Hepatite viral

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 INTRODUÇÃO 
 
 Os agentes etiológicos da hepatite viral são 
responsáveis por grande incidência de casos de 
morbidade e mortalidade e representam grave 
problema de Saúde Pública em todo o mundo. 
 As hepatites virais são causadas por agentes de 
diferentes famílias e gêneros que possuem em 
comum tropismo pelo fígado, levando a alterações 
hepáticas de gravidade variável (Quadro 16.1). 
 
 Os vírus, denominados de vírus da hepatite A (HAV) 
e vírus da hepatite E (HEV), classificados 
respectivamente nos gêneros Hepatovirus (família 
Picornaviridae) e Hepevirus (família Hepeviridae), são 
de transmissão entérica e causam hepatite aguda. 
 As hepatites de tipo A e E são endêmicas em 
regiões mundiais afetadas pela pobreza, onde as 
condições sanitárias são precárias. Epidemias de 
hepatite E foram reportadas em países como Índia e 
México. 
 Os vírus da hepatite B (HBV; gênero 
Orthohepadnavirus, família Hepadnaviridae) e da 
hepatite C (HCV; gênero Hepacivirus, família 
Flaviviridae) são transmitidos pela via parenteral e 
representam os principais agentes etiológicos da 
hepatite crônica, cirrose e carcinoma hepatocelular 
(CHC) em todos os continentes. 
 Outro vírus hepatotrópico humano conhecido é o 
vírus da hepatite D (HDV) que é defectivo e associado 
ao HBV. 
 
 Segundo dados da Organização Mundial da Saúde 
(OMS), em 2014, 30% da população mundial já havia 
sido infectada pelo HBV e mais de 240 milhões de 
indivíduos eram portadores crônicos desse agente, 
quase 8 vezes mais do que os infectados pelo vírus 
da imunodeficiência humana (HIV), e mais de 185 
milhões de indivíduos haviam sido infectados pelo 
HCV. 
 
 Apesar do desenvolvimento e da disponibilidade de 
inúmeras ferramentas moleculares e imunológicas nas 
últimas décadas, continua a procura por novos 
agentes virais associados a casos de hepatite. 
 Isso se deve à alta percentagem de casos de 
hepatite pós-transfusional que não são diagnosticados 
como hepatite A, B, C, D ou E, e são chamados de 
casos de hepatite não A-E. 
 Por meio da busca dos agentes causadores de tais 
casos, novos vírus foram identificados, como o vírus 
da hepatite G (HGV) e o vírus Torque teno (TTV). No 
entanto, a relação causal entre infecção por esses 
vírus e hepatopatias ainda não foi estabelecida. 
 
 Vírus de hepatite de transmissão entérica 
 
 
 Classificação e características 
 
 O HAV está classificado na família Picornaviridae, e 
é o único representante do gênero Hepatovirus. 
 O vírion não é envelopado, com diâmetro de 27 a 
32 nm, e morfologicamente indistinguível de outros 
picornavírus. 
 
 Por meio de microscopia eletrônica, partículas 
esféricas completas e vazias são observadas, porém a 
análise estrutural mais refinada demonstra a simetria 
icosaédrica do capsídeo viral. 
 
 No início da década de 1980, o HAV foi 
provisoriamente classificado como enterovírus tipo 72 
por causa de suas características biofísicas e 
bioquímicas. 
 OBJETIVOS 
• Compreender a etiopatogenia, tipos e 
manifestações de hepatite 
• Tratamento da hepatite (forma de profilaxia 
(vacina, calendário vacinal, etc) 
OBS: 
(Caracterizar inicialmente a hepatite) 
(Causas diversas (foco em causas virais)) 
Aspectos microbiológicos e sorológicos de cada 
hepatite (viral) 
Fatores de invasão no sistema imunológico 
Mecanismo de agressão 
 
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 No entanto, o HAV se diferencia dos outros 
picornavírus nas seguintes características: (a) as 
sequências de nucleotídeos (nt) e aminoácidos (aa) e 
os tamanhos de várias proteínas são diferentes; (b) a 
replicação do HAV em cultura de células é lenta e 
sem efeito citopático; (c) é resistente a temperaturas 
e agentes químicos que inativam outros 
picornavírus; (d) é estável em pH 1,0; (e) apresenta 
apenas 1 sorotipo, com sítio de neutralização 
imunodominante; (f) anticorpos específicos para 
enterovírus não reagem com HAV. 
 Sendo assim, esses vírus foram classificados em 
um novo gênero, Hepatovirus, dentro da família 
Picornaviridae. 
 
 O genoma viral consiste em uma molécula de RNA 
de fita simples de polaridade positiva, com 7.500 nt 
(7,5 kb) de tamanho e uma única sequência de leitura 
aberta (ORF, open reading frame) com 2.227 nt, que 
codifica para todas as proteínas virais. 
 A ORF é flanqueada por regiões não codificantes em 
seus extremos 5′ e 3′ (este último com uma curta 
cauda poliadenilada). 
 
 Uma única poliproteína é expressa a partir dessa 
ORF, que compreende a maior parte do genoma. A 
poliproteína é processada em precursores P1, P2 e 
P3. 
 A partir da clivagem de P1 são obtidas as proteínas 
estruturais do capsídeo (VP1, VP2, VP3 e VP4), 
enquanto P2 e P3 codificam proteínas não estruturais 
que atuam nos eventos de replicação viral. 
 
 A região P2 origina as proteínas 2A, 2B e 2C. A 
proteína 2A participa da morfogênese do 
nucleocapsídeo, a proteína 2B está associada ao 
aumento da permeabilidade das membranas 
celulares, e a proteína 2C, envolvida na replicação do 
genoma. 
 
 A clivagem da região P3 produz 4 proteínas, das 
quais 3 são não estruturais (3A, 3B e 3C), enquanto a 
4a proteína, denominada 3D, possui a função de RNA 
polimerase-RNA dependente. 
 
 Apesar da uniformidade antigênica (sorotipo único), 
o HAV apresenta grande diversidade genética. 
 
 Já foram descritos 6 genótipos (I a VI), dos quais os 
genótipos I, II e III são encontrados em seres 
humanos, que são ainda classificados em 
subgenótipos IA e IB; IIA e IIB; IIIA e IIIB. 
 
 Biossíntese viral 
 
 A replicação do genoma do HAV ocorre 
exclusivamente no citoplasma dos hepatócitos 
infectados. 
 A única ORF do HAV é traduzida em um longo 
polipeptídeo precursor, que é processado por uma 
cascata de clivagens proteolíticas para, em última 
instância, dar origem às proteínas virais maduras. 
 Após a penetração do vírus no hepatócito, o 
genoma viral é traduzido em uma poliproteína de 
mais de 200 kDa, dando prosseguimento assim a 
replicação viral 
 
 Patogênese e manifestações clínicas 
 
 A transmissão do HAV se dá pela via fecal-oral. 
 Após a infecção, o vírus alcança a corrente 
sanguínea e é internalizado pelos hepatócitos, onde 
novas partículas são produzidas e secretadas no 
canalículo biliar de onde passam ao ducto biliar e ao 
intestino delgado. 
 
 O ciclo entero-hepático do HAV continua até que 
anticorpos neutralizantes ou outros mecanismos da 
imunidade do hospedeiro o interrompam. 
 
 Seguindo a infecção, os vírions são excretados pelas 
fezes e permanecem viáveis nas mãos e objetos 
contaminados. 
 O contato com uma pessoa infectada é a fonte de 
infecção mais frequentemente identificada. 
 A infecção pelo HAV pode variar desde 
assintomática até hepatite fulminante. 
 
 As manifestações clínicas da hepatite A são 
dependentes da idade do paciente. 
 Em crianças de até 6 anos, cerca de 70% das 
infecções são assintomáticas. 
 
 Infecções sintomáticas, com icterícia e altos níveis 
de aminotransferases, são observadas em mais de 
70% dos pacientes adultos, e a infecção é grave nessa 
faixa etária. 
 
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 Após o período de incubação médio, que é de 
aproximadamente 30 dias com variações de 15 a 50 
dias, os sintomas típicos se desenvolvem incluindo 
febre, mal-estar, náusea, vômito, desconforto 
abdominal, urina escura (colúria), fezes claras (acolia 
fecal) e icterícia. Sintomas menos comuns incluem 
mialgia, prurido, diarreia, artralgia e exantema. 
 
 Não existe evidência de doença persistente crônica 
após a fase agudada hepatite A, entretanto alguns 
pacientes apresentam quadro clínico prolongado 
podendo durar até 6 meses, com excreção de 
partículas virais (hepatite recidivante ou polifásica). 
 Os testes laboratoriais mostram elevadas taxas de 
bilirrubina, fosfatase alcalina, aspartato-
aminotransferase (AST) sérica e alanina-
aminotransferase (ALT). O paciente se recupera do 
quadro clínico e das anormalidades dos parâmetros 
bioquímicos em até 2 meses após o início dos 
sintomas. 
 
 O HAV é excretado nas fezes por 1 a 2 semanas 
antes do início da doença e por pelo menos 1 
semana depois. 
 
 A eliminação viral é maior no início dos sintomas e 
declina rapidamente. 
 As fezes contêm partículas virais infecciosas até 8 
dias após o início da icterícia. 
 
 Diagnóstico laboratorial 
 
 O diagnóstico da hepatite A é realizado pela 
detecção de anticorpos contra o vírus. 
 
 Os anticorpos IgM anti-HAV aparecem na infecção 
aguda, e anticorpos IgG aparecem após a cura, 
permanecendo normalmente por toda a vida e 
protegendo contra novas infecções. 
 
 O diagnóstico se baseia na detecção de IgM anti-
HAV e de anti-HAV total (IgG + IgM). 
 Elevações de enzimas hepáticas como ALT e AST 
ocorrem no quadro agudo e podem demorar até 6 
meses para normalizarem. 
 
 Antes do início dos sintomas clínicos, o HAV é 
detectado no sangue e nas fezes. 
 A concentração nas fezes é muito elevada (109 
vírions/g) enquanto a concentração no sangue é de 
105 vírions/ml. 
 Caso as amostras de fezes ou sangue estejam 
disponíveis antes dos sintomas clínicos, o HAV pode 
ser detectado. Isso ocorre em infecções experimentais 
de primatas ou durante surtos. 
 
 Em cultura de células, a presença do HAV é 
detectada por imunoensaios (EIA), 
imunomicroscopia eletrônica (IME), testes de 
hibridização ou de reação em cadeia da polimerase 
associada à transcrição reversa (RT-PCR). No entanto, 
nenhum desses métodos é necessário no estudo 
clínico; eles só se mostram necessários no caso de 
dúvidas do agente infeccioso. 
 
 A pesquisa de IgM anti-HAV é usada como 
marcador de infecção aguda. 
 O título de anticorpos rapidamente aumenta até 
um período de 4 a 6 semanas e declinam a níveis não 
detectáveis entre 3 e 6 meses na maioria dos 
pacientes. 
 Mais de 85% dos indivíduos apresentam as enzimas 
hepáticas normais antes ou no tempo de 
desaparecimento da IgM anti-HAV. 
 A IgG anti-HAV pode ser detectada 
simultaneamente ou até 2 semanas depois do início 
dos sintomas agudos, e termina por substituir os 
anticorpos IgM. 
 
 O ensaio do anticorpo anti-HAV total é utilizado 
também para determinar o estado imunológico de 
um indivíduo depois da vacinação ou infecção 
 
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natural, ou avaliar o risco de um indivíduo que viaja 
para uma região de alta prevalência de HAV. 
 
 A presença do anti-HAV total, na ausência de IgM 
específica, indica infecção passada ou imunidade 
vacinal, e proteção contra uma infecção futura. 
 
 Prevenção e controle 
 
 A conscientização da população sobre higiene 
pessoal, com ênfase nos cuidados em lavar as mãos e 
boas condições sanitárias, diminuiriam muito a 
ocorrência de casos esporádicos e de epidemias 
causados pelo HAV. 
 Do ponto de vista da saúde pública, é essencial que 
todos tenham acesso à água de qualidade e a boas 
condições de saneamento básico e redes de esgoto. 
 
 Milhões de pessoas já foram vacinadas com 
preparações licenciadas que são altamente 
imunogênicas, seguras e eficazes. 
 A eficácia de proteção das vacinas contra o HAV 
em crianças, adolescentes e adultos é de 94 a 100%, 
após 2 doses, com intervalo de 1 mês entre elas. 
 A proteção contra a hepatite A começa cerca de 10 
a 21 dias após a primeira dose. Cinco vacinas 
monovalentes são atualmente utilizadas 
mundialmente. 
 As vacinas Havrix®, Vaqta® e Avaxim® são 
preparadas a partir de vírus propagados em cultura 
de células MRC-5 (fibroblasto de pulmão fetal 
humano) e a Healive® é preparada em cultura de 
células 2BS (fibroblasto de pulmão fetal humano) e 
são inativadas com formalina. A Epaxal® utiliza 
antígeno de HAV produzido em células MRC-5 e 
adsorvido em virossoma (lipossoma contendo a 
hemaglutinina do vírus da influenza A, estirpe 
A/Singapura/6/86 (H1N1)). 
 
 Três vacinas possuem o antígeno HAV propagado 
em cultura de células MRC-5 e inativado combinado 
com outros antígenos: a Twinrix® combina HAV e o 
antígeno de superfície do HBV recombinante (HBsAg); 
as vacinas Hepatryx® e ViATIM® combinam HAV e o 
polissacarídeo Vi de Salmonella typhi. 
 
 Todas as vacinas devem ser administradas por via 
intramuscular no músculo deltoide. Estudos 
sorológicos realizados demonstram a persistência dos 
anticorpos protetores por até 10 anos após a 
vacinação. 
 
 Reações no local da injeção (dor, eritema, edema), 
leves e de curta duração, foram relatadas em até 21% 
das crianças vacinadas. Reações sistêmicas (fadiga, 
febre, diarreia e vômitos) foram relatadas em menos 
de 5% dos vacinados, principalmente alteração da 
alimentação (8%) e cefaleia (4%) em crianças. 
 
 As vacinas produzidas com vírus inativados são 
utilizadas na maioria dos países, enquanto as vacinas 
produzidas com vírus atenuados são fabricadas na 
China e utilizadas principalmente nesse país e na 
Índia. 
 
 Em 2006, o Advisory Committee on Immunization 
Practices (ACIP) dos Centers for Disease Control and 
Prevention (CDC) dos EUA, emitiu recomendações 
para a prevenção da hepatite A por meio de 
imunização passiva e ativa. 
 O ACIP recomendou a vacinação de todas as 
crianças a partir de 1 ano de idade, pessoas 
consideradas de risco para a infecção e qualquer 
pessoa que desejar obter imunidade contra o HAV. 
 Essas recomendações são também sugeridas pela 
OMS. 
 Pessoas consideradas em grupo de risco para a 
infecção por HAV incluem pessoas suscetíveis que 
viajam para países de moderada a alta endemicidade 
para HAV, homossexuais masculinos e usuários de 
drogas injetáveis ou não injetáveis, pessoas com 
risco ocupacional (indivíduos que trabalham com 
primatas símios infectados pelo HAV e laboratoristas 
que manipulam o vírus) e pessoas com desordens na 
coagulação, incluindo pacientes suscetíveis que estão 
aguardando transplante hepático ou que já foram 
submetidos a transplante. 
 Pessoas com doença hepática crônica não 
apresentam necessariamente risco mais elevado, 
mas são mais propensas a ter manifestações graves 
da infecção pelo HAV e, portanto, devem receber a 
vacina. 
 
 No Brasil, até julho de 2014, a vacina contra a 
hepatite A era disponibilizada pelo MS/Programa 
Nacional de Imunizações (PNI), nos Centros de 
Referência para Imunobiológicos Especiais (CRIE), 
somente para a imunização de indivíduos de maior 
risco de apresentar doença grave por hepatite A, 
sendo recomendada para: pessoas com hepatopatias 
crônicas de qualquer etiologia, portadores crônicos 
do vírus da hepatite B e vírus da hepatite C, 
coagulopatias, crianças menores de 13 anos 
infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana 
(HIV) ou portadores da síndrome da 
 
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imunodeficiência adquirida (AIDS), adultos 
infectados pelo HIV que fossem portadores do HBV 
ou HCV, doenças de depósito, fibrose cística, 
trissomia, imunodepressão terapêutica ou por 
doença imunossupressora, candidatos a transplante 
de órgãos sólidos, cadastrados em programas de 
transplante, transplantados de órgãos sólidos ou de 
medula óssea, doadores de órgãos sólidos ou de 
medula óssea, cadastrados em programas de 
transplantes e hemoglobinopatias. 
 
 A partir de julho de 2014 a vacina Vaqta® foi 
incluída no Calendário Básico de Imunização da 
Criança. 
 O esquema vacinalpreconizado pelo PNI do MS 
prevê dose única para crianças de 12 meses a 1 ano 
11 meses e 29 dias. Será realizado o monitoramento 
da situação epidemiológica da doença no país, para 
definir a inclusão ou não de uma 2ª dose no 
calendário da criança. A vacina também está 
disponível em clínicas de vacinação particulares. 
 
 A utilização profilática de imunoglobulinas (IG) 
anti-HAV pré-exposição é usada para pessoas 
suscetíveis que viajam para países de moderada a 
alta endemicidade para HAV, e na profilaxia pós- 
exposição de contatos familiares e outros contatos 
íntimos com pessoas infectadas, e em situações 
especiais pode ser usada em instituições como 
creches e em situações de exposição a uma fonte 
comum (alimento preparado por indivíduo 
contaminado). 
 
 Quando administrada na profilaxia pré- exposição, a 
IG anti-HAV confere proteção por 3 a 5 meses. 
 Quando administrada em até 2 semanas pós-
exposição a IG anti-HAV apresenta entre 80 e 90% de 
eficiência na prevenção da hepatite A. 
 A eficiência é maior se a IG anti-HAV for 
administrada no início do período de incubação (PI); 
quando administrada no final do período de 
incubação possivelmente ocorrerá apenas a 
atenuação da expressão clínica da infecção pelo HAV. 
 
 Em 2007, o ACIP recomendou o uso da vacina na 
profilaxia pós-exposição com base em estudos que 
demonstraram a eficácia da vacina e da IG quando 
administradas em até 14 dias após a exposição ao 
vírus entre pessoas de 12 meses a 40 anos de idade. 
 
 A vacina apresenta vantagens, com relação à IG, na 
profilaxia pós-exposição, incluindo a imunidade ativa 
que confere proteção duradoura, maior facilidade na 
administração, maior aceitação pelos pacientes e 
ampla disponibilidade. 
 
 O ACIP recomenda que um indivíduo, que tenha 
sido recentemente exposto ao HAV e que não tenha 
recebido previamente a vacina contra hepatite A, 
deve receber uma única dose da vacina monovalente 
ou a IG o mais rápido possível, e dentro de 14 dias da 
exposição. 
 Entretanto, essas recomendações são estratificadas 
com base na idade e status clínico dos indivíduos 
expostos. 
 Para pessoas entre 12 meses e 40 anos de idade, é 
preferível o uso de 1 dose da vacina; para pessoas 
acima de 40 anos, a IG é preferível, mas a vacina 
pode ser utilizada caso a IG não esteja disponível; e 
para crianças menores de 12 anos de idade, pessoas 
imunocomprometidas, pessoas com diagnóstico de 
doença hepática crônica e pessoas com 
contraindicação da vacina a IG é recomendada. 
 
 As pessoas que receberem a vacina na profilaxia 
pós-exposição devem receber a 2ª dose no período 
recomendado pelo fabricante para completar a série. 
 
 Tratamento 
 
 O tratamento é baseado em medidas de suporte, 
sendo orientado repouso até a melhora da icterícia. 
 Sugere-se a interrupção do uso de álcool e 
medicações que possam prejudicar o fígado. 
 Recomenda-se dieta hipercalórica, pois o fígado é 
um dos responsáveis por manter constante a taxa de 
açúcar no sangue, e essa função pode estar 
prejudicada. 
 
 Devem ser tomados cuidados para evitar a 
transmissão entre os familiares. 
 Só é necessária internação para pacientes graves, 
idosos e indivíduos com outras doenças graves. 
 Os raros pacientes com hepatite fulminante (com 
aparecimento de encefalopatia hepática dentro de 8 
semanas do início dos sintomas) devem ser 
encaminhados para um hospital onde haja 
disponibilidade de transplante de fígado. 
 
 Classificação e características 
 
 Durante anos, o HEV foi classificado na família 
Caliciviridae por apresentar similaridades em sua 
 
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estrutura, morfologia e organização genômica com os 
membros dessa família de vírus. 
 Posteriormente, o HEV foi classificado no gênero 
Hepevirus como representante da família 
Hepeviridae. 
 Essa família inclui também vírus proximamente 
relacionados ao HEV, que infectam mamíferos como 
porcos, coelhos, roedores, veados e mangustos, assim 
como vírus que apresentam maiores distâncias 
genéticas e que infectam aves como a galinha. 
 
 O HEV apresenta simetria icosaédrica, não é 
envelopado e tem aproximadamente 27 a 34 nm de 
diâmetro. 
 O genoma é formado por RNA de fita simples de 
polaridade positiva, com aproximadamente 7,2 kb. 
 
 A região codificante do genoma possui 3 
sequências de leitura abertas (ORF, open reading 
frames) sobrepostas, além de contar com estrutura 
cap na extremidade 5′ e cauda poli(A) na extremidade 
3′. 
 A ORF1 codifica uma poliproteína não estrutural 
com 1.693 aa que possui domínios com atividade de 
metiltransferase, protease, RNA helicase e RNA 
polimerase-RNA dependente, fundamental para a 
replicação viral. 
 
 A ORF2 codifica uma proteína de 660 aa que forma 
o capsídeo do vírus e é responsável pela montagem 
de novas partículas infecciosas, interação com as 
células-alvo hospedeiras e imunogenicidade. 
 
 A ORF3 localiza-se sobreposta às 2 outras ORF e 
codifica uma pequena proteína de 114 aa requerida 
para a replicação do HEV in vivo e que atua no 
processo de liberação dos vírions das células 
infectadas. 
 
 O RNA genômico contém também pequenas 
regiões não traduzidas (UTR, untranslated regions) 
nas extremidades 5′ e 3′ (com 26 e 68 nt, 
respectivamente) que, juntamente com uma região 
conservada de 58 nt na ORF1, se dobra para formar 
estruturas secundárias do tipo haste e alça (stem-
loop) importantes para a replicação do RNA. 
 
 Biossíntese viral 
 
 Um modelo de replicação e expressão gênica do 
HEV foi proposto baseado nas similaridades e 
homologia de sequências com outros vírus de RNA de 
polaridade positiva mais bem estudados. 
 Os receptores celulares e o modo de entrada do 
HEV nas células permissivas permanecem 
desconhecidos, no entanto, a presença de 
proteoglicanas na superfície celular é necessária para 
a adsorção e entrada do vírus. 
 Após a entrada do vírus na célula permissiva, a 
região ORF1 do RNA genômico é traduzida no 
citoplasma das células infectadas, dando 
prosseguimento a replicação. 
 
 A dificuldade de propagação do HEV in vitro limita 
a realização de estudos virológicos mais 
aprofundados. 
 O desenvolvimento de sistemas de cultura de 
células é fundamental para o melhor entendimento 
dos processos biológicos do HEV e, por conseguinte, 
identificar possíveis alvos para drogas antivirais. 
 Recentemente, linhagens de células suscetíveis ao 
HEV foram descritas o que possibilitará a realização de 
novos estudos e consequentemente aumentar 
significativamente nosso entendimento sobre o ciclo 
replicativo desse vírus. 
 
 A caracterização molecular de estirpes de HEV 
circulantes entre humanos e animais levou à 
definição de 4 genótipos. 
 Os genótipos 1 e 2 são encontrados exclusivamente 
em seres humanos enquanto os genótipos 3 e 4 
possuem maior variedade de hospedeiros. 
 
 Patogênese e manifestações clínicas 
 
 A patogênese do HEV é pouco conhecida 
especialmente pela carência de um modelo de estudo 
animal, como primatas não humanos. 
 Acredita-se que o vírus penetre no hospedeiro pela 
via oral por contaminação de água potável ou por 
ingestão de alimentos crus ou carnes malcozidas 
provenientes de animais abatidos durante o estado 
virêmico. 
 A transmissão por transfusões de sangue já foi 
descrita em áreas endêmicas a partir de doadores 
com infecção subclínica em fase virêmica. 
 Contudo, em virtude do curto período de viremia, 
admite-se que a probabilidade de transmissão 
 
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parenteral é baixa. A transmissão vertical (materno-
fetal) também já foi descrita, mas é incomum. 
 
 O período de incubação varia entre 15 e 60 dias(média de 40 dias). O sítio primário de replicação do 
vírus é o trato gastrointestinal. Não está claro como o 
vírus atinge o fígado, mas acredita-se que seja via 
veia porta. 
 Nos hepatócitos, o vírus é replicado no citoplasma 
das células infectadas e liberado na bile e no sangue 
por mecanismo ainda desconhecido. Com base em 
um estudo de infecção oral em voluntários, a viremia 
foi detectada por RT-PCR 3 semanas após a infecção 
e 1 semana antes do aparecimento dos sintomas. 
 
 A excreção do vírus nas fezes pode ser detectada 
por RT-PCR 1 semana antes e permanece por até 4 
semanas após o surgimento dos sintomas. 
 
 O pico de alteração das enzimas hepáticas ocorre 
entre 7 e 8 semanas após a infecção, retornando a 
valores normais em 3 a 4 meses. 
 
 Os anticorpos anti-HEV, IgM e IgG, aparecem no 
início da doença, em geral, coincidindo com o início 
da doença e o pico das enzimas hepáticas. A IgM 
desaparece depois de 4 a 5 meses e a IgG persiste, 
mas decai de título rapidamente logo após a infecção, 
permanecendo detectável por vários anos. Contudo, o 
tempo de persistência desses anticorpos no soro não 
é conhecido. 
 
 A gravidade das infecções pelo HEV é, de maneira 
geral, maior do que a das infecções pelo HAV. 
 A taxa de mortalidade devido à hepatite E varia em 
diferentes estudos, mas é tão alta quanto 1%, 
comparada com 0,2% para a hepatite A. Mais 
importante, no entanto, é a gravidade da hepatite E 
em gestantes. 
 A mortalidade devido à infecção por esse vírus na 
gravidez aumenta com o tempo de gestação e pode 
chegar a até 20%. 
 Não existe nenhum relato de que os outros vírus 
que causam hepatite possam provocar tal efeito em 
mulheres grávidas. Ainda não são conhecidos os 
motivos dessa alta taxa de mortalidade durante a 
gravidez. Alguns estudos mostraram a associação da 
infecção pelo HEV na gestação à ocorrência de 
nascimentos prematuros e alta taxa de mortalidade 
infantil. 
 
 As discrepâncias entre o tempo de aparecimento 
da replicação viral no fígado e a época do surgimento 
das alterações histopatológicas e bioquímicas da 
hepatite sugerem que a patogênese do HEV seja 
mediada pela resposta imunológica e não pelo efeito 
citopático direto dos vírus sobre os hepatócitos, da 
mesma forma que o observado para outros vírus 
hepatotrópicos. 
 
 A doença apresenta fase inicial pré-ictérica de 
poucos dias, caracterizada por febre, anorexia, 
disgeusia (paladar alterado), dor abdominal, 
alterações intestinais e vômito. 
 O surgimento de icterícia coincide com o 
desaparecimento dos sintomas prodrômicos e, 
geralmente, é autolimitado, sendo resolvido em 
poucas semanas. 
 
 Na maioria dos casos, a hepatite E parece ser 
assintomática, uma vez que grande parte dos 
indivíduos, que mora em áreas endêmicas, possui 
anticorpos anti-HEV sem ter apresentado qualquer 
sinal anterior de hepatite aguda. 
 
 Inicialmente, acreditava-se que a hepatite E, assim 
como a hepatite A, era sempre autolimitada, não 
progredindo para a cronicidade. 
 No entanto, estudos mostraram que alguns 
indivíduos infectados pelo genótipo 3 do HEV 
tiveram o RNA viral detectado no soro e nas fezes 
por mais de 6 meses. 
 A maioria dos casos ocorreu em receptores de 
órgãos transplantados e indivíduos imunodeprimidos 
pela coinfecção pelo vírus da imunodeficiência 
humana (HIV) ou por tratamento quimioterápico. 
 
 Diagnóstico laboratorial 
 
 A presença do HEV pode ser mostrada diretamente 
pela detecção do RNA viral, ou indiretamente pela 
detecção de marcadores da resposta imunológica do 
hospedeiro. 
 
 
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 Testes comerciais específicos para a detecção de 
anticorpos IgM e IgG anti-HEV estão disponíveis na 
Europa, Ásia e Canadá. 
 Os testes comerciais detectam IgM anti-HEV em 
até 90% dos casos de infecção aguda se a amostra for 
colhida entre 1 e 4 semanas depois do início da 
doença. 
 Cerca de 3 meses depois, o anticorpo IgM anti-HEV 
não é mais detectável em mais de 50% dos 
pacientes. 
 
 A ocorrência da hepatite E deve ser suspeitada em 
casos de surtos de hepatite entérica oriundos de 
águas contaminadas que ocorram em regiões 
geográficas pouco desenvolvidas, especialmente se a 
doença se manifestar de forma mais grave em 
gestantes. 
 
 Em países desenvolvidos, a suspeita de hepatite E 
normalmente está associada a pacientes com 
hepatite que retornaram de regiões endêmicas. 
 
 A detecção do RNA do HEV por meio de técnicas 
moleculares de amplificação permite não apenas a 
detecção do vírus, mas também a identificação do 
genótipo e a determinação da sequência genômica 
do isolado viral. 
 Entretanto, devido à viremia e à eliminação do 
vírus ocorrerem por um período de tempo curto, 
ensaios moleculares podem não apresentar 
sensibilidade satisfatória. 
 
 Prevenção, controle e tratamento 
 
 A maioria dos casos de hepatite E são 
autolimitados e não necessitam de tratamento. 
 Porém, alguns pacientes com doença hepática 
crônica, que foram posteriormente acometidos por 
hepatite aguda grave pelo HEV genótipo 3, 
responderam com sucesso ao tratamento com 
ribavirina. 
 Devido à gravidade e alta taxa de mortalidade 
relacionadas com a infecção pelo HEV em gestantes, 
em áreas endêmicas, uma nova droga antiviral deveria 
ser desenvolvida uma vez que a utilização da 
ribavirina é contraindicada durante a gravidez por 
possuir propriedades teratogênicas. 
 Nos poucos casos de indivíduos com hepatite E 
crônica relatados até o momento, a terapia com 
interferon peguilado ou ribavirina por 3 a 12 meses 
alcançou resultados satisfatórios no que diz respeito 
à redução da carga viral no soro a níveis 
indetectáveis por 3 a 6 meses após o fim do 
tratamento. 
 
 Em relação à prevenção da hepatite E, medidas que 
garantam a qualidade da água potável da população, 
o correto saneamento de dejetos humanos e 
cuidados com a higiene pessoal são essenciais para 
evitar a disseminação do HEV. 
 O cuidado deve ser ainda maior em regiões 
endêmicas e durante os surtos epidêmicos quando o 
tratamento da água com cloro e com fervura prévia 
ao consumo pode contribuir para a prevenção da 
doença. 
 Em áreas onde a transmissão zoonótica foi 
identificada, medidas sanitárias no manejo dos 
animais e o cozimento apropriado das carnes 
consumidas são importantes. 
 
 Duas vacinas contra hepatite E estão sendo 
avaliadas em testes clínicos. 
 Ambas utilizam versões truncadas da proteína do 
capsídeo expressas em células de inseto ou em 
sistemas bacterianos. 
 Uma vez produzidas, as proteínas do capsídeo 
organizam-se em partículas vazias similares ao vírus 
(VLP, virus-like particles) capazes de induzir resposta 
pelo sistema imunológico do hospedeiro. 
 Avaliações preliminares indicam que ambas as 
vacinas são bem toleradas e altamente 
imunogênicas, com eficácia protetora que variou de 
95 a 100% nos voluntários estudados. 
 
Vírus de hepatite de transmissão SANGUÍNEA E 
SEXUAL 
 
 Classificação e características 
 
 O HBV pertence à família Hepadnaviridae, a qual 
compreende um pequeno número de vírus que 
compartilham várias características em comum, tais 
como: tamanho, ultraestrutura do vírion, organização 
genômica e mecanismo particular de replicação do 
DNA viral. 
 Essa família é dividida em 2 gêneros: 
Orthohepadnavirus e Avihepadnavirus; este último 
representa vírus que infectam aves (patos, garças, 
gansos e cegonhas), e no primeiro estão incluídos os 
vírus que infectam mamíferos (seres humanos e 
outros primatas, esquilos e marmotas). 
 
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 O HBV possui mecanismo único de replicação entre 
os vírus que infectam o homem, que permite a 
produção de diferentes tipos de partículas virais.Em preparações para microscopia eletrônica a partir 
do soro de indivíduos infectados, podem ser 
observados 3 tipos de partículas: completas esféricas 
infecciosas, incompletas esféricas e incompletas 
filamentosas. 
 
 
 A concentração de partículas virais completas no 
soro de pessoas infectadas pode ultrapassar a 109/ml. 
 A partícula possui densidade de 1,22 g/cm3 em 
gradiente de cloreto de césio. 
 As partículas incompletas são encontradas em 
excesso (em torno de 1013/ml) no soro de indivíduos 
infectados. 
 As partículas subvirais (incompletas), esféricas e 
filamentosas, apresentam diâmetro de 22 nm e 
densidade de aproximadamente 1,18 g/cm3 em 
cloreto de césio. 
 As partículas virais infecciosas têm diâmetro de 
aproximadamente 42 nm e apresentam envelope 
lipoproteico contendo as proteínas S (small), M 
(middle) e L (large), as quais constituem o HBsAg. 
 O nucleocapsídeo possui simetria icosaédrica e é 
constituído pela proteína do core (HBcAg) e pelo 
genoma viral. 
 
 O genoma do HBV é um dos menores quando 
comparado a genomas de outros vírus de seres 
humanos. Ele possui aproximadamente 3.200 pares 
de bases (3,2 kpb) e é constituído de uma molécula de 
DNA circular de fita parcialmente dupla. 
 
 Todo o genoma do HBV é codificante, possuindo 4 
ORF conhecidas como pré-S, C, P e X. 
 Todos os genes são codificados pela fita mais longa 
do DNA e possuem pelo menos uma região de 
sobreposição a outro gene. 
 A sobreposição dessas 4 ORF aumenta a 
capacidade de síntese proteica em aproximadamente 
50% do esperado para a totalidade do genoma do 
HBV. 
 
 O gene pré-S é responsável pela síntese de 
proteínas que formam o antígeno HBs (HBsAg); o 
gene C é responsável pela síntese do antígeno HBc 
(HBcAg) e de um antígeno encontrado livre no soro 
dos indivíduos infectados, chamado antígeno HBe 
(HBeAg), cuja detecção está relacionada com a taxa 
de replicação viral; o gene X é responsável pela 
síntese de HBxAg, proteína reguladora envolvida na 
oncogênese; e o gene P cobre aproximadamente 3/4 
do genoma e codifica uma enzima com atividade de 
DNA polimerase-DNA dependente, de transcriptase 
reversa e de RNAse H. A ORF desse gene está 
defasada de 1 nucleotídeo em relação à ORF pré-S. 
 
 Existem 4 domínios na polimerase viral: o domínio 
aminoterminal, que atua como proteína terminal ou 
primase, o qual é necessário para o início da síntese 
da fita de DNA de polaridade negativa; uma região 
conhecida como espaçadora que aparentemente não 
possui nenhuma função em particular; o domínio de 
transcriptase reversa e o domínio carboxiterminal 
que possui atividade de RNAse H. 
 
 O gene pré-S inclui as regiões pré-S1, pré-S2 e S, 
com 3 códons de iniciação na mesma ORF. 
 
 A maior proteína que compõe o HBsAg é a 
proteína L, cujo códon de iniciação está localizado no 
início da região pré-S1 e é codificada pelas regiões 
pré-S1, pré-S2 e S. 
 A proteína de tamanho intermediário (M) é 
codificada pelas regiões pré-S2 e S. É a partir do 
 
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códon de iniciação, localizado no início da região S, 
que a menor proteína (S) é sintetizada. 
 
 Essas proteínas possuem o mesmo códon de 
terminação, que se localiza no final da região S, 
podem se apresentar sob as formas glicosiladas ou 
não glicosiladas, e não são distribuídas 
uniformemente entre as diferentes formas de 
partículas virais. 
 
 Partículas subvirais de 22 nm são compostas 
predominantemente por proteínas S, apresentando 
quantidades variáveis de proteína M e poucas (ou 
nenhuma) cópias da proteína L. 
 
 As partículas completas (vírions) são enriquecidas 
de proteínas L e, uma vez que essas proteínas contêm 
os sítios de ligação do vírus aos receptores específicos 
nos hepatócitos, provavelmente essa maior 
quantidade de proteínas L evita que as partículas 
subvirais, que são mais numerosas, compitam com 
os vírions pelos receptores presentes na superfície 
celular. 
 
 A proteína M também atua como elemento de 
ligação para a adsorção do HBV nas células, e possui 
uma região que mimetiza (se passa) por albumina 
sérica humana, o que permite que o HBV penetre via 
receptores celulares de albumina no citoplasma do 
hepatócito. 
 
 A proteína S, que é a principal proteína que forma 
o HBsAg, é capaz de induzir resposta imunológica 
protetora contra o HBV, e é o antígeno utilizado na 
formulação de vacinas. 
 Mutações em epítopos específicos, ocorrendo 
dentro do gene S podem interferir na proteção 
vacinal e na análise de resultados sorológicos, bem 
como prejudicar a terapia baseada na utilização de 
anticorpos específicos para suprimir a infecção em 
indivíduos transplantados. 
 
 O HBV não é replicado em linhagens celulares ou 
culturas de células diploides, sendo necessária a 
utilização de culturas de células primárias hepáticas 
de origem humana, o que dificulta o isolamento do 
HBV. 
 A utilização de modelos animais em infecções 
experimentais é restrita, uma vez que o vírus infecta 
somente o homem e outros primatas. 
 Embora normalmente não sejam suscetíveis à 
infecção viral, algumas linhagens de hepatomas de 
origem humana (HepG2, HuH6 e HuH7) permitem a 
replicação do HBV, mas somente quando 
transfectadas com o genoma viral clonado. 
 
 As variantes do HBV estão classificadas atualmente 
em 8 genótipos (A-H) por comparação de sequências 
nucleotídicas do gene pré-S ou do genoma completo. 
 Pequenas variações nos genótipos do antígeno de 
superfície (HBsAg) do HBV permitem estabelecer 4 
subtipos: adw, ayw, adr e ayr. Os genótipos C e F 
estão relacionados com maiores riscos de 
carcinogênese. 
 
 Os genótipos do HBV não estão uniformemente 
distribuídos pela população mundial. 
 Assim, o genótipo A (genoma de 3.221 nt) é 
universal, os genótipos B e C (3.215 nt) são 
encontrados nas populações indígenas da Ásia e do 
Pacífico, o genótipo D (3.182 nt) é encontrado em 
países da região mediterrânea; o genótipo E (3.212 
nt), exclusivamente na África; o genótipo F (3.215 nt), 
entre os ameríndios e na Polinésia, enquanto o 
genótipo G (3.248 nt) é encontrado nos EUA e na 
Europa. 
 Apresentando grande semelhança com o genótipo 
F, o genótipo H foi encontrado inicialmente em 2 
amostras: 1 da Nicarágua e 1 dos EUA e estaria 
relacionado com populações ameríndias. 
 
 No Brasil, devido à miscigenação da população, 3 
genótipos (A, D e F) são encontrados 
majoritariamente, com diferenças regionais. 
 Assim, há predominância dos genótipos A e F em 
algumas áreas da região Norte, sendo observada, 
ainda, a presença do genótipo F, principalmente em 
populações isoladas. 
 
 Por outro lado, em populações de áreas urbanas da 
região Sudeste há maior predomínio dos genótipos A 
e D. 
 
 A estabilidade do HBV nem sempre coincide com a 
do HBsAg. A antigenicidade e, provavelmente, a 
infecciosidade do HBsAg são destruídas por 
hipoclorito de sódio a 0,25% após 3 minutos. 
 A infecciosidade da partícula viral é perdida por 
autoclavação a 121°C por 20 min ou estufa (calor 
seco) a 160°C por 1 h; glutaraldeído a 2% em 
temperatura ambiente após 5 min; e radiação UV. 
 
 Biossíntese viral 
 
 
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 Os mecanismos e os primeiros eventos de adsorção 
e penetração do vírus nos hepatócitos ainda não 
estão bem estabelecidos, mas sabe-se que vários 
receptores estão envolvidos nesse processo. 
 
 Uma vez no citoplasma, o nucleocapsídeo é 
transportado para o núcleo, liberando o genoma 
viral, iniciando-se a replicação viral 
 
 
 Patogênese e manifestações clínicas 
 
 A infecção pelo HBV pode levar a uma série de 
quadros clínicos, que vão desde a infecção 
assintomática até o desenvolvimento de carcinoma 
hepatocelular(CHC). 
 
 Cerca de 90% de indivíduos adultos infectados não 
desenvolvem sintomas; os demais podem 
desenvolver hepatite crônica com evolução para 
cirrose e hepatocarcinoma. Uma pequena proporção 
pode desenvolver a forma fulminante da doença 
seguida de óbito. 
 
 Entre as crianças, devido à imaturidade do sistema 
imunológico, cerca de 90% dos indivíduos se tornam 
portadores crônicos. 
 Cerca de 90% dos casos de infecção pelo HBV em 
adultos evoluem para a cura. Aproximadamente 70% 
desses pacientes apresentam hepatite anictérica ou 
subclínica. 
 
 O HBV não induz infecção citolítica e o dano aos 
hepatócitos é causado pela resposta inflamatória e 
pela ação dos linfócitos T citotóxicos (CTL). 
 Quando o tecido hepático sofre injúria com a 
morte de hepatócitos, as células estreladas hepáticas 
respondem produzindo fibras de colágeno. 
 Durante a infecção crônica a injúria persistente 
devido à destruição celular pelos CTL leva ao depósito 
contínuo de colágeno, produzindo tecido fibroso que 
pode evoluir para cirrose. 
 
 Diversas características do HBV facilitam sua 
evasão das defesas do hospedeiro e o 
estabelecimento de infecção crônica. 
 Uma estratégia utilizada pelo vírus é a produção de 
grande quantidade de partículas não infecciosas, 
constituídas de HBsAg, que se ligam aos anticorpos 
neutralizantes bloqueando sua ação. 
 Outra estratégia de evasão do HBV é a interferência 
com a expressão de interferon (IFN), mas o 
mecanismo não é conhecido. A despeito dessas 
estratégias, o sistema imunológico do hospedeiro 
eventualmente resolve a infecção em mais de 90% 
dos casos, em adultos. 
 
 O mecanismo de desenvolvimento do CHC ainda 
não está elucidado e nenhum gene do HBV foi 
associado à transformação celular. 
 Acredita-se que o desenvolvimento do CHC resulte 
da excessiva proliferação celular que ocorre no 
fígado na tentativa de reposição das células que 
estão sendo continuamente destruídas pela resposta 
imunológica contra a infecção. 
 Essa proliferação excessiva parece aumentar o risco 
da célula adquirir mutações oncogênicas. 
 A inflamação crônica ou cirrose do fígado também 
podem ser um fator, possivelmente por estarem 
associadas a potencial mutagênese, concentrações 
locais elevadas de superóxido e radicais livres. A 
ocorrência de CHC na ausência de cirrose é evento 
raro. 
 
 Todos os cânceres hepáticos associados ao HBV 
contêm fragmentos de DNA viral integrados; fato 
consistente com a possibilidade de que um produto 
gênico viral promova câncer. 
 A proteína HBx do HBV tem sido implicada nesse 
processo por ser expressa em diversos CHC e porque 
essa proteína estimula a expressão de muitos genes 
celulares, incluindo proto-oncogenes. 
 Além disso, a proteína HBx parece ser capaz de 
inibir a atividade supressora de tumor da proteína 
p53. 
 
 A infecção pelo HBV possui período de incubação 
de 45 a 180 dias (média de 60 a 90 dias). 
 
 A fase aguda é caracterizada pela presença do 
HBsAg no soro do indivíduo, seguida pelo 
aparecimento de IgM anti-HBc e anti-HBc total (IgM 
+ IgG). 
 O HBeAg, indicativo de replicação viral e 
infecciosidade, surge no final do período de 
incubação e desaparece pouco antes do HBsAg, no 
decorrer da fase sintomática. 
 É um marcador geralmente associado à presença do 
genoma viral. 
 A convalescença ocorre de 2 a 16 semanas a partir 
da infecção, com declínio de IgM anti-HBc, 
permanência de IgG anti-HBc e desaparecimento do 
HBsAg. 
 
 
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 A cura é caracterizada pela soroconversão do 
HBsAg para anti-HBs, que confere imunidade ao 
indivíduo, e pela normalização das enzimas hepáticas. 
 De 1 a 2% dos pacientes com doença aguda 
evoluem para insuficiência hepática fulminante nas 4 
primeiras semanas, com elevadas taxas de 
mortalidade. 
 Nesse caso, a titulação de HBsAg pode ser baixa, ou 
até mesmo indetectável. 
 A hepatite fulminante é decorrente da necrose 
maciça do fígado, levando rapidamente ao 
estabelecimento de encefalopatia, seguida de falência 
múltipla dos órgãos. 
 
 Cerca de 10% dos adultos infectados pelo HBV 
tornam-se portadores crônicos da doença, podendo 
desenvolver quadros de cirrose hepática e CHC. 
 Caso a infecção ocorra durante a gestação, parto ou 
amamentação, a chance da mesma evoluir para 
cronicidade é de aproximadamente 85%, e é a 
manifestação da hepatopatia mais precoce. 
 
 Os portadores crônicos apresentam o marcador 
HBsAg persistente no soro por período igual ou 
superior a 6 meses, não havendo soroconversão para 
anti- HBs. 
 
 O marcador anti-HBe é detectado a partir da 
produção de anticorpos (soroconversão) pelos 
pacientes positivos para o HBeAg e está associado à 
interrupção da replicação viral. 
 
 A IgG anti- HBc aparece acompanhando o HBsAg e 
é demonstrativo de exposição prévia ao vírus. 
 
 A infecção crônica pelo HBV desenvolve-se em 3 
fases sucessivas: 
(i) Replicação viral ativa, com lesões hepáticas 
discretas ou ausentes, devido à baixa resposta 
imunológica do hospedeiro e à alta infecciosidade; 
 
(ii) Diminuição da replicação viral, com 
desaparecimento do antígeno HBeAg e surgimento 
do anticorpo anti-HBe devido à intensificação da 
reação imunológica, resultando em lesões hepáticas 
graves e elevado risco e estabelecimento de cirrose; 
 
(iii) Inativação da replicação viral com síntese 
contínua de HBsAg, grande risco de desenvolvimento 
de CHC (especialmente nos casos de cirrose 
estabelecida) e possível reativação da infecção e 
reinstalação da infecciosidade. 
 
 Existem 3 situações diferentes de infecção crônica 
pelo HBV que podem se estabelecer conforme a 
expressão clínica e histológica da doença. 
 Uma delas é a hepatite crônica persistente, que 
normalmente é assintomática, com exame clínico 
normal ou com hepatomegalia discreta. 
 Apresenta testes hepáticos normais, exceto para 
transaminases, que sofrem elevação de até 4 vezes 
nos valores de referência. 
 O exame histológico demonstra infiltração 
inflamatória moderada composta basicamente de 
células mononucleadas e hepatócitos normais ou 
pouco alterados. Embora o prognóstico seja 
geralmente favorável, há risco de evolução para a 
forma crônica ativa com persistência da replicação 
viral. 
 
 A hepatite crônica ativa é caracterizada por 
enfraquecimento e icterícia, hepatomegalia 
moderada, esplenomegalia, fosfatase alcalina e 
gamaglutamiltranspeptidase (GGT) normais ou 
moderadamente elevadas, além de a biópsia hepática 
apresentar infiltrado inflamatório constituído 
essencialmente de linfócitos. 
 Há ainda a cirrose, doença progressiva que consiste 
na formação excessiva de tecido conjuntivo seguido 
de endurecimento e contração do fígado e com risco 
bastante elevado de evolução para CHC. 
 
A hepatite crônica pelo HBV pode ser dividida 
em 4 fases. 
 
 A 1ª é chamada de imunotolerância, com elevada 
replicação viral, sem evidências de agressão 
hepatocelular. A denominação de fase de 
imunotolerância é devida ao fato de que o sistema 
 
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imunológico do indivíduo é induzido a tolerar a 
replicação viral. 
 Por esse motivo, as aminotransferases estão 
normais ou próximas do normal e há pouca atividade 
inflamatória no fígado. Geralmente, essa fase é mais 
longa nos indivíduos infectados por transmissão 
vertical, não havendo indicação de tratamento com as 
drogas atualmente disponíveis. 
 
 A 2ª fase é chamada de imunoclearance, quando o 
sistema imunológico não é mais capaz de eliminar o 
vírus. 
 Com isso, ocorre a agressão dos hepatócitos devido 
à replicação viral, gerando elevação das 
transaminases. 
 Para os pacientes que apresentam o HBeAg 
positivo, o que traduz replicaçãoviral, indica-se 
tratamento. 
 
 O portador inativo é a 3ª fase e se caracteriza por 
níveis muito baixos ou indetectáveis de replicação 
viral, normalização das transaminases e, geralmente, 
produção de anticorpos (soroconversão) com o 
aparecimento do anti-HBe. 
 Nesse caso, o sistema imunológico do indivíduo 
consegue reprimir a replicação viral, mas a 
eliminação do HBV não ocorre porque o DNA viral se 
integra ao núcleo dos hepatócitos. 
 Não há indicação de tratamento com as drogas 
atualmente disponíveis, pois esses pacientes têm 
bom prognóstico. 
 Considerando que o vírus pode ser reativado nessa 
fase, o Ministério da Saúde (MS) do Brasil recomenda 
determinações de carga viral (HBV- DNA 
quantitativo), pelo menos, a cada 6 meses para 
monitoramento. 
 
 Em seguida à fase do portador inativo, o paciente 
pode passar para a 4ª fase, chamada de reativação. 
 Esse fenômeno pode ocorrer por imunossupressão 
ou por mutações virais, permitindo o retorno da 
replicação por falha na vigilância imunológica do 
indivíduo. 
 No primeiro caso, geralmente, o paciente reverte a 
soroconversão, tornando-se novamente HBeAg 
reagente. 
 Na segunda situação, o paciente continua positivo 
para o anticorpo anti-HBe caracterizando a mutação 
pré-core, que decorre da substituição de nucleotídeos 
nessa região, incapacitando a expressão do HBeAg ou 
levando à sua expressão em níveis muito baixos. 
 Após o desaparecimento do HBeAg, com ou sem 
soroconversão para o anti-HBe pode seguir-se 
exacerbação do quadro de hepatite, manifestada 
pela elevação da ALT e mesmo pelo aparecimento de 
icterícia, quadro que pode se confundir com hepatite 
aguda. (não ira ter HBeAg suficiente para a formação 
de anti-HBe) 
 
 Nos pacientes em que o HBeAg não consegue 
diferenciar aqueles pacientes com ou sem replicação 
significativa, é necessário realizar a pesquisa 
quantitativa do DNA do HBV, ou seja o teste de carga 
viral. Nesse teste, uma Unidade Internacional (UI) 
corresponde a 5,26 cópias de vírus. 
 
 Uma forma de hepatite que vem gerando muitos 
debates é a infecção oculta pelo HBV. 
 Essa infecção é caracterizada pela detecção do 
DNA viral no soro e/ou fígado do paciente na 
ausência de HBsAg detectável. 
 Este quadro é observado em até 30% dos indivíduos 
com doença hepática de etiologia desconhecida e tem 
sido reportado em porção significativa de pacientes 
com CHC. 
 
 Diagnóstico laboratorial 
 O diagnóstico da infecção pelo HBV deve ser 
realizado pela análise conjunta de exames clínicos e 
laboratoriais para esclarecimento da doença. 
 A hepatite B aguda pode ser identificada por meio 
de exames bioquímicos que avaliam as taxas de 
transaminases do indivíduo. 
 
 Testes imunoenzimáticos constituem as principais 
ferramentas para o diagnóstico das hepatites virais, 
já que detectam os antígenos e anticorpos presentes 
no soro do indivíduo portador da infecção e podem 
também indicar a fase de infecção. 
 
 
 A partir da descoberta do antígeno Austrália e de 
sua associação com hepatite, marcadores sorológicos 
 
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importantes para o diagnóstico laboratorial da 
hepatite B foram estabelecidos. 
 São eles: HBsAg, anticorpo contra o HBsAg (anti-
HBs), anticorpo contra HBc (anti-HBc), HBeAg e 
anticorpo contra o HBeAg (anti-HBe). A janela 
imunológica pra os testes sorológicos da hepatite B é 
de 30 a 60 dias. 
 
 Além desses marcadores sorológicos, a pesquisa do 
ácido nucleico viral (DNA do HBV), pode ser realizada 
por meio de técnicas de biologia molecular 
quantitativa e qualitativa, como a reação em cadeia 
da polimerase (PCR). 
 Considerando que a PCR é altamente sensível para 
a detecção do DNA do HBV na maioria dos 
portadores do HBsAg, o teste qualitativo não possui 
importância clínica, pois pode se encontrar positivo 
mesmo na ausência de replicação viral. 
 Portanto, deve ser realizada primariamente a 
pesquisa do HBsAg por técnicas imunoenzimáticas, a 
custos menores. 
 
 Para o acompanhamento da evolução da doença e 
eficácia de esquemas terapêuticos para 
monitoramento da presença de replicação viral e 
controle da cura, recomenda-se os testes 
quantitativos os quais determinam a carga viral do 
indivíduo, em casos em que não se detecta o HBeAg. 
 A janela imunológica para os testes moleculares da 
hepatite B é de 25 dias. 
 
 Prevenção e controle 
 
 A prevenção da hepatite B visa reduzir os casos de 
hepatite, tanto aguda quanto crônica, e, 
consequentemente, as complicações desencadeadas 
pelo agravamento dessa infecção. 
 Esses fatores dependem da seleção e controle de 
doadores de sangue, sêmen, tecidos e da educação 
da população em relação às formas de transmissão, 
por meio de programas de conscientização e 
treinamento de profissionais de saúde. 
 
 O modo mais eficaz de prevenir a hepatite B é por 
meio das vacinas, incluindo programas de vacinação 
que englobe crianças e adolescentes em todo o 
mundo, além de adultos que constituam uma 
população com especial risco para essa doença. 
 
 No Brasil, a vacina contra a hepatite B foi 
implantada em 1992 e está disponível no Sistema 
Único de Saúde (SUS) para faixas etárias específicas 
menores de 1 ano de idade, a partir do nascimento, 
preferencialmente nas primeiras 12 h após o parto e 
crianças e adultos entre 1 e 49 anos de idade; e para 
situações de maior vulnerabilidade: vítimas de abuso 
sexual, vítimas de acidentes com material biológico 
positivo ou fortemente suspeito de infecção por 
HBV, comunicantes sexuais de portadores de HBV, 
profissionais de saúde, hepatopatias crônicas e 
portadores de hepatite C, doadores de sangue, 
transplantados de órgãos sólidos ou de medula 
óssea, doadores de órgãos sólidos ou de medula 
óssea, potenciais receptores de múltiplas transfusões 
de sangue ou politransfundidos, nefropatias 
crônicas/dialisados/síndrome nefrótica, convívio 
domiciliar continuo com pessoas portadoras de HBV, 
asplenia anatômica ou funcional e doenças 
relacionadas, fibrose cística (mucoviscidose), doença 
de depósito, imunodeprimidos, populações 
indígenas, usuários de drogas injetáveis e inaláveis, 
pessoas reclusas (presídios, hospitais psiquiátricos, 
instituições de menores, forças armadas, etc), 
carcereiros de delegacias e penitenciárias, 
homossexuais masculinos, profissionais do sexo, 
profissionais de saúde, coletadores de lixo hospitalar 
e domiciliar, bombeiros, policiais militares, policiais 
civis e policiais rodoviários, profissionais envolvidos 
em atividade de resgate. 
 
 As primeiras vacinas licenciadas contra a hepatite B 
eram derivadas de plasma de doadores humanos 
portadores de infecção crônica pelo HBV, em que o 
vírus era inativado por métodos físico-químicos. 
 Desde 1986, utilizam-se vacinas produzidas a partir 
de tecnologia de DNA recombinante, em que é feita a 
inserção de um plasmídeo contendo o gene que 
codifica para o HBsAg em Sacharomices cerevisiae. 
 As células dessa levedura produzem o HBsAg, que 
é posteriormente purificado e utilizado na produção 
de vacinas. 
 
 A imunização contra a hepatite B é realizada em 3 
doses, com intervalo de 1 mês entre a 1ª e a 2ª , e de 
6 meses entre a 1ª e a 3ª (0, 1 e 6 meses). 
 A vacina deve ser aplicada no músculo deltoide. 
Deve-se evitar a aplicação na região glútea, por 
resultar em menor imunogenicidade. 
 A dose da vacina, em micrograma ou mililitros, varia 
de acordo com o fabricante, devendo-se seguir as 
orientações da bula e as normas do Programa 
Nacional de Imunizações (PNI). Após administração do 
esquema completo, a vacina induz imunidade em 90 
a 95% dos casos vacinados. 
 
 
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 A imunoglobulina humana anti-hepatite B 
(IGHAHB) usualmente é administradaem dose única, 
0,5 ml para recémnascidos ou 0,06 ml/kg de peso 
corporal (máximo de 5 ml) para as demais idades. 
 A IGHAHB deve ser aplicada por via intramuscular, 
inclusive na região glútea. 
 Quando administrada simultaneamente à vacina, a 
aplicação deve ser feita em grupo muscular 
diferente. É indicada para pessoas não vacinadas, 
após exposição ao vírus da hepatite B, nas seguintes 
situações: prevenção da infecção perinatal pelo vírus 
da hepatite B; vítimas de acidentes com material 
biológico positivo ou fortemente suspeito de 
infecção por HBV, sem vacinação para hepatite B; 
comunicantes sexuais de casos agudos de hepatite B; 
vítimas de abuso sexual; e imunocomprometidos 
após exposição de risco, mesmo que previamente 
vacinados 
 Tratamento 
 
 Não há indicação de tratamento específico para a 
hepatite viral aguda, portanto a terapêutica é 
indicada para os portadores de hepatite B crônica. 
 Inicialmente, o tratamento visa eliminar o vírus ou 
inibir sua replicação, diminuindo a necroinflamação 
hepática, e, de forma secundária, evitar a progressão 
para cirrose e câncer hepático, aumentando a 
sobrevida e melhorando a qualidade de vida do 
indivíduo. 
 
 Com o tratamento, busca-se a negativação 
sustentada dos marcadores de replicação viral ativa, 
HBeAg e carga viral, pois estes traduzem remissão 
clínica, bioquímica e histológica. 
 
 Até o momento, 8 antivirais foram aprovados para 
o tratamento da hepatite crônica pela agência 
americana Food and Drug Administration (FDA). 
 Até bem pouco tempo, os 2 únicos quimioterápicos 
aprovados para o tratamento da hepatite B eram o 
interferon-α (IFN-α) e a lamivudina. 
 O desenvolvimento do adefovir dipivoxil permitiu 
o tratamento de infecções causadas por estirpes 
resistentes à lamivudina. 
 Além dos 3 antivirais mencionados anteriormente 
existem ainda entecavir, interferon peguilado α-2a e 
α-2b, telbivudina e tenofovir. 
 
 O entecavir é um potente inibidor da DNA 
polimerase viral e está indicado para pacientes 
cirróticos virgens de tratamento, pois seu benefício é 
mais limitado em pacientes já tratados com 
lamivudina. 
 
 O interferon peguilado é efetivo contra casos no 
qual seria adequado o interferon convencional, com 
a vantagem de ser de longa ação. 
 
 O agente telbivudina é um análogo nucleosídico 
inibidor da transcriptase reversa do HBV. 
 O fumarato de tenofovir disoproxil também é um 
inibidor da transcriptase reversa do HBV com 
atividade também contra vírus que são resistentes à 
lamivudina, e é indicado para pacientes virgens de 
tratamento devido à sua nefrotoxicidade. 
 
 O inibidor clevudina, não liberado pelo FDA, é um 
análogo nucleosídico que atua na DNA polimerase 
viral, mas seu efeito colateral, a miopatia, é uma 
barreira para a sua comercialização. 
 
 Com base nos resultados de eficácia e custos, novas 
estratégias e opções terapêuticas, incluindo a 
combinação de diferentes agentes, continuam em 
estudo. 
 
 
 Classificação e características 
 
 O vírus da hepatite D (HDV) é classificado como a 
espécie protótipo do gênero Deltavirus que, até o 
momento, é um gênero separado, não fazendo parte 
de nenhuma família de vírus. 
 As partículas são pequenas, esféricas, envelopadas, 
com aproximadamente 30 a 36 nm de diâmetro. 
 O genoma, composto por uma molécula de RNA de 
fita simples, circular e de polaridade negativa, é 
envolvido por cerca de 70 a 200 moléculas de 
antígeno delta (HDAg). 
 
 O envelope viral é formado pelas proteínas do HBV 
(HBsAg), em todas as suas formas (large, middle e 
small), além de lipídios da célula hospedeira. 
 
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 O envelope adquirido do helper HBV dá suporte à 
montagem e liberação de novas partículas de HDV e 
contribui para a capacidade dessas partículas em se 
ligar e infectar células suscetíveis. 
 Já que o HBsAg é essencial para a entrada nos 
hepatócitos e espalhamento célula-célula, o HDV só 
pode infectar portadores crônicos do HBV 
(superinfecção) ou infectar indivíduos 
simultaneamente com o HBV (coinfecção). 
 
 O RNA do HDV e de viroides de plantas 
compartilham algumas características como tamanho 
reduzido, estrutura circular e replicação por 
mecanismo de círculo rolante. 
 
 O tamanho do RNA dos viroides (entre 220 e 400 nt) 
é muito pequeno para codificar uma proteína, mesmo 
que seja de mínima complexidade, enquanto o 
genoma do HDV (cerca de 1.700 nt), 
significativamente maior, codifica para o antígeno 
delta. 
 No entanto, estudos mais específicos sobre o 
genoma viral propõem que ele compreenda um 
domínio viroid-like de aproximadamente 350 nt, 
contendo ribozimas cruciais para a sua replicação, 
adicionado a outro domínio contendo a região 
codificante para o HDAg. 
 
 O genoma do HDV é menor do que o de qualquer 
outro agente infeccioso de animais, e o alto grau de 
pareamento intramolecular de bases 
(aproximadamente 74%) permite a formação de uma 
estrutura em forma de haste-alça, não ramificada. 
 
 A célula infectada pelo HDV contém, além do 
genoma, fitas complementares (antigenomas) e RNA 
lineares, de aproximadamente 800 nt. 
 Os antigenomas se acumulam durante a replicação 
do HDV, são aproximadamente 5 vezes menos 
abundantes que genomas, e codificam a ORF da única 
proteína do HDV, o antígeno delta (HDAg). 
 Entretanto, essa proteína de 195 aa é traduzida a 
partir do RNA linear, que funciona como RNA 
mensageiro (RNAm), e tem a mesma polaridade do 
RNA antigenômico, a extremidade 5’ capeada e a 
extremidade 3’ poliadenilada. 
 
 A proteína que forma o HDAg existe em duas 
isoformas, uma de 24 kDa (small HDAg ou S-HDAg) 
com 195 aa, essencial para a transcrição e acúmulo de 
RNA, e outra de 27 kDa (large HDAg ou L-HDAg) com 
214 aa, essencial para a montagem de novas 
partículas. 
 
 O L-HDAg é produto da edição pós-transcricional do 
stop codon do S-HDAg, que permite a síntese de uma 
forma com 19 aa a mais. 
 O L-HDAg funciona como inibidor da replicação 
para que ocorra a montagem do vírus. In vitro, a 
montagem é dependente da adição de ácido 
isoprenílico (prenilação) ao L-HDAg para a formação 
do nucleocapsídeo viral. 
 
 Análises de diferentes estirpes demonstram que a 
variação no tamanho do genoma é limitada entre 
1.672 e 1.697 nt, mas que as sequências são 
altamente variáveis. 
 A divergência de sequências dentro de um mesmo 
genótipo pode chegar a até 18% e de 20 a 40% entre 
genótipos diferentes. 
 
 Mesmo em um indivíduo, a população viral pode 
ser bem variada, sendo considerada quasispecies. 
 Essas variações se devem, parcialmente, à não 
atividade de correção (proofreading) das RNA 
polimerases. 
 No entanto essa variabilidade não é homogênea 
por todo o genoma. 
 Historicamente, a genotipagem do HDV era 
realizada por análise imuno-histoquímica do tecido 
hepático, ou por reação de polimorfismo de 
fragmentos de DNA em gel de agarose (RFLP, 
restriction fragment length polymorphism) de 
produtos da PCR. Após a introdução de técnicas de 
genotipagem por sequenciamento direto, ficou 
demonstrada a existência de 8 genótipos (numerados 
de 1 a 8). 
 Biossíntese viral 
 
 O receptor para o HDV no hepatócito humano 
ainda não foi identificado, mas assume-se que seja o 
mesmo envolvido na etapa de adsorção do HBV, já 
que ambos os vírus compartilham as mesmas 
proteínas de envelope. 
 
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 A infecciosidade do HDV é dependente da ligação 
de um domínio na região aminoterminal da pré-S1 
(HBsAg-L) com o receptor no hepatócito. 
 Para o HDV, esse domínio requer modificação por 
adição de ácido mirístico (miristoilação). 
 Alguns estudos mostraram que os resíduos deaminoácidos de 9 a 15 compreendem o sítio de 
ligação ao receptor. 
 Após a entrada no hepatócito, o vírus é desnudado 
e um sinal de localização no HDAg é responsável pela 
translocação do nucleocapsídeo até o núcleo celular, 
havendo posteriormente a replicação viral. 
 
 Patogênese e manifestações clínicas 
 
 O HDV é reconhecido como um vírus altamente 
patogênico que causa doença aguda e crônica e é 
adquirido por coinfecção, quando os 2 vírus (HBV e 
HDV) infectam um indivíduo simultaneamente, ou 
por superinfecção, quando o indivíduo já era 
infectado previamente pelo HBV. 
 Apesar disso, as manifestações clínicas dessa 
infecção podem variar desde estado assintomático a 
hepatite fulminante e cirrose. 
 Os mecanismos que determinam quando um 
indivíduo evolui para a cura ou se torna cronicamente 
infectado, assim como o processo que causa hepatite 
grave com rápida progressão de fibrose, ainda não 
foram esclarecidos. 
 
 Estudos mostraram que o antígeno delta não é 
citotóxico para os hepatócitos de seres humanos ou 
de camundongos transgênicos e que a carga viral do 
HDV não foi associada com a gravidade do dano 
hepático em uma coorte de pacientes. 
 
 Entretanto, evidências sugerem que, na fase aguda, 
a viremia é associada ao aumento do nível de 
alanina-aminotransferase e supressão do HBV. 
 
 Na fase crônica, ocorre queda da taxa do RNA viral 
com consequente reativação do HBV e aumento 
moderado dos níveis de transaminases. 
 Essa fase pode ser caracterizada pelo 
desenvolvimento de cirrose e carcinoma 
hepatocelular (CHC) devido à replicação do HDV ou 
HBV, ou pela remissão, com clearance de ambos os 
vírus. Por isso, as cargas virais de HDV e HBV variam 
de acordo com o estágio da infecção. 
 Não se sabe se essa variação tem relação direta 
com a progressão da doença e outros fatores devem 
ser considerados. 
 A resolução da doença pode ocorrer com o 
clearance do HBsAg no soro do indivíduo infectado. 
 Alguns casos de curso benigno já foram descritos. 
 
 Em geral, pacientes com hepatite delta 
apresentam doença progressiva, evoluindo para 
cirrose estável ou descompensada. 
 O mecanismo exato que determina a cura ou a 
progressão (lenta ou rápida) para fibrose ainda não 
está esclarecido; especula-se que a resposta 
imunológica do hospedeiro exerça papel importante 
nesse processo. 
 
 Outros fatores que podem estar envolvidos na 
patogenicidade são os genótipos de HDV e HBV; a 
ocorrência de espécies específicas de HDAg, que já 
foram mostrados em casos de hepatite fulminante; a 
dominância estável ou flutuante do HDV sobre o 
HBV; e coinfecções com outros vírus. 
 
 Por causa da coinfecção, o destino do HDV é 
determinado pela resposta do hospedeiro à infecção 
pelo HBV, que em 95% dos adultos resulta em 
clearance viral. 
 
 A coinfecção aguda pode ser mais grave do que a 
monoinfecção pelo HBV, resultando assim em 
insuficiência hepática aguda; entretanto a expressão 
da doença é variável. 
 A superinfecção de um indivíduo com hepatite B 
crônica resulta em infecção crônica pelo HDV na 
maioria das pessoas. 
 No restante dos indivíduos, a replicação do HDV 
cessa e a história natural da doença segue como na 
infecção pelo HBV. 
 
 As Figuras 1 e 2 mostram os eventos clínicos e 
sorológicos da coinfecção e da superinfecção, 
respectivamente. 
 
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 A superinfecção pode apresentar-se como hepatite 
aguda em um indivíduo sem detecção prévia de 
HBsAg e, geralmente, é diagnosticada de maneira 
equivocada como hepatite B aguda ou como o 
agravamento da doença hepática devido à hepatite 
crônica. 
 Na avaliação histológica inicial, os pacientes com 
superinfecção pelo HDV, geralmente, apresentam 
hepatite grave e com um quadro de fibrose 
avançado. 
 Tais pacientes progridem mais rapidamente para 
cirrose e descompensação hepática levando ao óbito 
quando comparados com indivíduos monoinfectados 
pelo HBV. 
 Apesar da alta taxa de progressão à cirrose, nem 
todos os estudos apontam taxas aumentadas de CHC, 
talvez por causa da supressão da replicação do HBV 
pelo HDV. 
 
 Diagnóstico laboratorial 
 
 O desenvolvimento de anticorpos anti-HDV é 
universal nos indivíduos infectados pelo HDV. 
 Todo paciente HBsAg-positivo deveria ser testado 
para a presença de IgG anti-HDV, que persistem 
mesmo após a resolução da infecção. 
 
 Embora a infecção ativa seja historicamente 
diagnosticada pela presença de IgM anti-HDV, 
atualmente é confirmada pela detecção do RNA do 
HDV por reação em cadeia da polimerase associada a 
transcrição reversa (RT-PCR). 
 
 Infecção oculta não tem sido relatada, por isso, a 
pesquisa de HDV RNA na ausência de anticorpos anti-
HDV não é indicada. 
 
 Por causa da variabilidade genômica, os testes para 
detecção de RNA podem gerar resultados falso- 
negativos e, por isso, a pesquisa de IgM anti-HDV 
ainda é importante nos indivíduos negativos para o 
RNA, com sinais clínicos de doença relacionada com 
HDV. Uma padronização internacional para os testes 
de RNA ainda é necessária. 
 
 Alguns laboratórios realizam testes quantitativos, 
porém as concentrações de RNA no soro não estão 
correlacionadas a atividade da doença ou estágio da 
fibrose. A quantificação seriada do RNA é utilizada 
para determinar a resposta ao tratamento antiviral. 
 
 Na infecção aguda por ambos os vírus, os antígenos 
HBsAg e HBeAg, assim como o DNA de HBV 
aparecem no soro durante o período de incubação, 
em um padrão característico da infecção aguda pelo 
HBV. 
 Os anticorpos dirigidos contra o core viral (anti-
HBc) aparecem e coincidem com o início dos 
sintomas agudos. 
 O anticorpo anti-HBs aparece durante a fase de 
convalescença. 
 Os anticorpos contra o HDV aparecem tardiamente 
na fase aguda e podem estar presentes apenas 
transitoriamente e em baixos títulos. 
 
 Positividade para IgM anti-HDV, RNA do HDV ou 
HDAg no soro pode caracterizar infecção aguda. 
 
 Na coinfecção, todos os marcadores de replicação 
viral desaparecem no início da convalescença e os 
outros (IgM e IgG anti-HDV) desaparecem meses ou 
anos depois da convalescença. Em contraste, a 
superinfecção com o HDV normalmente resulta em 
infecção crônica pelo HDV. 
 
 Prevenção e controle 
 
 
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 Assim como o HBV, o HDV é transmitido pela via 
parenteral por exposição a sangue ou fluidos 
corpóreos infectados. 
 Já que o espalhamento do HDV está totalmente 
relacionado com o HBV, as estratégias de prevenção 
para o vírus helper também são eficientes para o 
HDV, como a vacinação e a profilaxia pós-exposição. 
 
 A conscientização para redução do 
comportamento de risco entre portadores crônicos 
do HBV também ajuda a diminuir a incidência de 
superinfecção. 
 
 A política atual de excluir da doação de sangue os 
indivíduos com marcadores sorológicos da infecção 
por HBV diminuiu consideravelmente as 
possibilidades da transmissão do HDV pela 
transfusão de sangue. 
 
 As boas práticas adotadas para minimizar a 
transmissão do HBV, do vírus da hepatite C (HCV), e 
do vírus da imunodeficiência humana (HIV) entre 
usuários de drogas também reduzem a transmissão 
do HDV, à medida que são implantadas. 
 A imunoprofilaxia para o HDV é a mesma para o 
HBV. A vacinação contra a hepatite B, que utiliza as 
proteínas do envelope do HBV, protege contra a 
infecção pelo HDV. 
 
 Tratamento 
 O principal objetivo do tratamento da infecção pelo 
HDV não é apenas o clearance de HDV, mas também 
do helper HBV. 
 Portanto, o principal desafio em definir a terapia 
ideal é a complexidade em ter como alvo 2 infecções 
persistentes crônicas. 
 Atéo momento não existe tratamento específico 
contra o HDV. 
 A única terapia estabelecida está baseada na 
administração de interferon, que se mostrou 
eficiente na redução das aminotransferases séricas, 
porém a resposta não é sustentada após a 
descontinuação do tratamento e não está 
necessariamente associada ao clearance do RNA viral. 
 Os melhores resultados são alcançados a partir da 
administração de altas doses e pelo período de 1 
ano. 
 
 O melhor entendimento da biossíntese viral e das 
interações HDV–hospedeiro e HDV–HBV são cruciais 
para a identificação de agentes terapêuticos. 
 Como descrito, até o momento não existem drogas 
que atuem diretamente no RNA viral ou no HDAg e 
abordagens experimentais como inibição da ribozima 
ainda estão muito longe dos ensaios clínicos. 
 A etapa de montagem das novas partículas é 
essencial para uma infecção bem-sucedida e esse 
processo envolve uma modificação pós- traducional 
do L-HDAg. 
 
 Alguns estudos mostraram que, prevenindo a 
prenilação, a interação do HDAg com o HBsAg é 
interrompida e a síntese de novos vírions é 
bloqueada. 
 Em modelo animal, os inibidores da prenilação 
mostraram-se bastante eficientes no clearance do 
RNA viral no sangue. 
 Drogas capazes de interferir nos processos cruciais 
para o ciclo replicativo parecem ser o futuro para o 
tratamento da infecção causada pelo HDV. 
 
 Classificação e características 
 
 O HCV é classificado na família Flaviviridae, gênero 
Hepacivirus (do grego hepar, hepatos, fígado), sendo 
um pequeno vírus com tropismo por células 
hepáticas, esférico, com cerca de 55 a 65 nm de 
diâmetro, envelopado e que possui como material 
genético uma molécula de RNA de fita simples de 
polaridade positiva. 
 
 Seu envelope glicolipoproteico é derivado da 
membrana da célula hospedeira e apresenta 2 
glicoproteínas denominadas E1 e E2, responsáveis 
pelo reconhecimento e ligação aos receptores 
celulares, que permitem a entrada da partícula viral 
no hepatócito. 
 
 O envelope envolve o nucleocapsídeo formado pela 
associação da molécula de RNA com as proteínas do 
core (capsídeo) do HCV. 
 
 O RNA de fita simples do HCV apresenta 
aproximadamente 9,6 kb, com uma única ORF 
 
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flanqueada por regiões não traduzidas (NTR) nas 
extremidades 5′ e 3′. 
 
 A ORF codifica uma poliproteína precursora que, 
posteriormente, é clivada em 10 proteínas virais com 
diferentes características: as proteínas estruturais C 
(core), E1, E2, localizadas na porção aminoterminal da 
poliproteína; e as proteínas não estruturais p7, NS2, 
NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B, situadas na porção 
carboxiterminal. 
 
 As proteínas estruturais são liberadas da 
poliproteína por peptidases-sinais presentes no 
retículo endoplasmático, enquanto as proteínas não 
estruturais são clivadas por proteases virais. 
 
 As 2 regiões não traduzidas presentes nas 
extremidades 5′ e 3′ são importantes sítios de 
controle da tradução da poliproteína viral e da 
replicação. 
 
 A porção 5′ não traduzida do RNA genômico 
contém uma sequência de reconhecimento para a 
entrada no ribossoma denominada IRES (internal 
ribosomal entry site), responsável pelo início da 
tradução. 
 
 A porção 3′ não traduzida, por sua vez, é formada 
por uma cauda de ribonucleotídeos poli (U), seguida 
por uma pequena região variável e uma região de 98 
nucleotídeos altamente conservada, denominada 
cauda X. Essa região final forma estruturas em haste-
alça (stem-loop) que são reconhecidas pela 
polimerase viral como o sítio de iniciação para a 
síntese do genoma do HCV. 
 
 Dentre as proteínas estruturais, a proteína do core 
do HCV é multifuncional e é altamente conservada. 
 Possui afinidade de associação com o retículo 
endoplasmático (RE), gotículas lipídicas (LD, lipid 
droplets), mitocôndrias e núcleo celular possibilitando 
a interação com diversas proteínas celulares e 
consequente alteração de funções da célula 
hospedeira como a transcrição gênica, o 
metabolismo de lipídeos, apoptose e vias de 
sinalização. 
 Além disso, tem sido implicada no 
desenvolvimento de carcinoma e esteatose 
hepatocelulares. 
 Uma das mais importantes funções da proteína do 
core é o recrutamento de proteínas não estruturais 
para membranas associadas a gotículas lipídicas (LD). 
 LD são organelas celulares responsáveis pelo 
acúmulo de gordura e que também participam do 
tráfego de vesículas intracelulares. 
 
 Estudos mostraram que a proteína do core pode se 
automontar em partículas semelhantes ao HCV (HCV-
like particles) na membrana do RE. 
 
 As proteínas de envelope E1 e E2 são altamente 
glicosiladas e são alvos preferenciais dos anticorpos 
neutralizantes, possuindo alta variabilidade. 
 A presença de ambas as proteínas é necessária para 
o correto dobramento de suas estruturas assim como 
para a entrada do vírus na célula hospedeira via 
ligação aos receptores de membrana. 
 
 Duas regiões hipervariáveis (HVR, hypervariable 
regions), denominadas HVR1 e HVR2, estão 
presentes na proteína E2 e sofrem constante pressão 
seletiva por serem alvos de anticorpos 
neutralizantes. 
 Muitos estudos sugerem que as mutações que 
garantem a grande heterogeneidade genética da 
HVR1 permitem ao HCV escapar do sistema 
imunológico favorecendo, dessa forma, a ocorrência 
de infecção crônica. 
 
 A proteína p7 está localizada na junção entre as 
proteínas estruturais e não estruturais e é 
considerada não estrutural. Pertence a uma família de 
proteínas virais chamada de viroporinas e possui 2 
domínios transmembrana que são incorporados na 
membrana do retículo endoplasmático formando 
poros hidrofóbicos com atividade de canal iônico 
fundamental para a produção de partículas 
infecciosas, atuando na montagem e liberação de 
novos vírions. 
 
 As proteínas não estruturais possuem papel 
importante no processamento da poliproteína viral e 
também na replicação do RNA, e sua maturação 
ocorre mediante atividade de proteases virais. 
 A NS2 é uma proteína hidrofóbica de 23 kDa que 
forma 3 ou 4 hélices que se inserem na membrana do 
RE. 
 Ela interage com ela mesma formando 
homodímeros e com todas as outras proteínas não 
estruturais. 
 Uma de suas funções principais é a clivagem da 
junção NS2-NS3 por meio de atividade autocatalítica 
metalo-protease dependente que é codificada pelas 
regiões NS2 e aminoterminal de NS3. 
 
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 Além dessa atividade, a NS2 possui papel 
fundamental na montagem de novas partículas 
infecciosas. 
 
 A região NS3 codifica uma proteína de 67 kDa na 
porção carboxiterminal, que possui atividade de RNA 
helicase e de NTPase; a porção aminoterminal 
apresenta ainda atividade de serino-protease 
responsável pelas demais clivagens da poliproteína 
entre os sítios NS3-4A, NS4A- 4B, NS4B-5A e NS5A-5B. 
 Devido à importância da proteína NS3 no ciclo 
replicativo do HCV e da recente descoberta da ação 
dessa proteína como inibidora de vias importantes 
da resposta celular inata do hospedeiro, atualmente, 
ela se constitui em um dos principais alvos para o 
desenvolvimento de novas drogas antivirais. 
 
 A proteína NS4A, de 27 kDa, contém 4 domínios 
transmembrana e forma um complexo estável com a 
NS3, atuando como um cofator para a sua atividade 
de proteinase (protease). 
 
 Já a função da proteína NS4B, apesar de ainda não 
totalmente esclarecida, está relacionada com o 
recrutamento de outras proteínas virais para a 
formação de um complexo de replicação no 
citoplasma celular conhecido como “teia 
membranosa” (membranous web), essencial para a 
replicação do HCV. 
 A “teia membranosa” é constituída de pequenas 
vesículas de 80 a 180 nm de diâmetro embebidas em 
uma matriz