genótipos 3 e 4 são mais atenuados e responsáveis por infecções subclínicas. Existem reservatórios animais 
que contribuem para a perpetuação desse vírus, mais particularmente em suínos. Entretanto, não há homologia 
genômica nem antigênica entre HEV e HAV nem entre outros picornavírus; e o HEV, apesar de semelhante 
aos calicivírus, é suficientemente distinto de qualquer agente conhecido para merecer uma nova classificação 
própria como um gênero ímpar, Hepevirus, dentro da família Hepeviridae. O vírus já foi detectado nas fezes, 
na bile e no fígado e é excretado nas fezes durante o período de incubação tardio. IgM anti-HEV durante a 
infecção aguda inicial e IgG anti-HEV predominantemente após os primeiros três meses podem ser detectadas. 
Hoje, a disponibilidade e a confiabilidade da testagem sorológica/virológica para a infecção pelo HEV é 
limitada, mas pode ser feita em laboratórios especializados (p. ex., Centers for Disease Control and Prevention). 
• QUADRO CLÍNICO 
REFERÊNCIA: Tratado de Infectologia - Veronesi 
História natural: Na evolução mais frequente das hepatites agudas benignas, podem ser caracterizadas quatro 
fases: 
1. período de incubação; 
2. fase prodrômica ou pré-ictérica; 
3. fase ictérica; 
4. fase convalescente. 
Apesar do caráter geralmente sequencial das fases, os pródromos e a icterícia podem não ocorrer. É grande, 
aliás, o número de casos anictéricos da doença, mais comuns que os ictéricos. A maioria dos casos se cura sem 
deixar sequelas. Excepcionalmente, a doença pode seguir um curso fulminante na fase aguda, quando é, quase 
sempre, fatal. 
Período de incubação: O tempo entre a penetração do vírus no organismo e o início dos sintomas, em geral, 
não é perfeitamente conhecido, a não ser em surtos epidêmicos e infecções experimentais: 
■ Hepatite A (HAV): 2 a 6 semanas (média de três semanas). 
■ Hepatite B (HBV): 2 a 6 meses (média de 70 dias). 
■ Hepatite C (HCV): 2 semanas a 5 meses (média de 50 dias). 
■ Hepatite delta (HDV): ainda não esclarecida totalmente, porém semelhante à HBV. 
■ Hepatite E (HEV): 2 a 8 semanas (média de 40 dias). 
→FASE PRODRÔMICA OU PRÉ-ICTÉRICA 
Compreende um conjunto de sintomas não específicos que antecede o aparecimento de icterícia. Esta fase 
poderá não existir, surgindo a icterícia como o primeiro sintoma. Alguns pacientes apresentam apenas sintomas 
“gripe-símile”. Entre os sintomas mais frequentes nesta fase, predominam aqueles de ordem gastrointestinal, 
como anorexia, náuseas e, às vezes, vômitos, diarreia (ou obstipação, raramente). Associados ou isoladamente, 
há febre baixa; cefaleia; mal-estar; astenia e fadiga; perversões do paladar (sabor), com aversão a cigarro; 
coriza com ou sem manifestações respiratórias; perversões do olfato; mialgia; e fotofobia. Colúria pode ser 
notada nesta fase. 
Dor em peso no hipocôndrio direito, usualmente leve, conferindo uma sensação de peso ou desconforto. O 
quadro persiste entre 3 e 10 dias. Também podem surgir urticária, artralgia ou artrite e febre alta; raramente, 
glomerulonefrite ou púrpura de Henoch-Schönlein, em geral causadas pela deposição de imunocomplexos. 
Em crianças, os sintomas pré-ictéricos são mais brandos e infrequentes. Às vezes, dor abdominal e hipocolia 
fecal podem ser indícios de hepatite viral. Na HBV, há casos descritos de crianças que apresentam a “doença 
de Gianotti”, uma actodermatite papular, caracterizada por exantema maculopapular, adenomegalia e 
linfadenite. 
→ FASE ICTÉRICA 
O aparecimento de icterícia marca o início desta fase, em geral com diminuição dos sintomas prodrômicos. O 
paciente volta a se sentir bem disposto, tendo às vezes a sensação de que a síndrome ictérica instalada possa 
tratar-se de outra doença. Em contraste, alguns pacientes tomam-se emocionalmente tensos. Existe 
hepatomegalia dolorosa e discreta, com ocasional esplenomegalia. Icterícias intensas podem produzir 
bradicardia. Sinais de hipertensão portal não são vistos na hepatite aguda. Os pródromos persistem durante 
alguns dias ou até poucas semanas, quando guarda relação com a intensidade da icterícia que se instalará. Em 
casos de icterícia acentuada, há colestase intra e extracelular associada, resultando em fezes claras e prurido 
cutâneo. A urina, impregnada de urobilinogênio, escurece chegando a manchar a roupa íntima branca. As fezes 
ficam hipocólicas ou acólicas (“massa de vidraceiro”) devido à falta do estercobilinogênio. 
Do ponto de vista da bioquímica sanguínea, as elevações das aminotransferases (ALT e AST) ocorrem ao final 
do período de incubação, precedendo a elevação das bilirrubinas em 1 a 2 semanas, na dependência do tipo de 
hepatite. 
As transaminases, ou amonitransferases,